抗血小板药物无效的抗栓策略精选课件.ppt

关于抗血小板药物无效的抗栓策略第一页，本课件共有41页关于抗血小板药物关于抗血小板药物的无效的无效反应反应问题问题：Howtodefine?如何去定义？如何去定义？Howtoevaluate?如何去评价？如何去评价？Whatarethestrategies?解决策略是什么？解决策略是什么？第二页，本课件共有41页抗血小板药物无效抗血小板药物无效血小板反应多血小板反应多样性的概念样性的概念 血小板反应多样性是指不同个体对抗血小板药物（主要是阿司匹林与氯吡格雷）的反应存在差异：大部分个体的反应水平“恰当”，部分个体的反应不足（即所谓“抵抗”），部分个体的反应过度。第三页，本课件共有41页血小板反应多样性的影响因素血小板反应多样性的影响因素细胞因素细胞因素加速血小板更新加速血小板更新降低降低CYP3A新陈代谢新陈代谢ADP暴露增加暴露增加上调上调P2Y12通路通路上调上调P2Y1通路通路上调上调P2Y独立通路独立通路(胶原蛋白胶原蛋白,肾上腺素肾上腺素,TXA2,凝血酶凝血酶)临床因素临床因素依从性依从性低剂量低剂量药物吸收差药物吸收差药物间的相互作用涉及药物间的相互作用涉及CYP3A4急性冠脉综合征急性冠脉综合征糖尿病糖尿病/胰岛素抵抗胰岛素抵抗患者体重指数较高患者体重指数较高遗传因素遗传因素CYP/GPIa/P2Y12/GPIIIa多态性多态性血小板对氯吡格雷的反应性血小板对氯吡格雷的反应性血小板对氯吡格雷的反应性血小板对氯吡格雷的反应性Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1505-1516.第四页，本课件共有41页阿司匹林阿司匹林 COX-1/COX-2相关 药物间的相互作用（同时服用降脂药、降糖药以及 其他非甾体类抗炎药等）剂量相关性 依从性 血小板更新速度增快（如:急性冠脉综合征，CABG术 或其他外科手术，急慢性感染、炎症等）血小板膜糖蛋白IIIa的P1A多态性（LEU33PRO,P1A1/2）血小板反应多样性的影响因素血小板反应多样性的影响因素第五页，本课件共有41页氯吡格雷存在血小板反应多样性分布氯吡格雷存在血小板反应多样性分布5MADP-诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率(%)-20-10,011,2031,4051,6071,8091,100患者数患者数低反应者缺血性事低反应者缺血性事件率更高件率更高?高反应者出血风险高反应者出血风险更高更高?Adapted from:Serebruany V et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:24651第六页，本课件共有41页 adapted from Angiolillo DJ et al.Am J Cardiov Drugs.2007.氯氯吡格雷低反吡格雷低反吡格雷低反吡格雷低反应应性的性的性的性的临临床相关研究床相关研究床相关研究床相关研究第七页，本课件共有41页Angiolillo DJ,et al.Am J Cardiol 2006;97:38-43.双联抗血小板治疗：双联抗血小板治疗：血小板反应多样性曲线分布血小板反应多样性曲线分布%血小板聚集率血小板聚集率(比浊法测定比浊法测定-ADP20 mol/L)97.592.587.582.577.572.567.562.557.552.547.542.537.532.527.522.517.512.57.52.520151050NumberofPatientsn=135第八页，本课件共有41页ADP受体受体(P2RY12)各种影响细胞色素各种影响细胞色素P450(CYP2C19)代谢代谢氯吡格雷活性代谢产物氯吡格雷活性代谢产物生成减少生成减少血小板聚集率血小板聚集率 心血管事件率心血管事件率 ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450代谢酶代谢酶(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75第九页，本课件共有41页影响氯吡格雷肠道吸收的基因多态性研究（ABCB1的单核苷酸多态性C3435T与C1236T）影响氯吡格雷转化为活性代谢产物的基因多态性研究（CYP2C19 和CYP3A4）氯吡格雷活性代谢产物与P2Y12受体的H2单倍体基因多态性影响血小板聚集最后共同通路上功能蛋白的基因多态性（GPIIb/IIIa受体复合物IIIa受体PlA基因多态性）基因多态性对抗血小板药物的影响基因多态性对抗血小板药物的影响第十页，本课件共有41页快速代谢型:CYP2C19*1/*1中速代谢型:CYP2C19*1/*2or*1/*3(also*4,*8)慢代谢型:CYP2C19*2/*2,*2/*3or*3/*3(also*4,*5,*8)超快代谢型:CYP2C19*17/*17 Mega JL et al.Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel.N Engl J Med 2009;360:354-62.相关研究：相关研究：CHARISMA基因组学亚组研究基因组学亚组研究CYP2C19基因多态性基因多态性第十一页，本课件共有41页CYP2C19基因多态性与患者临床结局基因多态性与患者临床结局BMJ.2011 Aug 4;343:d4588.第十二页，本课件共有41页其他影响：其他影响：临床临床/医疗相关因素医疗相关因素q 治疗依从性下降/过早停药q 药物药物相互作用（CYP2C19或CYP3A4）q 疾病、共患因素(ACS,糖尿病等)第十三页，本课件共有41页回顾性研究回顾性研究MEDCO显示：显示：PPI可能减弱氯吡格雷效能PPI联合氯吡格雷治疗，联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高使心血管事件率升高!第十四页，本课件共有41页78%14%8%P=0.04糖尿病对氯吡格雷抗血小板疗效的影响：糖尿病对氯吡格雷抗血小板疗效的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降1Angiolillo DJ et al.Diabetes.2005;54:2430-5.2Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:298-304.无反应性无反应性(血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率 10%)低反应性低反应性(血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率10-29%)正常反应性正常反应性(血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率30%)56%6%38%糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病急性期治疗急性期治疗1(n=52)长期治疗长期治疗2(n=120)300mg负荷量后负荷量后24hrs020406080血小板聚集率血小板聚集率(%)P=0.001P0.0001ADP20 mol/LADP6 mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM第十五页，本课件共有41页关于抗血小板药物的治疗反应多样性：关于抗血小板药物的治疗反应多样性：Howtodefine?如何去定义？如何去定义？Howtoevaluate?如何去评价？如何去评价？Whatarethestrategies?解决策略是什么？解决策略是什么？第十六页，本课件共有41页血小板功能检测方法一览血小板功能检测方法一览血小板聚集率血小板聚集率 Light transmittance aggregometry(LTA)Impedance platelet aggregation 流式细胞仪流式细胞仪GPIIb/IIIa receptor activationP-selectin expressionMonocyte-platelet aggregatesVasodilator-associated stimulated phosphoprotein(VASP)床旁检测床旁检测Ultegra rapid platelet function analyzer(VerifyNow)Thromboelastagraph(TEG)PFA-100PlateletworksCone and plate(let)analyzer(IMPACT)CYP基因型检测药物基因组学基因型检测药物基因组学现现行的金行的金行的金行的金标标准？准？准？准？Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007第十七页，本课件共有41页现有的临床检测方法一览现有的临床检测方法一览第十八页，本课件共有41页现行的血小板功能检测方法探讨一、比浊法测定血小板聚集率一、比浊法测定血小板聚集率(LTA)1962即建立方法即建立方法,目前暂可视为血小板功能检测的目前暂可视为血小板功能检测的“金标准金标准”优点：全血测定，结果具有一定的代表性优点：全血测定，结果具有一定的代表性便宜：单次检测费用便宜：单次检测费用50%为届值为届值平均治疗随访平均治疗随访1年年个体化剂量调整方案：个体化剂量调整方案：PCI后1个月，首次血小板功能测定，如果PRI50%，给150 mg氯吡格雷维持治疗；PCI后3个月，第二次测定血小板聚集率，如果PRI仍50%，给225 mg氯吡格雷治疗其后每3个月测定一次PRI，如果50%，则加一片波立维75mg，直至随访1年，最高维持剂量可达375 mg.反之，如果测定PRI25%，保持波立维维持量为75mg/天。如果PRI波动于25%50%,基本维持波立维75mg/天的治疗，医生依据临床作个别调整VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据调整的抗血小板治疗：国内研究证据Wand XD,Lai Yan et al.Clin.Cardiol.2011;34(5):332338 第三十一页，本课件共有41页VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据调整的抗血小板治疗：国内研究证据Wand XD,Lai Yan et al.Clin.Cardiol.34,5,332338(2011)平均随访平均随访1年，年，VASP组的组的CV死亡、死亡、晚期支架血栓形成、晚期支架血栓形成、再发再发ACS、血运重、血运重建治疗等建治疗等MACE发生发生率较标准剂量治疗组率较标准剂量治疗组显著下降显著下降大出血、小出血风大出血、小出血风险二组间无显著差险二组间无显著差别别第三十二页，本课件共有41页有没有其他的解决策略，更换抗血小板药？有没有其他的解决策略，更换抗血小板药？第三十三页，本课件共有41页0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)P=0.0004PrasugrelClopidogrelDaysEndpoint(%)12.19.9HR1.32(1.03-1.68)P=0.03PrasugrelClopidogrel1.82.4138events35events普拉格雷：更普拉格雷：更强强疗疗效效、要关注、要关注出血出血风险风险CVDeath/MI/StrokeTIMIMajorNonCABGBleedsNNT=46NNH=167第三十四页，本课件共有41页高出血风险的特殊患者个体化治疗：高出血风险的特殊患者个体化治疗：既往有卒中既往有卒中/TIA、高龄、低体重患者：普拉格雷无获益、高龄、低体重患者：普拉格雷无获益危险比危险比Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007Prasugrel更优更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优合计合计60kg60kg75岁岁75岁岁否否是是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.3675岁岁75岁岁60kg75岁岁75岁岁60kg60kg75岁岁75岁岁合计合计60kg60kg75岁岁7575岁岁岁岁*全因死亡、全因死亡、MI、卒中和非、卒中和非CABG相关的相关的TIMI严重出血的复合终点严重出血的复合终点第三十五页，本课件共有41页替格瑞洛：疗效：较氯吡格雷显著降低主要终点事件，安全性：真实临床实践中的出血风险显著增加（CABG不相关性出血）替格瑞洛替格瑞洛060120180240300360121110987654321013累累积发生率积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.770.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorMI:MI:5.8%vs6.9%(p=0.005)CVCV死亡：死亡：死亡：死亡：4.0%vs.5.1%,(P=0.001)全因死亡：全因死亡：全因死亡：全因死亡：4.5%vs.5.9%(P0.001).strokestroke：1.5%vs.1.3%,（P=0.22)第三十六页，本课件共有41页三联抗血小板：三联抗血小板：Clop.+ASA+西洛他唑西洛他唑可改善治疗后血小板反应性，但未改善临床结局可改善治疗后血小板反应性，但未改善临床结局2010年年ACC揭晓的揭晓的CILON-T研究研究:多中心、前瞻性、随抗血小板治疗方案和他汀治疗的多中心、前瞻性、随抗血小板治疗方案和他汀治疗的2*2 设计设计随机化随机化960 例患者例患者:三联抗血小板治疗组（三联抗血小板治疗组（TAT，477例）例）,双联抗血小板治疗双联抗血小板治疗组（组（DAT，483例）例）检测检测6个月时个月时P2Y12反应单位（反应单位（PRU值，值，VerifyNow-P2Y12测定）；测定）；1、3和和6月时随访临床终点事件月时随访临床终点事件三联治疗显著改善了治疗后血小板反应性（6个月时PRU检测为210.787.9 vs.双联抗血小板治疗组255.773.7，P0.001）三联治疗并未改善主要终点事件：三联抗血小板治疗组8.5%vs.双联抗血小板治疗组9.2%第三十七页，本课件共有41页氯吡格雷氯吡格雷尽量减少外源性因素的影响增加氯吡格雷剂量（CURRENT证实600mgLD/150mg6天/75mgqd）三联抗血小板治疗（西洛他唑）新型抗血小板药物（Prasugrel，Ticagrelor等）阿司匹林阿司匹林处理可逆因素：如炎症、感染、合并药物、依从性、剂量、血小板更新速度。加量或加用其他抗血小板药（加用氯吡格雷，西洛他唑等）加用抗凝药物血小板反应多样性的处理策略血小板反应多样性的处理策略第三十八页，本课件共有41页1.认真评估患者临床情况能帮助初步判断患者血小板反应性。认真评估患者临床情况能帮助初步判断患者血小板反应性。2.CYP基因多态性改变了氯吡格雷的代谢活性，从而影响其抑基因多态性改变了氯吡格雷的代谢活性，从而影响其抑制血小板的作用，在临床注册研究和实验中都有证据显示氯吡制血小板的作用，在临床注册研究和实验中都有证据显示氯吡格雷反应性降低与患者预后不良相关。格雷反应性降低与患者预后不良相关。3.基因多态性对个体临床结果的影响还不能肯定，而且不同基因多态性对个体临床结果的影响还不能肯定，而且不同种族基因型的表达水平不尽相同。纯合子（种族基因型的表达水平不尽相同。纯合子（2%）和杂合子）和杂合子（30%)均有临床风险增加的趋势。均有临床风险增加的趋势。总结：血小板反应多样性的相关建议一总结：血小板反应多样性的相关建议一第三十九页，本课件共有41页1.血小板功能学检测和基因功能检测目前临床应用价值有限，不血小板功能学检测和基因功能检测目前临床应用价值有限，不推荐常规进行。可以有针对性的对行择期推荐常规进行。可以有针对性的对行择期PCI的高危患者进行的高危患者进行基因多态性检测，并及时调整治疗策略。基因多态性检测，并及时调整治疗策略。2.鉴于国内尚无替代药物上市。对于氯吡格雷低反应性的患者，鉴于国内尚无替代药物上市。对于氯吡格雷低反应性的患者，可以进行血小板功能检测以协助调整剂量。高负荷剂量和维可以进行血小板功能检测以协助调整剂量。高负荷剂量和维持剂量的氯吡格雷可以增加血小板的抑制率，但远期安全性持剂量的氯吡格雷可以增加血小板的抑制率，但远期安全性仍然是需要关注的问题。仍然是需要关注的问题。总结：血小板反应多样性的相关建议二总结：血小板反应多样性的相关建议二第四十页，本课件共有41页感感谢谢大大家家观观看看第四十一页，本课件共有41页