肝癌靶向治疗新进展精选课件.ppt

关于肝癌靶向治疗新进展第一页，本课件共有36页肝癌肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤全球第六位最常见恶性肿瘤肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1 1 1 1HCCHCCHCCHCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤2 2 2 21.Parkin DM,1.Parkin DM,et al.CA Cancer J Clin 2005;55:74108 et al.CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2.2.Pons-Renedo F,Llovet JM.Med Gen Med 2003;5:11Pons-Renedo F,Llovet JM.Med Gen Med 2003;5:11最常见恶性肿瘤最常见恶性肿瘤1 1第二页，本课件共有36页中国为中国为HCCHCC高发地区高发地区Global Cancer Statistics,2002.Global Cancer Statistics,2002.CA Cancer J Clin CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082005;55;74-1082002200220022002年全球新发病年全球新发病年全球新发病年全球新发病例例例例 626,162626,162626,162626,162中国病例占中国病例占中国病例占中国病例占55555555，约约约约344,000344,000344,000344,000男性高发于女性男性高发于女性男性高发于女性男性高发于女性 (2.67:1)(2.67:1)(2.67:1)(2.67:1)第三页，本课件共有36页HCCHCC的危险因素的危险因素:地域差异地域差异20%50-70%50-70%70%70%70%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10%10%丙肝丙肝亚洲亚洲/非洲非洲*日本除外日本除外 Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717酒精酒精其他其他乙肝乙肝日本日本欧洲欧洲/北美北美所有地区所有地区第四页，本课件共有36页肝癌肝癌肝癌肝癌全部全部全部全部局限性肝癌局限性肝癌局限性肝癌局限性肝癌局部转移局部转移局部转移局部转移远处转移远处转移远处转移远处转移5 5 5 5年生存率（）年生存率（）年生存率（）年生存率（）6.96.96.96.916.316.316.316.36.06.06.06.01.91.91.91.9起病隐袭、进展迅速、高发年龄起病隐袭、进展迅速、高发年龄40405050岁。岁。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。5 5年生存率低：年生存率低：2 21616,1992-1999,1992-19994 41.Song TJ et al.Gastroenterology.2004;127:S248-260.2.Anzola M.J Viral Hepat.2004;11:383-393.3.Fong Y et al.In:Cancer:Principles&Practice of Oncology.6th ed.Lippincott Williams&Wilkins;2001:1162-1203.4.Cancer Facts&Figures 2004.American Cancer Society.Available at:http:/www.cancer.org.Accessed April 6,2005.HCCHCC患者的发病特征患者的发病特征第五页，本课件共有36页HCCHCC的治疗现状的治疗现状治愈性治疗方案为早期治愈性治疗方案为早期HCCHCC患者的治疗首选患者的治疗首选手术切除、肝移植、局部消融手术切除、肝移植、局部消融手术切除、肝移植、局部消融手术切除、肝移植、局部消融覆盖约覆盖约覆盖约覆盖约3030303040404040的的的的HCCHCCHCCHCC早期患者早期患者早期患者早期患者中晚期中晚期HCCHCC患者：患者：70%70%无法接受治愈性治疗无法接受治愈性治疗无法接受治愈性治疗无法接受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（TACETACETACETACE）仅对部分患者有益）仅对部分患者有益）仅对部分患者有益）仅对部分患者有益放化疗均不敏感放化疗均不敏感放化疗均不敏感放化疗均不敏感Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717第六页，本课件共有36页肝细胞癌的靶向治疗：分子基础肝细胞癌的靶向治疗：分子基础HCC HCC 的分子发病机制极其复杂的分子发病机制极其复杂的分子发病机制极其复杂的分子发病机制极其复杂慢性慢性慢性慢性HBV/HCV HBV/HCV 感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变。水平的病变。水平的病变。水平的病变。信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：生长因子异常激活生长因子异常激活生长因子异常激活生长因子异常激活(TGF-(TGF-,EGFR),EGFR)细胞分裂信号途径持续活化细胞分裂信号途径持续活化细胞分裂信号途径持续活化细胞分裂信号途径持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt (Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)(p53,PTEN)新生血管异常增生（如新生血管异常增生（如新生血管异常增生（如新生血管异常增生（如VEGFVEGF途径）促进肿瘤生长及进展。途径）促进肿瘤生长及进展。途径）促进肿瘤生长及进展。途径）促进肿瘤生长及进展。上述信号途径的异常为上述信号途径的异常为上述信号途径的异常为上述信号途径的异常为HCCHCC的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶点。点。点。点。第七页，本课件共有36页靶点及靶向药物靶点及靶向药物EGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinib Ab:CetuximabVEGF通路通路 TKI:Sorafenib Ab:BevacizumabRAF TKI:SorafenibmTOR Rapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 Bortezomib肝细胞癌的靶向治疗：肝细胞癌的靶向治疗：生长因子受体信号通路生长因子受体信号通路BevacizumabErlotinib第八页，本课件共有36页HCCHCC治疗中的分子靶向药物治疗中的分子靶向药物:概述概述资料来源:Trial Trove,ClinicalTrials.gov(NCI),Evaluate Pharma,IMS Knowledge Link,Espicom,IDdB3,BioPharm Insight,MedTrack抗血管源性靶点抗血管源性靶点抗血管源性靶点抗血管源性靶点抗增殖靶点抗增殖靶点抗增殖靶点抗增殖靶点药物名称药物名称药物名称药物名称VEGFVEGFVEGFVEGFVEGFRVEGFRVEGFRVEGFRPDGFRPDGFRPDGFRPDGFREGFREGFREGFREGFRRafRafRafRafmTORmTORmTORmTOR贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗BMS-BMS-BMS-BMS-582664582664582664582664西地尼布西地尼布西地尼布西地尼布埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001RAD001RAD001RAD001索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼沙立度胺沙立度胺沙立度胺沙立度胺TSU-68TSU-68TSU-68TSU-68第九页，本课件共有36页HCCHCC靶向治疗的类型靶向治疗的类型抗表皮生长因子抗表皮生长因子吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）贝伐单抗贝伐单抗多靶点抑制剂多靶点抑制剂索拉非尼索拉非尼 （抗肿瘤增殖及血管生成）（抗肿瘤增殖及血管生成）第十页，本课件共有36页Huether J Hepatol 2005.Hpfner J Hepatol 2004酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 10075502501007550250增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的%)024孵育天数孵育天数024孵育天数孵育天数100806040200增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的%)孵育天数孵育天数(天天)01234孵育天数孵育天数(天天)100806040200012341M10M15M20M25M1M5M10M25M50MHepG2Huh-7HepG2Huh-7第十一页，本课件共有36页研究研究方案方案患患者者例例数数RR（%）中位中位PFS/TTP（月）（月）6月时的月时的PFS（%）中位生存中位生存时间时间（月）（月）Philip 2005埃罗替尼埃罗替尼3893.23213Thomas 2007埃罗替尼埃罗替尼4003.1286.3ODwyer 2006吉非替尼吉非替尼3132.8NR6.5Ramanathan 2006雷帕替尼雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu 2007西妥昔单抗西妥昔单抗3001.3639.6Gruenwald 2007西妥昔单抗西妥昔单抗3201.87NRNRLouafi 2007西妥昔单抗西妥昔单抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；：有效率；PFS：无进展生存时间；：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；：至肿瘤进展时间；NR，未报告；，未报告；GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。吉西他滨和奥利沙铂。表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌期临床试验总结期临床试验总结Zhu AX.Cancer.2008 Jan 15;112(2):250-9 第十二页，本课件共有36页埃罗替尼埃罗替尼:治疗肝细胞癌的治疗肝细胞癌的II 期研究期研究抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗Philip PA,Mahoney MR,Allmer C,et al.J Clin Oncol.2005;23:66576663埃罗替尼埃罗替尼 (n=38)患者特征患者特征患者特征患者特征:Child-PughChild-Pugh A/B:27/11A/B:27/11PST 0/1-2:10/28PST 0/1-2:10/28EGFR-1EGFR-1+in 88%in 88%治疗治疗治疗治疗:150 mg/d:150 mg/d结果结果结果结果:反应率反应率反应率反应率:8%8%PR,50%SD(3.8 mo)PR,50%SD(3.8 mo)中位中位中位中位 TTP:3.2 mo TTP:3.2 mo 中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期:13:13mmo o3-43-4级毒性级毒性级毒性级毒性 :8 pts:8 pts（2121）.100806040200Probability(%)036912 15 18 21 24 27 30随访(月)总体生存无进展生存第十三页，本课件共有36页VEGFVEGF是血管生成的主要介导物质是血管生成的主要介导物质VEGFVEGF合成的上游激活剂合成的上游激活剂合成的上游激活剂合成的上游激活剂下游信号传导途径下游信号传导途径 血管新生血管新生释放释放VEGF VEGF受体结合及激活受体结合及激活 增殖增殖内皮细胞内皮细胞抗血管生成的分子靶向治疗抗血管生成的分子靶向治疗第十四页，本课件共有36页Poon R,Br J Surg.2004;91(10):1354-60高血清高血清VEGFVEGF水平与肝癌切除术后的不良预后相关水平与肝癌切除术后的不良预后相关第十五页，本课件共有36页研究研究给药方案给药方案患者患者例数例数RR（%）中位中位PFS/TTP（月）（月）6月时的月时的PFS（%）中位生存中位生存时间时间（月）（月）Schwartz 2006贝伐单抗贝伐单抗2586.5NRNRMalka 2007贝伐单抗贝伐单抗2412.5NRNRNRZhu 2006GEMOX-B33205.3489.6Sun 2007GAPEOX-B30105.440NRHsu 2007卡培他滨卡培他滨-贝伐贝伐单抗单抗25164.13410.7Thomas 2007贝伐单抗贝伐单抗-埃罗埃罗替尼替尼3421975（4月时）月时）19RR：有效率；：有效率；PFS：无进展生存时间；：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；：至肿瘤进展时间；NR，未报告；，未报告；GEMOX-B，吉，吉西他滨、奥利沙铂、贝伐单抗；西他滨、奥利沙铂、贝伐单抗；CAPEOX-B，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗贝伐单抗治疗肝细胞癌的相关贝伐单抗治疗肝细胞癌的相关期期/期临床试验总结期临床试验总结Zhu AX.Cancer.2008 Jan 15;112(2):250-9 第十六页，本课件共有36页贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗(AvastinAvastinAvastinAvastin):抗抗抗抗-VEGFVEGFVEGFVEGF单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单药治疗晚期单药治疗晚期单药治疗晚期单药治疗晚期HCCHCCHCCHCC的的的的IIIIIIII期临床期临床期临床期临床1 1 1 1疗效疗效疗效疗效(n=24)(n=24)(n=24)(n=24)PR:12.5%PR:12.5%PR:12.5%PR:12.5%SD:54%SD:54%SD:54%SD:54%(29%16 weeks)(29%16 weeks)(29%16 weeks)(29%16 weeks)安全性安全性安全性安全性(n=30)(n=30)(n=30)(n=30)：导致治疗中断的治疗相关毒性：导致治疗中断的治疗相关毒性：导致治疗中断的治疗相关毒性：导致治疗中断的治疗相关毒性静脉曲张出血静脉曲张出血静脉曲张出血静脉曲张出血 (n=3)(n=3)(n=3)(n=3)3 3 3 3级短暂心肌缺血级短暂心肌缺血级短暂心肌缺血级短暂心肌缺血(n=1)(n=1)(n=1)(n=1)3 3 3 3级血性腹水级血性腹水级血性腹水级血性腹水(n=1)(n=1)(n=1)(n=1)3 3 3 3级蛋白尿级蛋白尿级蛋白尿级蛋白尿(n=1)(n=1)(n=1)(n=1)1.Malka D,Dromain C,Farace F,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2007;Abstr.4594.贝伐单抗贝伐单抗治疗肝细胞癌治疗肝细胞癌第十七页，本课件共有36页多激酶抑制剂：丝氨酸多激酶抑制剂：丝氨酸多激酶抑制剂：丝氨酸多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：苏氨酸：苏氨酸：苏氨酸：C-Raf(C-Raf(Raf-1)Raf-1)和和和和B-Raf1B-Raf1酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：VEGFR-2VEGFR-2、VEGFR-3VEGFR-3、PDGFR-bPDGFR-b、FLT-3FLT-3和和和和 c-KITc-KIT Wilhelm S et al.Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109.索拉非尼：抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖索拉非尼：抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖内皮细胞或周细胞内皮细胞或周细胞肿瘤细胞肿瘤细胞第十八页，本课件共有36页索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCC的理论基础及的理论基础及I I期研究期研究索拉非尼在索拉非尼在索拉非尼在索拉非尼在HCCHCCHCCHCC临床前研究中显示临床前研究中显示临床前研究中显示临床前研究中显示1 1 1 1抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中抑制小鼠异体移植模型中抑制小鼠异体移植模型中抑制小鼠异体移植模型中HCCHCCHCCHCC肿瘤的生长肿瘤的生长肿瘤的生长肿瘤的生长 索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼I I I I 期临床研究证实期临床研究证实期临床研究证实期临床研究证实2 2 2 2：不同种族间无显著药代动力学差异不同种族间无显著药代动力学差异不同种族间无显著药代动力学差异不同种族间无显著药代动力学差异ChildChildChildChild Pugh A Pugh A Pugh A Pugh A 级和级和级和级和 B B B B级间无显著药代动力学差异级间无显著药代动力学差异级间无显著药代动力学差异级间无显著药代动力学差异耐受良好，明确临床获益耐受良好，明确临床获益耐受良好，明确临床获益耐受良好，明确临床获益1.Liu L,et al.Cancer Res.2006;66:11851-118582.Furuse et al.CancerSci.2007:1-7 第十九页，本课件共有36页 索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCC HCC II 期试验设计期试验设计索拉非尼索拉非尼400mg b.i.d.纳入标准纳入标准不能手术不能手术 HCCHCCChildPugh A/B ChildPugh A/B 无既往系统治疗史主要观察终点指标肿瘤应答安全性137137名晚期名晚期名晚期名晚期HCCHCCHCCHCC患者在为期患者在为期患者在为期患者在为期4 4 4 4周的治疗周期中持续接受索拉非尼周的治疗周期中持续接受索拉非尼周的治疗周期中持续接受索拉非尼周的治疗周期中持续接受索拉非尼 400mg b.i.d.400mg b.i.d.治疗治疗治疗治疗Abou-Alfa GK,et al.J Clin Oncol 2006;24:4293300每每每每2 2个周期按照修订的个周期按照修订的个周期按照修订的个周期按照修订的WHOWHO标准对肿瘤应答进行评价标准对肿瘤应答进行评价标准对肿瘤应答进行评价标准对肿瘤应答进行评价安全性评价安全性评价安全性评价安全性评价(NCI-CTC v2.0)(NCI-CTC v2.0)NCI CTC v2.0=国际癌症协会常见毒性评价标准2.0第二十页，本课件共有36页在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性 8%8%8%8%的患者达到的患者达到的患者达到的患者达到PR PR 或或或或 MR,MR,34%34%的患者保持的患者保持的患者保持的患者保持 SD SD 1616 周周周周 独立评价的中位独立评价的中位独立评价的中位独立评价的中位TTP TTP 为为为为5.5 5.5 个月个月个月个月独立评价的中位独立评价的中位独立评价的中位独立评价的中位OS OS 为为为为9.2 9.2 个月个月个月个月在在在在ChildPugh AChildPugh A 和和和和 B B 级患者间无临床药代动力学差异级患者间无临床药代动力学差异级患者间无临床药代动力学差异级患者间无临床药代动力学差异:索拉非尼在两个索拉非尼在两个索拉非尼在两个索拉非尼在两个Child-PughChild-Pugh 亚组中均耐受良好亚组中均耐受良好亚组中均耐受良好亚组中均耐受良好 索拉非尼索拉非尼 HCC HCC II 期试验：结论期试验：结论第二十一页，本课件共有36页050100150200250300350至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n=33)(n=33)HCCHCC期临床试验：期临床试验：pERKpERK与疗效相关与疗效相关更高的基线更高的基线pERK水平与水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应治疗组更佳的反应有关有关(TTP更长更长)P=0.00034第二十二页，本课件共有36页索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCCHCC患者的患者的III期随机研究期随机研究 安慰剂对照的安慰剂对照的SHARPSHARP试验试验(1:1)随机分组随机分组索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂 400mg b.i.d.持续给药持续给药主要终点主要终点总生存时间总生存时间(OS)(OS)增加增加4040或症状进展时间或症状进展时间(TTSP)(TTSP)增加增加3030次要终点次要终点 进展时间进展时间(TTP)(TTP)增加增加6767总体疾病控制率总体疾病控制率生存质量生存质量(QoL)(QoL)n 560 名晚期名晚期HCC患者患者n Child Pugh A statusn ECOG PS:0,1,2第二十三页，本课件共有36页SHARP：总体生存时间总体生存时间*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI=可信区间Llovet J,et al.ASCO 2007,Chicago,USA总体生存率总体生存率时间（周）危险比（危险比（索拉非尼索拉非尼/安慰剂）安慰剂）:0.69(95%CI:0.55,0.87)p=0.00058*1.000.750.500.25008162432404856647280有风险的患者数 索拉非尼：2992742412051611086738 12 0安慰剂：303276224179126 784725 7 2索拉非尼索拉非尼中位生存时间：中位生存时间：10.7个月个月(95%CI:40.9,57.9)安慰剂安慰剂中位生存时间：中位生存时间：7.9 个月个月(95%CI:29.4,39.4)第二十四页，本课件共有36页SHARP:至疾病进展时间（独立评价）至疾病进展时间（独立评价）危险比（索拉非尼危险比（索拉非尼/安慰剂）：安慰剂）：0.58(95%CI:0.45,0.74)p=0.000007索拉非尼索拉非尼中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：5.5个月个月(95%CI:18.0,30.0)安慰剂安慰剂中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：2.8个月个月(95%CI:11.7,17.1)无疾病进展率无疾病进展率时间（周）1.000.750.500.250061218243036424854有风险的患者数：索拉非尼：299 196 126 80 50 28 14 8 2安慰剂：303 192 101 57 31 12 8 2 1Llovet J,et al.ASCO 2007,Chicago,USA第二十五页，本课件共有36页SHARP：RECIST评价的最好应答评价的最好应答 （独立评价）（独立评价）索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂n(%)n(%)n(%)n(%)患者总数患者总数患者总数患者总数299 299 303303总体应答总体应答总体应答总体应答完全应答完全应答完全应答完全应答 (CR)(CR)0 00 0部分应答部分应答部分应答部分应答 (PR)(PR)7(2.3)7(2.3)2(0.7)2(0.7)疾病稳定疾病稳定疾病稳定疾病稳定 (SD)(SD)211(71)211(71)204(67)204(67)疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展 (PD)(PD)54(18)54(18)73(24)73(24)4 4个月时的无疾病进展率个月时的无疾病进展率个月时的无疾病进展率个月时的无疾病进展率(%)(%)62624242治疗持续时间治疗持续时间治疗持续时间治疗持续时间 (中位时间，周中位时间，周中位时间，周中位时间，周)2323 1919Llovet J,et al.ASCO 2007,Chicago,USAFHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。第二十六页，本课件共有36页药物安全性药物安全性 治疗相关的严重不良反应（治疗相关的严重不良反应（治疗相关的严重不良反应（治疗相关的严重不良反应（SAESAESAESAE，%）52 5452 5452 5452 54 药物相关药物相关药物相关药物相关SAESAESAESAE（）（）（）（）13 9 13 9 13 9 13 9 药物相关不良反应（）药物相关不良反应（）药物相关不良反应（）药物相关不良反应（）All Grade 3/4 All Grade 3/4 All Grade 3/4 All Grade 3/4 All Grade 3/4 All Grade 3/4 All Grade 3/4 All Grade 3/4 腹泻腹泻腹泻腹泻 39 8/-39 8/-39 8/-39 8/-11 2/-11 2/-11 2/-11 2/-疼痛（腹部）疼痛（腹部）疼痛（腹部）疼痛（腹部）8 2/-3 1/-8 2/-3 1/-8 2/-3 1/-8 2/-3 1/-体重减轻体重减轻体重减轻体重减轻 9 2/-1 0/-9 2/-1 0/-9 2/-1 0/-9 2/-1 0/-厌食厌食厌食厌食 14 1/-3 1/-14 1/-3 1/-14 1/-3 1/-14 1/-3 1/-恶心恶心恶心恶心 11 1/-8 1/-11 1/-8 1/-11 1/-8 1/-11 1/-8 1/-手足皮肤反应手足皮肤反应手足皮肤反应手足皮肤反应 21 8/-3 1/-21 8/-3 1/-21 8/-3 1/-21 8/-3 1/-呕吐呕吐呕吐呕吐 5 1/-3 1/-5 1/-3 1/-5 1/-3 1/-5 1/-3 1/-脱发脱发脱发脱发 14 0/-2 0/-14 0/-2 0/-14 0/-2 0/-14 0/-2 0/-肝功能障碍肝功能障碍肝功能障碍肝功能障碍 1 1/-0 0/-1 1/-0 0/-1 1/-0 0/-1 1/-0 0/-出血出血出血出血 7 1/-4 1/17 1/-4 1/17 1/-4 1/17 1/-4 1/1索拉非尼索拉非尼 N N297297安慰剂安慰剂N N302302第二十七页，本课件共有36页研究总结研究总结与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的生存期中位OS：46周周 vs 34周HR 0.69HR 0.69，p=0.00058总生存时间延长总生存时间延长44%44%44%44%与安慰剂组相比，索拉非尼延长了TTP中位TTP：2424周 vs 12周周HR 0.58HR 0.58，P=0.000007TTP延长延长73%73%索拉非尼具有良好的耐受性第二十八页，本课件共有36页亚太亚太Oriental III 期临床试验设计方案期临床试验设计方案试验组（试验组（Sorafenib:安慰剂）安慰剂）按按(2:1)随即分组随即分组222晚期肝癌患者晚期肝癌患者Child Pugh 分级分级 AECOG PS 评分评分:0,1,2索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂400mg b.i.d连续服用连续服用疗效评价终点疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标安全性观察指标：不良反应及严重不良反应试验室检测第二十九页，本课件共有36页亚太研究：结论亚太研究：结论Adapted from Cheng A et al.Presented at ASCO Annual Meeting;May 30-June 3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延长了亚太晚期索拉非尼延长了亚太晚期HCC患者的总生存患者的总生存 中位总生存：中位总生存：6.5月月 vs 4.2月月 HR 0.68,P=0.014总生存延长了总生存延长了47%索拉非尼延长亚太晚期索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：2.8月月 vs 1.4月月 HR 0.57,P0.001至疾病进展时间延长了至疾病进展时间延长了74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 第三十页，本课件共有36页总总 结结 索拉非尼是第一个能够延长索拉非尼是第一个能够延长HCC患者生存患者生存期的靶向治疗药物期的靶向治疗药物索拉非尼在不同人种、不同地域的索拉非尼在不同人种、不同地域的HCC患者治疗中均显示临床获益患者治疗中均显示临床获益第三十一页，本课件共有36页随随机机分分组207 patients*207 patients*分分层标准准 TACE的的肿瘤瘤疗效效:完全完全缓解或非完全解或非完全缓解解 东部肿瘤协作组东部肿瘤协作组(ECOG)状态评分状态评分:0 or 1接受接受TACE治治疗的次数的次数:1 or 2主要主要终点点 TTP(改善改善50%)次要次要终点点 生存生存时间TACE后后肿瘤瘤缩小小/坏死坏死25%肝动脉栓塞化疗后应用肝动脉栓塞化疗后应用索拉非尼：索拉非尼：正在日本开展的正在日本开展的III期期临床床试验方案方案设计索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂TACE第三十二页，本课件共有36页338 周后周后随机化随机化分层：分层：-治愈治愈 tx前前-地域地域-CP状态状态索拉非尼索拉非尼 400mg bid安慰剂安慰剂 RFS TTROS生物标记物生物标记物1:1肝切除肝切除RFAPEIIIIIII期期SHARPSHARP研究的显著性研究的显著性OSOS获益强烈支持辅助治疗研发获益强烈支持辅助治疗研发前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、全球前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、全球IIIIII期研究期研究主要终点主要终点:无复发生存时间（无复发生存时间（RFSRFS）患者患者:n:n 1 11 100 00(随机化随机化)中国将有多中心参加中国将有多中心参加FPFV:Q2/3 2008FPFV:Q2/3 2008索拉非尼肝癌辅助治疗的研发索拉非尼肝癌辅助治疗的研发 STORM:Sorafenib as adjuvant treatment in the prevention of reccurence of hepatocellular carcinoma第三十三页，本课件共有36页正在研制的正在研制的晚期肝细胞癌晚期肝细胞癌分子靶向药物分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物-索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼RAFRAF抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂/VEGF/VEGF 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 (TKI)(TKI)III-III-阳性阳性阳性阳性-西奥骨化醇西奥骨化醇西奥骨化醇西奥骨化醇维生素维生素维生素维生素D D 样抗增生样抗增生样抗增生样抗增生 III-III-阴性阴性阴性阴性-埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼/吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼 EGFR EGFR 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 (TKI)(TKI)III-III-设计设计设计设计-西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗EGFR EGFR 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂(Ab)(Ab)II-II-进行中进行中进行中进行中 -拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼 EGFR/Her2 EGFR/Her2 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 (TKI)(TKI)II-II-进行中进行中进行中进行中抗血管生成药抗血管生成药抗血管生成药抗血管生成药-贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗VEGFVEGF抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 (Ab)(Ab)II II-进行中进行中进行中进行中-沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺抗血管生成抗血管生成抗血管生成抗血管生成III-III-进行中进行中进行中进行中其他分子靶向治疗其他分子靶向治疗其他分子靶向治疗其他分子靶向治疗-硼替佐米硼替佐米硼替佐米硼替佐米 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂II-II-进行中进行中进行中进行中-诺拉曲塞诺拉曲塞诺拉曲塞诺拉曲塞胸苷酸合酶胸苷酸合酶胸苷酸合酶胸苷酸合酶 III-III-阴性阴性阴性阴性-T138067-T138067微管素抑制剂微管素抑制剂微管素抑制剂微管素抑制剂III-III-阴性阴性阴性阴性治疗药物治疗药物 作用作用 研究状态研究状态第三十四页，本课件共有36页索拉非尼：晚期肝癌系统治疗的新标准索拉非尼：晚期肝癌系统治疗的新标准 20072007年年10月月30日欧洲批准多吉美治疗肝癌日欧洲批准多吉美治疗肝癌2007年年11月月19日美国日美国FDA批准多吉美治疗不能批准多吉美治疗不能切除的肝癌切除的肝癌中国中国SFDASFDA将于近期批准多吉美治疗晚期肝癌将于近期批准多吉美治疗晚期肝癌2008年年NCCN指南已将多吉美纳入晚期肝癌治指南已将多吉美纳入晚期肝癌治疗选择疗选择第三十五页，本课件共有36页感感谢谢大大家家观观看看第三十六页，本课件共有36页