脂肪肝诊疗现状CMB精选课件.ppt

关于脂肪肝诊疗现状关于脂肪肝诊疗现状CMB第一页，本课件共有60页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病概述概述非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)已成为第一已成为第一位位/第二位常见肝病第二位常见肝病无症状无症状ALT升高者排除其他原因后，升高者排除其他原因后，42%-90%由由NAFLD引起引起NAFLD可使可使50岁以上患者寿命缩短岁以上患者寿命缩短4年，年，50岁以下者则为岁以下者则为10年年14年前瞻性研究显示年前瞻性研究显示NAFLD患者心血管患者心血管疾病死亡率是一般人群的疾病死亡率是一般人群的12.6倍倍第二页，本课件共有60页 NAFLD流行病学的重要特点流行病学的重要特点 调研人群调研人群 患病率（患病率（%）普通人群普通人群 B超普查超普查 16.4-23 CT扫描扫描 9.7 ALT增高增高 2.8 肝活检肝活检 15-39 意外死亡后尸检意外死亡后尸检 15.6-24肥胖肥胖 40-100 2型糖尿病型糖尿病/糖耐量异常糖耐量异常 20-75高脂血症高脂血症 20-81第三页，本课件共有60页定义和类型定义和类型定义NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化第四页，本课件共有60页NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源患者肝内脂肪酸蓄积的来源60%来自脂肪组织的非酯化FA25%来自肝内脂肪生成15%来自饮食 Dounelly 2005第五页，本课件共有60页NAFLD的原发和继发性相关因素的原发和继发性相关因素原发性向心性肥胖（5590）2型糖尿病（3050）/胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（5070）继发性中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN（全胃肠外营养）,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他伴IR多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病甲状腺病,下丘脑下丘脑-垂体病垂体病,celiac病病,IBD先天性代谢性疾病（wilson病，1AT缺乏，线粒体病变）第六页，本课件共有60页代谢综合征（代谢综合征（MS)定义定义多种代谢成分异常聚集的病理状态多种代谢成分异常聚集的病理状态,诸代谢成分的诸代谢成分的标准国际上尚未统一标准国际上尚未统一1988年年Reaven提出时称为提出时称为X综合征综合征,亦称亦称Reaven综综合征合征又称胰岛素抵抗又称胰岛素抵抗(IR)代谢综合征代谢综合征由于由于IR引发一系列临床、生化、体液代谢失常引发一系列临床、生化、体液代谢失常,从从而引起多种物质代谢失常的综合征而引起多种物质代谢失常的综合征第七页，本课件共有60页代谢综合征组分代谢综合征组分糖耐量异常糖耐量异常血脂异常血脂异常高血压高血压肥胖肥胖高尿酸血症高尿酸血症高血凝低纤溶高血凝低纤溶高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症内皮功能异常内皮功能异常微量白蛋白尿微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病胆结石胆结石第八页，本课件共有60页代谢综合征定义代谢综合征定义2005 International Diabetes Federation,IDF腰围增加腰围增加中国中国:男性男性90cm,女性女性80cm同时具有至少下列同时具有至少下列 2项项空腹血糖增加空腹血糖增加高血脂高血脂高血压高血压低低 HDLAlberti KG,et al.The metabolic syndromea new worldwide definition.Lancet.2005;366:1059第九页，本课件共有60页2004年年4月中华医学会糖尿病分会根据中国人月中华医学会糖尿病分会根据中国人MS 的研的研究提出诊断标准究提出诊断标准(CDS标准标准)超重和超重和(或或)肥胖肥胖,BMI25空腹血糖空腹血糖(FBG)6.1mmol/L,糖负荷后糖负荷后2h/血糖血糖7.8mmol/L,及已确诊为糖尿病并治疗者及已确诊为糖尿病并治疗者BP140/90mmHg和和(或或)已确诊高血压并治疗者已确诊高血压并治疗者空腹空腹TG1.7mmol/L,或空腹血或空腹血HDL-C,男性男性0.9mmol/L,女性女性1.0mmol/L符合以上符合以上4 项中的项中的3 项或全部者即可诊断项或全部者即可诊断第十页，本课件共有60页代谢综合征与非酒精性脂肪肝代谢综合征与非酒精性脂肪肝2004年美国临床内分泌医师学会(AACE)提出的代谢综合征的定义将NAFLD 作为主要条件第十一页，本课件共有60页NAFLD发生机制两发生机制两/多次打击多次打击胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂质过氧化反应脂质过氧化反应第一次第一次第二次第二次正常肝脏正常肝脏肝脂肪变肝脂肪变脂肪性肝炎脂肪性肝炎(NASH)第十二页，本课件共有60页脂肪肝:+二次打击：TG/FA IR、氧应激 线粒体功能不全 细胞因子、营养改变脂肪毒：NASH：脂质异位/MS LCFA TG/FA 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神经酰胺图：图：NAFLD：二次打击与：二次打击与脂肪毒脂肪毒McClain，2007第十三页，本课件共有60页Clin Liver Dis 2007；11：105117胰岛素抵抗是代谢综合征的核心胰岛素抵抗是代谢综合征的核心第十四页，本课件共有60页胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征胰胰岛岛素素抵抵抗抗为为肝肝脏脏和和外外周周脂脂肪肪肌肌肉肉组组织织对对胰胰岛岛素素作作用用的的生生物反应低于最适度水平物反应低于最适度水平,表现高胰岛素血症伴代谢应激表现高胰岛素血症伴代谢应激敏敏感感性性：主主要要是是受受体体障障碍碍，受受体体下下降降调调节节加加重重肝肝内内外外组组织多元代谢紊乱，外周脂解和肝摄取织多元代谢紊乱，外周脂解和肝摄取FA反反应应性性：与与受受体体后后缺缺陷陷有有关关，胰胰岛岛素素可可直直接接抑抑制制FA的的氧化氧化胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合征的病理生理基础胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合征的病理生理基础线线粒粒体体功功能能不不全全 氧氧化化应应激激-脂脂质质过过氧氧化化 细细胞胞、组组织织结结构构损损害害 能能量稳态失调量稳态失调第十五页，本课件共有60页胰岛素抵抗的评估胰岛素抵抗的评估空腹血糖和空腹胰岛素水平空腹血糖和空腹胰岛素水平胰岛素抵抗稳态模型（胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR)IR=空腹胰岛素（空腹胰岛素（FINS）空腹血糖空腹血糖(FG）/22.5 轻：轻：0.5-1.0 中：中：1.0-2.0 重：重：2.0-10第十六页，本课件共有60页肥胖与肥胖与NAFLD目前目前肥胖占美国人口肥胖占美国人口22.5%NAFLD占美国人口占美国人口30%以上，其中有以上，其中有6%17%是是NASH预计到预计到2025年年肥胖占美国人口的肥胖占美国人口的40%NAFLD/NASH成为肝移植的主要原因成为肝移植的主要原因Met Synd Rel Dis 2008;6:1第十七页，本课件共有60页内脏肥胖作为中心作用内脏肥胖作为中心作用 脂肪肝 2 3 4胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化 1 代谢综合征第十八页，本课件共有60页糖尿病和高脂血症与糖尿病和高脂血症与NAFLDII型糖尿病者中型糖尿病者中34-75%伴有非酒精性脂伴有非酒精性脂肪性肝炎（肪性肝炎（NASH）I型糖尿病型糖尿病很少很少有有NAFLD高脂血症患者中高脂血症患者中40-80%伴有伴有NAFLDMet Synd Rel Dis 2008;6:1第十九页，本课件共有60页无脂肪肝无脂肪肝轻度脂肪肝轻度脂肪肝重度脂肪肝重度脂肪肝P P值值例例 数数6645664583778377809809空腹血糖受损空腹血糖受损20122012（30.3%)30.3%)3312(39.5%)3312(39.5%)377(46.6%)377(46.6%)0.0010.001糖尿病糖尿病231(3.5%)231(3.5%)635(7.6%)635(7.6%)139(17.2%)139(17.2%)0.0010.001高甘油三脂血症高甘油三脂血症1171(16.8%)1171(16.8%)3739(43.0%)3739(43.0%)558(66.3%)558(66.3%)0.0010.001血压（血压（130/85)130/85)2918(41.9%)2918(41.9%)4729(54.4%)4729(54.4%)603(71.6%)603(71.6%)0.0010.001BMI 25BMI 251467(22.1%)1467(22.1%)4629(55.3%)4629(55.3%)729(90.1%)729(90.1%)0.0010.001ASTAST或或ALT 1ALT 1ULNULN493(7.1%)493(7.1%)1877(21.6%)1877(21.6%)506(60.1%)506(60.1%)0.0010.001脂肪肝的严重度（脂肪肝的严重度（B B超）和代谢综合征超）和代谢综合征危险因素相关危险因素相关（n n1648616486）Hsiao PJ,et al.J Gastroenterol Hepatol 2007；22：2118第二十页，本课件共有60页NAFLDNAFLD的分的分型型分类分类病理学病理学临床病理联系临床病理联系1 1型型单纯性脂肪变性单纯性脂肪变性非进展性非进展性2 2型型脂肪变脂肪变+小叶炎症小叶炎症不认为不认为NASHNASH，可能是良，可能是良性性3 3型型脂肪变脂肪变+小叶炎症小叶炎症+气气球样变球样变不伴纤维化的不伴纤维化的NASHNASH；可；可能进展至肝硬化和肝衰能进展至肝硬化和肝衰4 4型型脂肪变脂肪变+气球样变气球样变+纤纤维化和维化和/或或MalloryMallory小体小体伴纤维化的伴纤维化的NASHNASH；可能；可能进展至肝硬化和肝衰进展至肝硬化和肝衰不适用于儿童NAFLDMcCullough AJ.A J Gastroenterol 2006；40：S17第二十一页，本课件共有60页NAFLDNAFLD的类型和进展的类型和进展McCullough AJ.A J Gastroenterol 2006；40：S17第二十二页，本课件共有60页NASH组织学评分系统组织学评分系统成人成人:576例例;儿童儿童:162例例包含包含14个组织学特点，其中个组织学特点，其中4个作为半定个作为半定量标准量标准脂肪变性（脂肪变性（03）小叶炎症（小叶炎症（03）肝细胞气球样变性（肝细胞气球样变性（02）纤维化（纤维化（04）适用于成人和儿童适用于成人和儿童 Kleiner DE,et al.Hepatology 2005;41:1313第二十三页，本课件共有60页NAFLD活动性评分活动性评分(NAS)诊断诊断NASH的指标有的指标有脂肪变性（脂肪变性（03）小叶炎症（小叶炎症（03）肝细胞气球样变性（肝细胞气球样变性（02）纤维化（纤维化（04）NAS5可诊断可诊断NASHNAS102cm，女性，女性85cmTG 1.69mmol/lHDL-C：男性：男性1.04mmol/l，女性，女性130/85mmHg空腹血糖空腹血糖6.1mmol/l或已诊断糖尿病或已诊断糖尿病参照国际糖尿病联盟（参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐代谢综合征的治疗目标参照国际糖尿病联盟（参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗指南代谢综合征的治疗指南 第四十一页，本课件共有60页调调 脂脂 药药在治疗原发疾病，控制饮食、增加运在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动动36月后月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L 参照国际糖尿病联盟（参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐代谢综合征的治疗目标第四十二页，本课件共有60页作者作者药物药物病例病例数数研究类研究类型型比较比较时间时间（M)ALT组织学组织学脂肪脂肪变变炎症炎症纤维纤维化化Rollidis,2004普伐他汀5pilot基线6改善无变化改善无变化Kiyici,2003阿托伐他汀27pilot基线6改善未做Hatzitolios,2004阿托伐他汀28pilot基线6改善未做Merat 2008普罗布考8pilot基线12改善改善改善无变化Basaranoglu1999吉非罗齐 46RCT对照组1改善未做调脂药治疗调脂药治疗第四十三页，本课件共有60页他汀类药物安全性他汀类药物安全性美国脂质协会他汀类肝脏安全性建议美国脂质协会他汀类肝脏安全性建议在治疗前建议常规检查血清转氨酶在治疗前建议常规检查血清转氨酶注意纳差、乏力、嗜睡、黄疸以及肝酶增高是否伴有其他实验室指标的异常注意纳差、乏力、嗜睡、黄疸以及肝酶增高是否伴有其他实验室指标的异常总胆红素增加及凝血酶原时间延长提示显著肝功能损伤和肝功能不全，需立即停总胆红素增加及凝血酶原时间延长提示显著肝功能损伤和肝功能不全，需立即停药药治疗过程中出现无症状孤立性转氨酶轻度增高（治疗过程中出现无症状孤立性转氨酶轻度增高（13ULN），一般无需停药），一般无需停药显著增高（大于显著增高（大于3ULN），且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药；），且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药；如存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药如存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药根据肝病专家建议，慢性肝病、根据肝病专家建议，慢性肝病、NAFLD/NASH患者可以安全使用他汀，通常无需加强患者可以安全使用他汀，通常无需加强肝酶监测肝酶监测Cohen DE,et al.An assessment of statin safety by hepatologistsAm J Cardiol 2006；97（suppl):77c-81c)第四十四页，本课件共有60页高血压治疗高血压治疗一个初步研究显示一个初步研究显示Losartan(50 mg/d)治治疗疗48周可改善周可改善NASH伴高血压患者的血清伴高血压患者的血清肝生化指标和肝组织学炎症和纤维化肝生化指标和肝组织学炎症和纤维化 Hepatology 2004；40：1222J Hepatology 2008；48：S104第四十五页，本课件共有60页肝细胞保护剂和抗氧化剂肝细胞保护剂和抗氧化剂多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱甘草酸制剂甘草酸制剂熊去氧胆酸熊去氧胆酸 维生素维生素ES-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甜菜碱甜菜碱N乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸牛磺酸牛磺酸已酮可可碱已酮可可碱第四十六页，本课件共有60页必需磷脂对肝病的保护作用必需磷脂对肝病的保护作用保护及修复受损的肝细胞保护及修复受损的肝细胞减轻肝细胞脂肪变和坏死减轻肝细胞脂肪变和坏死促进肝细胞再生、减少肝细胞凋亡促进肝细胞再生、减少肝细胞凋亡抑制炎症浸润和抑制炎症浸润和HSC激活，激活，抗纤维化改善肝脏的脂质代谢 提高肝甘油三酯酶和提高肝甘油三酯酶和LCAT的活性的活性改善胆汁酸的组成，减少胆囊结石形成防治脂肪栓塞Experimental and clinical Gastroenterology,2002;3:39-41第四十七页，本课件共有60页多烯磷脂酰胆碱（易善复）是我国诊多烯磷脂酰胆碱（易善复）是我国诊疗指南推荐的肝细胞保护剂疗指南推荐的肝细胞保护剂 非酒精性脂肪性肝非酒精性脂肪性肝 酒精性肝病酒精性肝病中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006年第四十八页，本课件共有60页Vit E治疗治疗作者作者药物药物研究类研究类型型病例数病例数研究期研究期限限转氨酶转氨酶肝组织学肝组织学Lavine,2000Vit E开放开放114-10月月改善改善未做未做Hasegawa,2001Vit E开放开放121年年改善改善改善改善Kugelmas,2003Vit E+锻锻炼炼开放开放812周周改善改善未做未做Harrison,2003Vit E+Vit CRCT236月月无变化无变化纤维化改善纤维化改善Kawanaka,2004Vit E开放开放106月月改善改善未做未做Sanyal,2004Vit ERCT106月月改善改善仅脂肪变改仅脂肪变改善善Bugianesi,2005Vit ERCT256月月无变化无变化未做未做Ersoz,2005Vit E+Vit CRCT286月月改善改善未做未做第四十九页，本课件共有60页肝细胞保护剂治疗肝细胞保护剂治疗作者作者药物药物病例病例数数研究研究类型类型比较比较时间时间（M)ALT组织学组织学脂肪脂肪变变炎症炎症纤维纤维化化Laurin,1996UDCA24pilot基线12改善改善无变化无变化Lindor,2004UDCA166RCT安慰剂24无差异无差异无差异无差异Abdelmalek,2001甜菜碱10pilot基线12改善改善无差异改善Adams，2004已酮可可碱20pilot基线12改善未做未做未做第五十页，本课件共有60页抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析分析背景背景抗氧化剂可保护细胞结构免遭氧应激和脂质过氧化反应损害目的目的系统评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第五十一页，本课件共有60页抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析分析纳入标准纳入标准评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施治疗NAFLD或NASH的随机临床试验。NAFLD或NASH 纳入标准为无饮酒史、影像学显示肝脂肪变或组织学显示肝损害（包括单纯性脂肪变、脂肪浸润+非特异性炎症、脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化)排除其他原因的肝脂肪变Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第五十二页，本课件共有60页抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析分析主要结果主要结果6项试验：2项试验方法学好，4项试验方法学欠缺所有试验中未报告死亡病例与安慰剂和其他治疗相比，抗氧化剂治疗显示明显减轻AST水平，但对ALT不明显GTT也有降低，但无统计学差异放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的，无临床相关性Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第五十三页，本课件共有60页抗氧化剂治疗抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析分析作者的结论作者的结论没有足够的证据支持和反驳抗氧化剂治疗NAFLD建议对此进行更大规模的前瞻性RCT研究Lirussi F,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD004996第五十四页，本课件共有60页胆汁酸治疗胆汁酸治疗NAFLD/NASH目的目的系统评估胆汁酸与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊研究数据库研究数据库The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register(July 2005),the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)in The Cochrane Library(Issue 2,2005),MEDLINE(1966 to July 2005),EMBASE(1980 to July 2005),and the Chinese Biomedical Database(1978 to July 2005)Orlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十五页，本课件共有60页胆汁酸治疗胆汁酸治疗NAFLD/NASH入选标准入选标准胆汁酸与胆汁酸与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施治疗治疗NAFLD/NASH 的RCTOrlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十六页，本课件共有60页胆汁酸治疗胆汁酸治疗NAFLD/NASH主要结果主要结果4项RCT试验，279例患者。仅1项试验是低偏奇试验1项试验报道了胆汁酸治疗组非肝相关死亡UDCA治疗后，未发现在改善功能和病死率之间有显著的差异 放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的，无临床相关性.Orlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十七页，本课件共有60页胆汁酸治疗胆汁酸治疗NAFLD/NASH作者结论作者结论目前，没有足够的证据支持和反驳UDCA治疗NAFLD/NASH的利弊建议对此进行更大规模的RCT研究Orlando R,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,CD005160.第五十八页，本课件共有60页总总 结结NAFLD不仅是肝脏的损害，需重视代谢不仅是肝脏的损害，需重视代谢和心血管等危险因素的防治和心血管等危险因素的防治NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，是是代谢综合征的肝脏表现，是最最（？）和或较早（？）和或较早的报警信号的报警信号目前尚无特效药目前尚无特效药治疗需个体化，针对对代谢综合征和肝治疗需个体化，针对对代谢综合征和肝脏损伤进行治疗脏损伤进行治疗第五十九页，本课件共有60页感感谢谢大大家家观观看看第六十页，本课件共有60页