神经形态发育等教学提纲.ppt

神经形态发育等第一章第一章 神经系统的基本结构、组成和发生发育神经系统的基本结构、组成和发生发育神经系统的构成神经系统的构成由神经组织构成，神经组织含由神经组织构成，神经组织含神经元、神经胶质。神经元、神经胶质。概概 述述神经系统的功能神经系统的功能控制和调节其他系统的活动，控制和调节其他系统的活动，使人成为一个有机的整体，维持机使人成为一个有机的整体，维持机体与内、外环境统一体与内、外环境统一。中枢神经系统中枢神经系统周围神经系统周围神经系统脊髓脊髓躯体感觉神经躯体感觉神经脑神经（脑神经（12对）对）脊神经（脊神经（31对）对）躯体神经躯体神经内脏神经内脏神经躯体运动神经躯体运动神经内脏感觉神经内脏感觉神经内脏运动神经内脏运动神经交感神经交感神经副交感神经副交感神经脑桥脑桥延髓延髓脑：端脑、间脑、小脑、脑干脑：端脑、间脑、小脑、脑干中脑中脑神经系统的区分神经系统的区分脑、脊髓以及附于脑和脊髓的周围神经。脑、脊髓以及附于脑和脊髓的周围神经。12神经元神经胶质细胞神经元神经胶质细胞一、神经元一、神经元 Neuron Neuron（神经细胞）（神经细胞）结构和功能的基本单位，感受刺激结构和功能的基本单位，感受刺激并传导冲动。并传导冲动。1.神经元的形态和构造神经元的形态和构造胞体胞体突起突起树突：棘，可塑树突：棘，可塑轴突：终扣轴突：终扣第一节第一节神经元的基本结构和功能神经元的基本结构和功能2.神经元的亚微结构神经元的亚微结构蛋白质蛋白质疏水极疏水极亲水极亲水极液态镶嵌模型液态镶嵌模型细胞膜细胞膜神经元胞体神经元胞体神经元超微结构模式图神经元超微结构模式图细胞核细胞核是遗传信是遗传信息储存、复制息储存、复制和表达的主要和表达的主要场所，又是将场所，又是将DNA转录成转录成RNA的部位。的部位。核周质核周质核糖蛋白体核糖蛋白体粗面内质网粗面内质网滑面内质网滑面内质网复合体复合体神经微管和神经丝神经微管和神经丝线粒体线粒体溶酶体溶酶体中心体中心体内涵物内涵物神经元超微结构模式图神经元超微结构模式图二、神经纤维二、神经纤维 Nerve fibers Nerve fibers神经元较长的突起常被起绝缘作神经元较长的突起常被起绝缘作用的髓鞘和神经膜所包裹，构成神经用的髓鞘和神经膜所包裹，构成神经纤维。纤维。构成：构成：轴轴索：轴突或长树突索：轴突或长树突少突胶质细胞（中枢）少突胶质细胞（中枢）施万细胞（周围）施万细胞（周围）分类：分类：有髓神经纤维：髓鞘和神经膜有髓神经纤维：髓鞘和神经膜朗飞结朗飞结无髓神经纤维：神经膜无髓神经纤维：神经膜髓髓鞘鞘三、突触三、突触 Synapse Synapse概念：概念：神经元与神经元之间，神经元与神经元之间，神经元与感受器细胞之间，神经元与感受器细胞之间，神经元与效应器之间神经元与效应器之间特化的接触区域。特化的接触区域。化学性和电突触化学性和电突触具可塑性具可塑性化学性突触化学性突触电突触电突触神经元胞体神经元胞体 突触小体突触小体神经元胞体及表面的突触小体神经元胞体及表面的突触小体扫描电镜图扫描电镜图突触电镜图突触电镜图四、神经回路和神经网络四、神经回路和神经网络存在大回路和微回路（局部回路）组成的网存在大回路和微回路（局部回路）组成的网络系统。络系统。五、神经胶质（五、神经胶质（神经胶质细胞神经胶质细胞）是中枢神经系统的间质或支持细胞。对是中枢神经系统的间质或支持细胞。对神经元起支持、营养、保护和修复作用。神经元起支持、营养、保护和修复作用。星形胶质细胞星形胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞室管膜细胞室管膜细胞小胶质细胞小胶质细胞施万细胞施万细胞卫星细胞卫星细胞分类：分类：中枢神经系统中枢神经系统周围神经系统周围神经系统胶质细胞胶质细胞室管膜室管膜 细胞细胞小胶质小胶质 细胞细胞神经元神经元胶质胶质界膜界膜有髓神有髓神经纤维经纤维星形胶星形胶质细胞质细胞毛细血管毛细血管有髓神经纤维有髓神经纤维内皮细胞内皮细胞少突胶质细胞少突胶质细胞神经胶质细胞神经胶质细胞第二节第二节神经系统常用术语神经系统常用术语（一）中枢神经系统内：（一）中枢神经系统内：1灰质灰质graymatter：神经元胞体和树突的集聚：神经元胞体和树突的集聚部位，因富含血管，在新鲜标本中色泽灰暗。部位，因富含血管，在新鲜标本中色泽灰暗。2白质白质whitematter：神经纤维在中枢部集聚的部：神经纤维在中枢部集聚的部位，因髓鞘含类脂质而色泽白亮。位，因髓鞘含类脂质而色泽白亮。3皮质皮质cortex：位于大、小脑表面的灰质。：位于大、小脑表面的灰质。4髓质髓质medulla：位于大、小脑深部的白质。：位于大、小脑深部的白质。5神经核神经核nucleus：在中枢部皮质以外，形态和功能相：在中枢部皮质以外，形态和功能相似的神经元胞体集聚成的团块。似的神经元胞体集聚成的团块。6纤维束纤维束fasciculus：在白质中，凡起止、行程和功：在白质中，凡起止、行程和功能基本相同的神经纤维集聚成束。能基本相同的神经纤维集聚成束。（二）周围神经系统内（二）周围神经系统内1神经节神经节ganglion2神经神经nerve神经外膜神经外膜神经束膜神经束膜神经内膜神经内膜神经元的胞体集聚处。神经元的胞体集聚处。神经纤维在周围部集聚在一起。神经纤维在周围部集聚在一起。（三）反射（三）反射 reflex reflex神经系统在调解机体的活动神经系统在调解机体的活动中，对内、外环境的各种刺激作中，对内、外环境的各种刺激作出的适宜反应。出的适宜反应。反射弧反射弧感受器感受器传入神经传入神经中中枢枢传出神经传出神经效应器效应器（感觉神经）（感觉神经）（运动神经）（运动神经）1.1.神经板期神经板期 2.2.神经褶期神经褶期 3.3.神经管期神经管期人胚发生第人胚发生第3周周初，胚盘背面正中线初，胚盘背面正中线上、原条前方的神经上、原条前方的神经外胚层受诱导而增厚外胚层受诱导而增厚形成神经板，是神经形成神经板，是神经系统从外胚层发生的系统从外胚层发生的基础。基础。第三节第三节中枢神经系统的发生、发育中枢神经系统的发生、发育neural plateneural grooveneural foldneural tubeneural tube继之，分化为神经沟、神经褶、继之，分化为神经沟、神经褶、神经管，其外侧分化为神经嵴神经管，其外侧分化为神经嵴。神经板和神经管是中枢神经系神经板和神经管是中枢神经系统的原基。统的原基。胚胚4周，头端分为脑的基础，周，头端分为脑的基础，后为脊髓的基础。后为脊髓的基础。外胚层细胞的命运：外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞形成背部中线区的细胞形成脑和脊髓；中线区外侧的细脑和脊髓；中线区外侧的细胞生成皮肤；上述二者相交胞生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞处的细胞为神经嵴细胞(neuralcrest)，它们将它们将迁移各处形成外周神经元、迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。色素细胞、神经胶质细胞等。三三层层结结构构边缘层边缘层白质白质套层套层脊髓灰质脊髓灰质管腔管腔中央管中央管两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚生而增厚神经管顶壁和底壁薄而窄神经管顶壁和底壁薄而窄 神经管的尾侧段分化、发育为脊髓神经管的尾侧段分化、发育为脊髓腹侧腹侧两基板两基板背侧背侧两翼板两翼板顶顶 板板底底 板板 三个原始脑泡是脑的原基三个原始脑泡是脑的原基 前脑泡前脑泡中脑泡中脑泡菱脑泡菱脑泡 （后）（后）前前N N孔闭合孔闭合脑脑 泡泡Brain Brain vesiclevesicle端脑端脑 间脑间脑后脑后脑末脑末脑第三脑室第三脑室左、右大脑半球左、右大脑半球两个侧脑室两个侧脑室背：四叠体背：四叠体腹：大脑脚腹：大脑脚 中脑中脑脑桥、小脑脑桥、小脑延髓延髓脑泡腔脑泡腔第四脑室第四脑室中：中脑导水管中：中脑导水管 发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。狭义的概念仅指出生时解剖结构畸形。广义包括出狭义的概念仅指出生时解剖结构畸形。广义包括出生时各种解剖结构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行生时各种解剖结构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异常。为的发育异常。据据WHO(1966)WHO(1966)调查了包括调查了包括1616个国家的个国家的421781421781次妊次妊娠，出生缺陷总发生率为娠，出生缺陷总发生率为1.73%1.73%。我国我国19871987年国家调查全国年国家调查全国2929个省市自治区个省市自治区124124万万儿童，出生缺陷总发生率为儿童，出生缺陷总发生率为1.30%1.30%。流行病学调查结果显示某些出生缺陷发生率与地流行病学调查结果显示某些出生缺陷发生率与地理条件有密切关系。山西省最高，湖北省最低。理条件有密切关系。山西省最高，湖北省最低。一、中枢神经系统发育异常一、中枢神经系统发育异常 第四节第四节 临床联系临床联系原因：原因：中枢神经系统发育中所产生的畸形，中枢神经系统发育中所产生的畸形，主要主要分分为遗传和环境为遗传和环境2类。类。大部分是由于神经管发育缺陷或大部分是由于神经管发育缺陷或前后孔未闭引起前后孔未闭引起,占总先天畸形发病率的占总先天畸形发病率的1717。主要。主要是无脑畸形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水是无脑畸形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿等。此外，脑过小畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常，但症、精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常，但较少见。较少见。遗传因素遗传因素包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染色体病；智能障碍的先天愚型疾患及染色体病；智能障碍的先天愚型(Downs综综合征合征)，第，第21对染色体为二体。其他染色体疾病也有对染色体为二体。其他染色体疾病也有伴智力障碍。伴智力障碍。代谢障碍代谢障碍多是遗传，常致严重的不可逆精神异常。多是遗传，常致严重的不可逆精神异常。可由有毒物质堆积可由有毒物质堆积(如苯丙酮尿症如苯丙酮尿症)或由某些必需物或由某些必需物质缺乏（如先天性甲状腺功能低下）引致。质缺乏（如先天性甲状腺功能低下）引致。感染感染证据不多，有风疹感染、弓形体感染，证据不多，有风疹感染、弓形体感染，前者在怀孕早期可以引起精神障碍或眼、耳和心前者在怀孕早期可以引起精神障碍或眼、耳和心脏的发育畸形，后者可穿过胎盘感染胎儿，引起脏的发育畸形，后者可穿过胎盘感染胎儿，引起脑积水或脑、眼过小。脑积水或脑、眼过小。环境因素环境因素 包括药物、环境化学物质、包括药物、环境化学物质、放射线辐放射线辐射、射、微生物感染、电离辐射、母体疾病等因素。微生物感染、电离辐射、母体疾病等因素。如镇静剂、抗癫痫药、抗精神病药甚至毒品等，如镇静剂、抗癫痫药、抗精神病药甚至毒品等，过量的乙醇也可引起严重的脑损害。过量的乙醇也可引起严重的脑损害。此外，此外，营养因素正引起人们注意，营养因素正引起人们注意，如叶酸缺乏可如叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭。影响神经管的正常封闭。1.无脑畸形无脑畸形神经管的发育是神经管的发育是一个关键时期。假如其前端未一个关键时期。假如其前端未能闭合，阻碍脑的发育，导致能闭合，阻碍脑的发育，导致无脑畸形无脑畸形大脑半球或整个前大脑半球或整个前脑常缺乏，脑组织很少，且外脑常缺乏，脑组织很少，且外露，常见。无脑畸形常伴随严露，常见。无脑畸形常伴随严重的脊柱裂，且胚胎常是死婴重的脊柱裂，且胚胎常是死婴或出生后很快死亡。或出生后很快死亡。羊水过多常与无脑畸形有羊水过多常与无脑畸形有关，因这种胎儿缺乏吞咽羊水关，因这种胎儿缺乏吞咽羊水的神经控制，羊水不能在小肠的神经控制，羊水不能在小肠吸收并转至胎盘处理。吸收并转至胎盘处理。2.脊柱裂脊柱裂胚胎第胚胎第4周末，中枢周末，中枢神经系统已与外胚层脱离成为封神经系统已与外胚层脱离成为封闭的神经管。但由于某些因素，闭的神经管。但由于某些因素，神经管局部或较长一段未能闭合，神经管局部或较长一段未能闭合，神经组织仍然露在胚体表面。临神经组织仍然露在胚体表面。临床上脊柱裂一词，常兼指脊髓或床上脊柱裂一词，常兼指脊髓或脊柱有不同程度的缺损。脊柱有不同程度的缺损。隐性脊柱裂隐性脊柱裂是指少数椎骨两侧是指少数椎骨两侧椎板闭合不全，但脊髓和脊膜正椎板闭合不全，但脊髓和脊膜正常，并无任何症状者。隐性脊柱常，并无任何症状者。隐性脊柱裂常见于腰骶部，多在裂常见于腰骶部，多在X线检查线检查中发现。在缺损区表面常有一簇中发现。在缺损区表面常有一簇粗毛或色素沉着块。粗毛或色素沉着块。囊肿性脊柱裂囊肿性脊柱裂是指脊膜和脊是指脊膜和脊髓在体表呈囊性突出者。髓在体表呈囊性突出者。脊膜突出脊膜突出当脊柱缺损范围较当脊柱缺损范围较大，囊内仅有脊膜和脑脊液者，大，囊内仅有脊膜和脑脊液者，脊髓和脊神经位置正常。脊髓和脊神经位置正常。脊髓脊膜突出脊髓脊膜突出如果脊髓、脊如果脊髓、脊神经根或马尾包在囊内，更常神经根或马尾包在囊内，更常见、更严重。多见于腰部。见、更严重。多见于腰部。脊髓裂脊髓裂有时腰部的神经褶未有时腰部的神经褶未能闭合为神经管，神经板仍暴能闭合为神经管，神经板仍暴露在表面，不被皮肤覆盖。露在表面，不被皮肤覆盖。Normal Anencephaly spinal bifida类似脊柱裂的情况，在类似脊柱裂的情况，在颅骨中最常见的畸形是枕骨颅骨中最常见的畸形是枕骨鳞部缺损，甚至与枕骨大孔鳞部缺损，甚至与枕骨大孔连通。若缺损处小，可仅有连通。若缺损处小，可仅有脑膜膨出，缺损大者则部分脑膜膨出，缺损大者则部分脑组织或带有脑室下部经此脑组织或带有脑室下部经此缺损疝出，称为脑膨出。缺损疝出，称为脑膨出。3.3.脑积水脑积水 由于脑脊液产生过度由于脑脊液产生过度或循环阻滞和回流障碍，导致脑或循环阻滞和回流障碍，导致脑脊液在颅内过多地积存。在脑室脊液在颅内过多地积存。在脑室系统中的阻滞系统中的阻滞(如在一侧或双侧如在一侧或双侧的室间孔、中脑水管阻滞、第四的室间孔、中脑水管阻滞、第四脑室孔闭锁和脑室系统任何部位脑室孔闭锁和脑室系统任何部位的畸形等的畸形等)，是脑内积水或非交，是脑内积水或非交通性的积水。若脑脊液自蛛网膜通性的积水。若脑脊液自蛛网膜下腔不能通过蛛网膜粒或绒毛返下腔不能通过蛛网膜粒或绒毛返回静脉，形成脑外积水，则为交回静脉，形成脑外积水，则为交通性积水；出生时大多数的脑积通性积水；出生时大多数的脑积水多由于中脑水管的阻滞所致。水多由于中脑水管的阻滞所致。4.小脑畸形小脑畸形由于脑细胞数减少导致脑和颅异由于脑细胞数减少导致脑和颅异常小，但面部正常。小头畸形可以由不同的因常小，但面部正常。小头畸形可以由不同的因素所致，如缺氧、放射线辐射和营养不良等。素所致，如缺氧、放射线辐射和营养不良等。由于脑发育不全，会有严重的智力障碍。由于脑发育不全，会有严重的智力障碍。5.胼胝体发育不全胼胝体发育不全较为罕见。胼胝体可部分较为罕见。胼胝体可部分或全部缺如，患者大多有癫痫发作和智力缺陷。或全部缺如，患者大多有癫痫发作和智力缺陷。胼胝体发育不全可以通过半球间的信息传递的胼胝体发育不全可以通过半球间的信息传递的特殊实验来发现。但假如胼胝体发育不全不伴特殊实验来发现。但假如胼胝体发育不全不伴随其他缺陷的话，可能无症状，只是在放射性随其他缺陷的话，可能无症状，只是在放射性检查或尸检时发现。检查或尸检时发现。6.6.多发性硬化多发性硬化 是一种常见的以中枢神经系统炎是一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。脱髓鞘的性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。脱髓鞘的斑块及炎性细胞的浸润多分布在脑白质，常发斑块及炎性细胞的浸润多分布在脑白质，常发生在侧脑室周围、视神经、脊髓白质、小脑和生在侧脑室周围、视神经、脊髓白质、小脑和脑干等处，围绕小静脉分布。中枢神经系统的脑干等处，围绕小静脉分布。中枢神经系统的髓鞘由少突胶质细胞形成，少突胶质细胞不象髓鞘由少突胶质细胞形成，少突胶质细胞不象星形胶质细胞有明显的再生修复髓鞘的能力，星形胶质细胞有明显的再生修复髓鞘的能力，因而病变通常呈进行性加重。因而病变通常呈进行性加重。7.7.重症肌无力重症肌无力 是一种神经是一种神经肌肉传递障碍的获得肌肉传递障碍的获得性自身免疫疾病。性自身免疫疾病。临床特征为部分或全身骨骼肌容易疲劳，通常临床特征为部分或全身骨骼肌容易疲劳，通常在活动后加重，休息后减轻。最常见的首发症状为在活动后加重，休息后减轻。最常见的首发症状为眼外肌不同程度的无力，包括上睑下垂、眼球活动眼外肌不同程度的无力，包括上睑下垂、眼球活动受限而出现复视。受限而出现复视。最突出的病理改变在神经肌接头，电镜下可见最突出的病理改变在神经肌接头，电镜下可见突触后膜皱褶减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。突触后膜皱褶减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。病因主要是病人体内有抗突触后膜乙酰胆碱受病因主要是病人体内有抗突触后膜乙酰胆碱受体的抗体，在补体的参与下与乙酰胆碱受体发生免体的抗体，在补体的参与下与乙酰胆碱受体发生免疫应答，从而破坏大量的受体，导致突触后膜传递疫应答，从而破坏大量的受体，导致突触后膜传递障碍，产生肌无力。临床上通常采取抗胆碱酯酶药障碍，产生肌无力。临床上通常采取抗胆碱酯酶药物治疗，以延长乙酰胆碱的作用时间。物治疗，以延长乙酰胆碱的作用时间。8.8.病毒感染病毒感染 单纯疱疹病毒、狂犬病毒和破伤单纯疱疹病毒、狂犬病毒和破伤风病毒等侵犯周围神经风病毒等侵犯周围神经(头面部感染经三叉神经、头面部感染经三叉神经、鼻粘膜炎症通过嗅神经鼻粘膜炎症通过嗅神经)，通过神经轴突的逆行，通过神经轴突的逆行性运输将病毒传导到中枢神经系统。性运输将病毒传导到中枢神经系统。急性疱疹性脑炎就是由单纯疱疹病毒引起急性疱疹性脑炎就是由单纯疱疹病毒引起的急性中枢神经系统的感染。病变常弥漫性地的急性中枢神经系统的感染。病变常弥漫性地侵犯双侧大脑半球，以海马旁回、颞叶中部、侵犯双侧大脑半球，以海马旁回、颞叶中部、额叶眶回和扣带回最严重。额叶眶回和扣带回最严重。解剖学者常利用这些病毒侵犯易感神经的解剖学者常利用这些病毒侵犯易感神经的特点，将病毒标记后进行神经束路的追踪研究。特点，将病毒标记后进行神经束路的追踪研究。第五节第五节综述综述（一）神经元凋亡（一）神经元凋亡（发育过程中的细胞死亡）（发育过程中的细胞死亡）1.1.概念概念 脊椎动物神经系统在发育过程中（胚胎脊椎动物神经系统在发育过程中（胚胎器官的演化和重建时期）存在过量神经元按自身器官的演化和重建时期）存在过量神经元按自身程序在特定时期的主动的死亡（主动程序在特定时期的主动的死亡（主动/生理性）死生理性）死亡现象，这种现象被称为亡现象，这种现象被称为细胞编程性死亡细胞编程性死亡（程序（程序性的细胞死亡性的细胞死亡programmed cell death,PCDprogrammed cell death,PCD）。）。一、神经细胞与死亡一、神经细胞与死亡 1972 1972年美国病理学家年美国病理学家KerrKerr等在重新详细描述濒等在重新详细描述濒临死亡细胞的超微结构变化特征后提出了凋亡临死亡细胞的超微结构变化特征后提出了凋亡（apoptosisapoptosis）一词。）一词。ApoptosisApoptosis一词源于古希腊语，一词源于古希腊语，是秋天树叶凋落的意思。是秋天树叶凋落的意思。虽然虽然PCDPCD和和apoptosisapoptosis在某种意义上具有等同的在某种意义上具有等同的含义，但却是两个概念。含义，但却是两个概念。PCDPCD是功能方面的概念，意是功能方面的概念，意味着某些细胞的死亡是发育中自然出现的生理现象，味着某些细胞的死亡是发育中自然出现的生理现象，是预定的、并受到严格程序控制的正常变化；而凋是预定的、并受到严格程序控制的正常变化；而凋亡则是形态学概念，如细胞的核固缩、崩解、染色亡则是形态学概念，如细胞的核固缩、崩解、染色体裂解等。体裂解等。PCD PCD仅出现于胚胎发育中的细胞，而仅出现于胚胎发育中的细胞，而apoptosisapoptosis既存在于前者中的细胞，也存在于成体神经细胞，既存在于前者中的细胞，也存在于成体神经细胞，如脑缺血、肿瘤、脑损伤与神经退行性疾病以及脑如脑缺血、肿瘤、脑损伤与神经退行性疾病以及脑老化等状态下的神经细胞的凋亡。老化等状态下的神经细胞的凋亡。2.细胞凋亡与细胞程序性死亡（细胞凋亡与细胞程序性死亡（PCD）的区别）的区别 凋亡是保证个体发育生长和维持正常生理过凋亡是保证个体发育生长和维持正常生理过程必不可少的程序。在高等动物包括人的胚胎发程必不可少的程序。在高等动物包括人的胚胎发生、发育过程中，管状器官的形成，鳃器官的演生、发育过程中，管状器官的形成，鳃器官的演化，指、趾间蹼细胞的丢失，女性中肾管、男性化，指、趾间蹼细胞的丢失，女性中肾管、男性中肾旁管及多余的卵细胞、卵泡细胞的退化消失中肾旁管及多余的卵细胞、卵泡细胞的退化消失等的变化过程中都出现细胞凋亡。等的变化过程中都出现细胞凋亡。在胚胎发育过程中，清除对机体无用的、多在胚胎发育过程中，清除对机体无用的、多余的、发育不正常以及对机体有害的细胞，保证余的、发育不正常以及对机体有害的细胞，保证个体的正常发育。个体的正常发育。3.细胞凋亡的意义细胞凋亡的意义在成年机体中，消除衰老的细胞并代以新在成年机体中，消除衰老的细胞并代以新生的细胞维持细胞数量的稳定；清除体内受损伤生的细胞维持细胞数量的稳定；清除体内受损伤的或有癌前病变的细胞以防止癌变；当机体受到的或有癌前病变的细胞以防止癌变；当机体受到病毒感染时，通过诱导感染细胞的凋亡以清除入病毒感染时，通过诱导感染细胞的凋亡以清除入侵的病毒，这些凋亡对维持机体生理平衡具有重侵的病毒，这些凋亡对维持机体生理平衡具有重大的影响。用微小的付出换来健康的个体，是有大的影响。用微小的付出换来健康的个体，是有利于进化选择规律的。当组织细胞凋亡发生异常利于进化选择规律的。当组织细胞凋亡发生异常时，则将导致各种疾病的发生。时，则将导致各种疾病的发生。急性损伤、炎症或病毒性物质可引起神经细急性损伤、炎症或病毒性物质可引起神经细胞死亡，这种死亡是坏死（胞死亡，这种死亡是坏死（necrosisnecrosis）,是细胞是细胞被动地他杀而死亡。坏死产生的毒性物质渗漏至被动地他杀而死亡。坏死产生的毒性物质渗漏至细胞周围组织，进一步使成片的细胞死亡，并产细胞周围组织，进一步使成片的细胞死亡，并产生炎症反应。而在凋亡发生的全过程中，细胞膜生炎症反应。而在凋亡发生的全过程中，细胞膜一直保持完整，细胞内容物不溢出到细胞问隙中。一直保持完整，细胞内容物不溢出到细胞问隙中。此点是区别于坏死的主要形态学特征。此点是区别于坏死的主要形态学特征。（二）坏死（二）坏死二、神经因子与中枢退行性疾病二、神经因子与中枢退行性疾病神经因子在中枢神经退行性疾病发病机制及治神经因子在中枢神经退行性疾病发病机制及治疗作用的研究始自疗作用的研究始自20世纪世纪80年代末。年代末。在神经系统发育过程中，神经元和神经胶质均在神经系统发育过程中，神经元和神经胶质均需要神经营养因子以维持其存活，并借此控制神经需要神经营养因子以维持其存活，并借此控制神经元及突触的数量。它不仅对胚胎神经元，而对发育元及突触的数量。它不仅对胚胎神经元，而对发育完全成熟的神经元正常功能的维持、脑损伤时神经完全成熟的神经元正常功能的维持、脑损伤时神经元的修复、挽救退行性变的神经元都有重要作用。元的修复、挽救退行性变的神经元都有重要作用。它提示在正常衰老过程中，神经元的萎缩、死它提示在正常衰老过程中，神经元的萎缩、死亡或丢失可能与神经营养因子缺乏有关。亡或丢失可能与神经营养因子缺乏有关。神经营养素家族：如神经生长因子神经营养素家族：如神经生长因子(NGF)(NGF)、脑源、脑源性神经营养因子性神经营养因子(BDNF)(BDNF)、神经因子一、神经因子一3(NT-3)3(NT-3)、神经因子一神经因子一4 45(NT5(NT一一4 45)5)、神经因子一、神经因子一6(NT6(NT一一6)6)、睫状节神经营养因子、睫状节神经营养因子(CNTF)(CNTF)、胶质细胞源性、胶质细胞源性神经营养因子神经营养因子(GDNF)(GDNF)、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)及胰岛素样生长因子及胰岛素样生长因子(IGF)(IGF)等。等。神经营养素家族有高亲合力受体神经营养素家族有高亲合力受体(TrkA(TrkA受体、受体、TrkBTrkB受体和受体和TrkCTrkC受体受体)和低亲合力受体和低亲合力受体(p75)(p75)。在。在CNSCNS中，基底前脑胆碱能神经元的支配区中，基底前脑胆碱能神经元的支配区(海马、海马、嗅球和大脑皮质嗅球和大脑皮质)和含有胆碱能神经元胞体的区域和含有胆碱能神经元胞体的区域(隔区、基底大核隔区、基底大核)都有较高水平的都有较高水平的NGFNGF分布。分布。TrkA mRNA TrkA mRNA水平的降低可能与在老年性痴呆水平的降低可能与在老年性痴呆(AD)(AD)患者脑中发现的神经元退行性变相关。应用患者脑中发现的神经元退行性变相关。应用神经因子以阻止中枢神经退行性变，是神经因子以阻止中枢神经退行性变，是2020世纪世纪9090年代以来广泛关注的课题。年代以来广泛关注的课题。NGFNGF较多地应用于减少较多地应用于减少ADAD胆碱能神经元丢失。在成年胆碱能神经元丢失。在成年CNSCNS中，基底前脑神中，基底前脑神经元主要依赖经元主要依赖NGFNGF以维持其形态、功能和存活。在以维持其形态、功能和存活。在ADAD病人，基底前脑神经元为易损神经元，其损伤病人，基底前脑神经元为易损神经元，其损伤与认知功能缺陷有关。与认知功能缺陷有关。NGFNGF可以改善有记忆缺损的可以改善有记忆缺损的衰老大鼠的认知行为，提示衰老大鼠的认知行为，提示NGFNGF能够恢复受损胆碱能够恢复受损胆碱能神经元功能。能神经元功能。由于由于BDNFBDNF在在CNSCNS中广泛分布，因此有人推测，中广泛分布，因此有人推测，BDNFBDNF对对ADAD胆碱能神经元除有营养作用外，对胆碱能神经元除有营养作用外，对ADAD中受中受累的其他神经元也有促进存活和改善功能的作用。累的其他神经元也有促进存活和改善功能的作用。20 20世纪后期，研究者对世纪后期，研究者对BDNFBDNF在帕金森病在帕金森病(PD)(PD)中中的营养作用进行了观察，发现的营养作用进行了观察，发现BDNFBDNF可增加中脑腹侧可增加中脑腹侧多巴胺能神经元存活。多巴胺能神经元存活。BDNFBDNF可以作为一种中枢神经可以作为一种中枢神经的保护性药物，用于治疗中枢神经退行性疾病。的保护性药物，用于治疗中枢神经退行性疾病。尽管神经因子在中枢神经退行性疾病发病机制尽管神经因子在中枢神经退行性疾病发病机制中的作用仍未明了，但应用神经因子通过间接或直中的作用仍未明了，但应用神经因子通过间接或直接体内基因治疗方法阻止或减少中枢神经退行性疾接体内基因治疗方法阻止或减少中枢神经退行性疾病中神经元的萎缩和死亡，是一个积极可行的具有病中神经元的萎缩和死亡，是一个积极可行的具有很大潜力的治疗策略。很大潜力的治疗策略。生、长、老、死是生命的自然发展规律。生、长、老、死是生命的自然发展规律。大脑的神经细胞在降生时即是已分化细胞，不再大脑的神经细胞在降生时即是已分化细胞，不再进行分裂、繁殖。降生后，人脑细胞与人的寿命同进行分裂、繁殖。降生后，人脑细胞与人的寿命同时起步、同时终止，细胞的数量只减无增，易受内、时起步、同时终止，细胞的数量只减无增，易受内、外环境各种有害因素，如自由基、有害代谢产物及外环境各种有害因素，如自由基、有害代谢产物及兴奋性氨基酸毒性的不断积累而造成损伤。兴奋性氨基酸毒性的不断积累而造成损伤。此外，脑结构和功能都较其它脏器复杂，随着此外，脑结构和功能都较其它脏器复杂，随着年龄的增长，细胞各种信息的传递和交流难免出错，年龄的增长，细胞各种信息的传递和交流难免出错，导致失误；脑血流、氧化和能量代谢降低，突触传导致失误；脑血流、氧化和能量代谢降低，突触传递的信息量也相应减少，活动能力低下，导致神经递的信息量也相应减少，活动能力低下，导致神经细胞退变和功能障碍。当机体在各种代偿和防御功细胞退变和功能障碍。当机体在各种代偿和防御功能下降时，这些潜在的老化现象也随之出现。能下降时，这些潜在的老化现象也随之出现。三、脑的老化三、脑的老化神经系统随着年龄的增长而发生老化。有神经系统随着年龄的增长而发生老化。有实验报道：正常人脑的重量从实验报道：正常人脑的重量从3040岁期间就岁期间就开始出现降低，到开始出现降低，到70岁时平均降低岁时平均降低510，到到80岁时平均降低岁时平均降低1618。在机体机能状。在机体机能状态良好的老人，脑的体积萎缩在态良好的老人，脑的体积萎缩在1015之间。之间。脑沟的增宽与脑室的扩大是脑灰质和白质萎缩的脑沟的增宽与脑室的扩大是脑灰质和白质萎缩的形态学表现。核磁共振成像检查显示，形态学表现。核磁共振成像检查显示，60岁以上岁以上的正常男性大脑的总体积较的正常男性大脑的总体积较35岁或更年轻一些的岁或更年轻一些的男性减少男性减少10。更多的研究资料表明，老年人脑。更多的研究资料表明，老年人脑体积的萎缩以白质更为明显。体积的萎缩以白质更为明显。脑老化的组织学表现为神经细胞内的线粒脑老化的组织学表现为神经细胞内的线粒体减少、体减少、Nissl体消失。颗粒空泡形成以及胶质体消失。颗粒空泡形成以及胶质细胞增生等，同时伴有脂褐素的沉积。这种沉细胞增生等，同时伴有脂褐素的沉积。这种沉积在老年的大脑皮质和海马部位最为明显，并积在老年的大脑皮质和海马部位最为明显，并且部分老年性痴呆患者还伴有神经细胞数量的且部分老年性痴呆患者还伴有神经细胞数量的减少。上述改变在不同脑区反应并不一致，即减少。上述改变在不同脑区反应并不一致，即使同一脑区，退变的程度也有差异。例如，蓝使同一脑区，退变的程度也有差异。例如，蓝斑的退化可能较黑质为迟。斑的退化可能较黑质为迟。生理性脑老化发生机制的一些有意义的线索。生理性脑老化发生机制的一些有意义的线索。1.1.与细胞间信号交流功能的改变密切相关与细胞间信号交流功能的改变密切相关 最引最引人注目的是人注目的是CaCa2+2+与老化的关系。当神经细胞内与老化的关系。当神经细胞内CaCa2+2+浓浓度长期过度增加时，可以引起细胞内骨架的破坏、度长期过度增加时，可以引起细胞内骨架的破坏、神经元轴突退化，最后导致细胞死亡。神经元轴突退化，最后导致细胞死亡。CaCa2+2+在细胞在细胞内浓度的增高可能受兴奋性氨基酸和生长因子的影内浓度的增高可能受兴奋性氨基酸和生长因子的影响。响。其次为超氧阴离子自由基、羟自由基以及过氧其次为超氧阴离子自由基、羟自由基以及过氧化氢都成为呼吸与能量代谢的必然产物，如不及时化氢都成为呼吸与能量代谢的必然产物，如不及时清除，可改变细胞的生理状态及受体的分布，从而清除，可改变细胞的生理状态及受体的分布，从而影响各种酶的结构致使酶失活，并与蛋白质、核酸影响各种酶的结构致使酶失活，并与蛋白质、核酸及脂质交联，破坏质膜的正常结构，进而导致老化及脂质交联，破坏质膜的正常结构，进而导致老化的发生。的发生。2.与先老化样蛋白有关与先老化样蛋白有关1995年发现了两种先老年发现了两种先老化样蛋白，分别被命名为化样蛋白，分别被命名为PsI和和Ps2，由基，由基因调控。如这两种基因发生突变，则会引起淀粉因调控。如这两种基因发生突变，则会引起淀粉样蛋白的产生，其与老年斑的形成密切相关。样蛋白的产生，其与老年斑的形成密切相关。3.与神经递质的改变有关与神经递质的改变有关原位分子杂交和放射原位分子杂交和放射自显影技术表明，老化过程中内源性神经活性物自显影技术表明，老化过程中内源性神经活性物质在合成、转运、释放及降解等方面的改变，打质在合成、转运、释放及降解等方面的改变，打破了内环境相对的稳定平衡。破了内环境相对的稳定平衡。最典型实例是纹状体内多巴胺受体最典型实例是纹状体内多巴胺受体D2的基因的基因表达随年龄增长而明显减少，伴有神经元数量减表达随年龄增长而明显减少，伴有神经元数量减少。再如少。再如谷氨酸谷氨酸的数量与摄入均减少，两种谷氨的数量与摄入均减少，两种谷氨酸受体酸受体NMDA受体和受体和AMPA受体的数量也减少受体的数量也减少了了2050。还有人认为老化可能与。还有人认为老化可能与胆碱能神胆碱能神经元经元数量的减少有关，在老化过程中，基底核内数量的减少有关，在老化过程中，基底核内胆碱能神经元数量在人和动物都有不同程度的降胆碱能神经元数量在人和动物都有不同程度的降低，分别为低，分别为40和和1020。4.与神经肽的改变有关与神经肽的改变有关目前认为生长抑素、目前认为生长抑素、P物物质、脑啡肽等神经肽在老年脑中有所减少。但降质、脑啡肽等神经肽在老年脑中有所减少。但降低的意义还有待进一步研究。低的意义还有待进一步研究。5.与即刻反应蛋白有关与即刻反应蛋白有关最近还发现即刻反应蛋白最近还发现即刻反应蛋白（IE）FOs、JuN等与老年性痴呆的发生密切相关。等与老年性痴呆的发生密切相关。某些神经递质和生长抑素可以加速某些神经递质和生长抑素可以加速IE的出现以促进的出现以促进神经元活性的增强，保证正常有效活动，有利于神经元活性的增强，保证正常有效活动，有利于神经细胞的存活，并延缓老化。但当脑发生老化神经细胞的存活，并延缓老化。但当脑发生老化时，由于神经递质的大量减少，结果造成靶细胞时，由于神经递质的大量减少，结果造成靶细胞中中IE蛋白的合成障碍，最终导致大量神经细胞的死蛋白的合成障碍，最终导致大量神经细胞的死亡。亡。老年性痴呆老年性痴呆(Alzheimerdisease)是伴随神经是伴随神经细胞老化、衰退而发生的一种严重的神经、精神病。细胞老化、衰退而发生的一种严重的神经、精神病。虽然发病率随着年龄的老化而上升，但却不能仅仅虽然发病率随着年龄的老化而上升，但却不能仅仅理解为理解为“老化的加速老化的加速”。许多资料表明，老年性痴。许多资料表明，老年性痴呆是与脑老化相关的疾病，其发病的确切原因至今呆是与脑老化相关的疾病，其发病的确切原因至今尚不明。临床及病理资料显示，老年性痴呆的大部尚不明。临床及病理资料显示，老年性痴呆的大部分属于分属于Alzheimer型痴呆。另有部分病例是由血管型痴呆。另有部分病例是由血管老化而导致。老化而导致。四、老年性痴呆四、老年性痴呆老年性痴呆主要表现为记忆、认知、言语、老年性痴呆主要表现为记忆、认知、言语、定向及抽象思维等多种智力障碍，甚至出现人格定向及抽象思维等多种智力障碍，甚至出现人格和行为的改变，直至生活不能自理。肉眼上的病和行为的改变，直至生活不能自理。肉眼上的病理改变主要为大脑皮质的萎缩，脑室扩大和脑沟理改变主要为大脑皮质的萎缩，脑室扩大和脑沟扩大、脑回变窄，这些改变以额叶、顶叶及颞叶扩大、脑回变窄，这些改变以额叶、顶叶及颞叶等新皮质最为显著。在显微镜下除可见到神经细等新皮质最为显著。在显微镜下除可见到神经细胞减少和胶质细胞增生之外主要出现老年斑、神胞减少和胶质细胞增生之外主要出现老年斑、神经原纤维缠结、神经细胞颗粒性空泡变性等特征经原纤维缠结、神经细胞颗粒性空泡变性等特征性病变。性病变。1.1.老年斑老年斑 常出现在大脑皮质，也可见于深部的灰常出现在大脑皮质，也可见于深部的灰质。典型的老年斑是以淀粉样蛋白沉积为特征的细质。典型的老年斑是以淀粉样蛋白沉积为特征的细胞外结构。在淀粉样细丝，有神经元的轴突和树突胞外结构。在淀粉样细丝，有神经元的轴突和树突变性现象。老年斑以内嗅区皮质和海马变性现象。老年斑以内嗅区皮质和海马CACA1 1区最为区最为常见。常见。2.2.神经原纤维缠结神经原纤维缠结 用银染色可清楚地看到神经元用银染色可清楚地看到神经元内的神经原纤维增粗、扭曲而形成缠结，称为神经内的神