药用合成高分子精选课件.ppt

关于药用合成高分子1第一页，本课件共有45页2 PAA是由丙烯酸单体的自由基聚合制备的，一般在是由丙烯酸单体的自由基聚合制备的，一般在50-100的水的水溶液中进行，以过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢为溶液中进行，以过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢为引发剂引发剂，以异丙，以异丙醇、次磷酸钠或颈基琥珀酸钠等为醇、次磷酸钠或颈基琥珀酸钠等为链转移剂链转移剂进行分子量的调节。进行分子量的调节。在水中在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液蒸干水分后即得固态块状聚丙烯酸。聚合得到的聚丙烯酸水溶液蒸干水分后即得固态块状聚丙烯酸。如果以苯为溶剂，用过氧化苯甲酰如果以苯为溶剂，用过氧化苯甲酰(BPO)引发丙烯酸聚合，生成的聚引发丙烯酸聚合，生成的聚丙烯酸在苯中不溶而析出，过滤和干燥后即得聚丙烯酸固体粉末。丙烯酸在苯中不溶而析出，过滤和干燥后即得聚丙烯酸固体粉末。聚聚丙丙烯烯酸酸钠钠常常采采用用氢氢氧氧化化钠钠中中和和聚聚丙丙烯烯酸酸的的水水溶溶液液方方法法制制备备，也也可可以以用用丙丙烯烯酸酸钠钠水水溶溶液液聚聚合合制制得得。少少量量的的聚聚丙丙烯烯酸酸钠钠还还可可以以利利用用聚聚丙丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的碱水解反应制备。烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的碱水解反应制备。第二页，本课件共有45页32.性质性质 室温下，室温下，PAA是透明片状固体或白色粉末，硬而脆。聚丙烯酸遇是透明片状固体或白色粉末，硬而脆。聚丙烯酸遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。水易溶胀和软化，在空气中易潮解。(1)溶解性溶解性 PAA易溶于水易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃及芳香、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂中不溶；而聚丙烯酸钠仅烃等非极性溶剂中不溶；而聚丙烯酸钠仅溶于水溶于水，不溶于有机溶剂。，不溶于有机溶剂。(2)黏度和流变性黏度和流变性 聚合物稀溶液的黏度与聚合物大分子的构象形态有关，分子链越舒展，聚合物稀溶液的黏度与聚合物大分子的构象形态有关，分子链越舒展，黏度越大。与其他水溶性聚电解质相类似，黏度越大。与其他水溶性聚电解质相类似，PAA水溶液的流变性表现出水溶液的流变性表现出明显的明显的聚电解质效应聚电解质效应。第三页，本课件共有45页4(3)化学反应性化学反应性 PAA可可以以被被氢氢氧氧化化钠钠中中和和。在在较较高高温温度度下下，PAA可可以以与与乙乙二二醇醇、甘甘油油、环环氧氧烷烷烃烃等等发发生生酯酯键键结结合合并并形形成成交交联联型型水水溶溶性性聚聚合合物物。在在150以以上上干燥干燥 PAA可导致分子内脱水，而可导致分子内脱水，而聚丙烯酸钠聚丙烯酸钠则有较好的耐热性。则有较好的耐热性。(4)毒性毒性 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒对人体无毒，即使摄入也不消化吸收，聚丙，即使摄入也不消化吸收，聚丙烯酸钠小鼠口服的烯酸钠小鼠口服的LD5010g/kg，皮肤贴敷试验亦未见刺激性。实际生皮肤贴敷试验亦未见刺激性。实际生产中应产中应控制残余单体控制残余单体在在1%以下，低聚物的含量在以下，低聚物的含量在5%以下，且无游离以下，且无游离碱存在。碱存在。第四页，本课件共有45页53.应用应用 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要用于软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要用于软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中，作为基质、增稠剂、分散剂、增黏剂使用。用药剂及化妆品中，作为基质、增稠剂、分散剂、增黏剂使用。第五页，本课件共有45页6二、交联聚丙烯酸钠二、交联聚丙烯酸钠 1.化学结构和制备方法化学结构和制备方法 交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发剂和交联交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发剂和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。常用的聚合引发剂为过常用的聚合引发剂为过硫酸盐硫酸盐，交联剂为，交联剂为二乙烯基类化合物二乙烯基类化合物。聚合物。聚合物是呈胶胨状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和低聚物，是呈胶胨状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。2性质性质 交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在水中不溶水中不溶，但能迅速，但能迅速吸收是自重数百倍的水分而溶胀。交联聚丙烯酸钠的吸水机理是羧酸吸收是自重数百倍的水分而溶胀。交联聚丙烯酸钠的吸水机理是羧酸基团的亲水性，使其可吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高基团的亲水性，使其可吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高的渗透压，结构内外渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水的渗透压，结构内外渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂内，如下图所示。迅速进入树脂内，如下图所示。第六页，本课件共有45页7高吸水性树脂的离子网络高吸水性树脂的离子网络 增加交联聚丙烯酸钠外部溶液中的盐离子浓度，可以降低渗透压增加交联聚丙烯酸钠外部溶液中的盐离子浓度，可以降低渗透压差和抑制大分子羧酸基团的解离，使树脂吸水量和吸水速度均减弱。差和抑制大分子羧酸基团的解离，使树脂吸水量和吸水速度均减弱。第七页，本课件共有45页83.应用应用 本品本品主要用作外用软膏或乳膏的水性主要用作外用软膏或乳膏的水性基质基质，也是巴布剂的基质的主要，也是巴布剂的基质的主要材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。在软材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。在软膏中用量为膏中用量为1-4(水溶液或乳液量水溶液或乳液量)，在巴布剂中常用量为，在巴布剂中常用量为6左右。左右。第八页，本课件共有45页9三、聚丙烯酸水凝胶三、聚丙烯酸水凝胶 聚丙烯酸水凝胶具有聚丙烯酸水凝胶具有pH敏感性，广泛用于药物控制释放体系的研究。敏感性，广泛用于药物控制释放体系的研究。PAA水凝胶网络结构与交联聚丙烯酸钠相类似，不同的是水凝胶网络结构与交联聚丙烯酸钠相类似，不同的是PAA水凝水凝胶中的胶中的-COOH基团在较高基团在较高pH值介质中解离成值介质中解离成-COO-，如下式所示。如下式所示。-COOH的解离，增加了凝胶的水合程度，导致凝胶体积的突然膨的解离，增加了凝胶的水合程度，导致凝胶体积的突然膨胀，呈现胀，呈现pH敏感性敏感性。第九页，本课件共有45页10 PAA水凝胶的制备通常采用丙烯酸单体的水溶液水凝胶的制备通常采用丙烯酸单体的水溶液自由基聚合自由基聚合制备。制备。采用采用双烯或多烯类单体双烯或多烯类单体为交联剂，如为交联剂，如N,N一亚甲基双丙烯酰胺一亚甲基双丙烯酰胺(BIS)，一缩乙二醇二丙烯酸酯一缩乙二醇二丙烯酸酯(DAE)和三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TAE)等；引发剂采用等；引发剂采用过硫酸铵或其与亚硫酸氢钠的混合溶液过硫酸铵或其与亚硫酸氢钠的混合溶液。步骤：预先配制一定浓度的单体溶液，并通纯氮气除氧步骤：预先配制一定浓度的单体溶液，并通纯氮气除氧5-10 min，然后加入引发剂的水溶液，再通氮气数分钟后封管，并然后加入引发剂的水溶液，再通氮气数分钟后封管，并于于30下恒温聚合下恒温聚合24h。成凝胶后，取出，切片，用双蒸水浸泡。成凝胶后，取出，切片，用双蒸水浸泡。之后在之后在50脱水脱水12h，再在再在50进行真空干燥。进行真空干燥。第十页，本课件共有45页11 国外报道了制备一种用芳香偶氮类化合物交联的国外报道了制备一种用芳香偶氮类化合物交联的PAA水凝胶，作水凝胶，作为为结肠靶向给药系统结肠靶向给药系统。结构如下：。结构如下：这种水凝胶在这种水凝胶在pH=1-3时收缩，时收缩，pH=4.8-8.4时溶胀，在结肠环境时溶胀，在结肠环境(pH=7-8)偶氮键被结肠内微生物降解，交联网络被破坏。因此该种水凝偶氮键被结肠内微生物降解，交联网络被破坏。因此该种水凝胶负载药物后，在胃里有很少的药物释放，在结肠部位由于交联网络胶负载药物后，在胃里有很少的药物释放，在结肠部位由于交联网络的破坏而使药物快速释放。的破坏而使药物快速释放。第十一页，本课件共有45页12四、卡波沫四、卡波沫 1.结构和制备方法结构和制备方法 美美国国Goodrich化化学学公公司司最最早早生生产产此此产产品品，商商品品名名是是卡卡波波普普(Carbopol)，有有卡卡波波普普940、卡卡波波普普934、卡卡波波普普941等等多多种种品品种种。卡波沫卡波沫900系列是系列是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇(pentaerythritol)的共聚物，是在苯、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混的共聚物，是在苯、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混合液中交联聚合而成，结构如下：合液中交联聚合而成，结构如下：第十二页，本课件共有45页132.性质性质(1)溶解、溶胀及其凝胶特性溶解、溶胀及其凝胶特性 卡波沫与聚丙烯酸水凝胶有相似的物理性质和化学性质，可分散于卡波沫与聚丙烯酸水凝胶有相似的物理性质和化学性质，可分散于水中，迅速水中，迅速溶胀溶胀，但，但不溶解不溶解。卡波沫的羧基较容易与碱反应，当其。卡波沫的羧基较容易与碱反应，当其水分散液被碱中和时，沿着聚合物主链产生负电荷，同性电荷之间水分散液被碱中和时，沿着聚合物主链产生负电荷，同性电荷之间的排斥作用使分子链伸展，其在水、醇和甘油中逐渐溶解，黏度很的排斥作用使分子链伸展，其在水、醇和甘油中逐渐溶解，黏度很快增大，分子体积增加快增大，分子体积增加1000倍以上；在低浓度时形成澄明溶液，在倍以上；在低浓度时形成澄明溶液，在浓度较大时形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。浓度较大时形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用。利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用。(2)乳化及稳定作用乳化及稳定作用 卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其分卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其分子中存在子中存在亲水与疏水部分亲水与疏水部分，因而具有乳化作用；另一方面通过水溶，因而具有乳化作用；另一方面通过水溶性无机碱、油溶性性无机碱、油溶性(长链长链)有机胺分步中和卡波沫，形成有机胺分步中和卡波沫，形成可溶于水相可溶于水相的钠盐的钠盐和和可溶于油相的胺盐可溶于油相的胺盐，它们在乳剂系统的水相和油相之间发，它们在乳剂系统的水相和油相之间发挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。第十三页，本课件共有45页14(3)稳定性稳定性 固态卡波沫较稳定。在长时间贮放后，黏性略有增加，但固态卡波沫较稳定。在长时间贮放后，黏性略有增加，但光照光照下黏性会有很大损失，加入抗氧剂可使反应减缓。苯甲酸及其钠下黏性会有很大损失，加入抗氧剂可使反应减缓。苯甲酸及其钠盐、苯扎氯铵会使凝胶黏度下降，并产生沉淀。盐、苯扎氯铵会使凝胶黏度下降，并产生沉淀。(4)生物相容性生物相容性 卡波沫卡波沫毒性很低毒性很低，卡波沫，卡波沫934P大鼠口服大鼠口服LD50为为2.5g/kg，卡波沫卡波沫910的的LD50为为10.25g/kg(大鼠，口服大鼠，口服)，对皮肤无刺激性，但，对皮肤无刺激性，但残存溶剂对人体残存溶剂对人体有害有害。只有标有。只有标有“P”的产品才能用于口服及黏膜用制剂。卡波沫干的产品才能用于口服及黏膜用制剂。卡波沫干粉对黏膜、耳朵及呼吸道有刺激性，但合适浓度和粉对黏膜、耳朵及呼吸道有刺激性，但合适浓度和pH值的水溶液或值的水溶液或凝胶对眼、鼻均无刺激。凝胶对眼、鼻均无刺激。第十四页，本课件共有45页153.应用应用(1)黏合剂与包衣材料黏合剂与包衣材料 卡波沫具有的较好的黏滞性，使其成为颗粒剂、片剂和丸剂的较好卡波沫具有的较好的黏滞性，使其成为颗粒剂、片剂和丸剂的较好的的黏合剂黏合剂。利用其成膜性和与碱性药物生成内盐的性能，用作片剂、丸。利用其成膜性和与碱性药物生成内盐的性能，用作片剂、丸剂、胶囊剂的剂、胶囊剂的包衣材料包衣材料及涂膜剂、膜剂的及涂膜剂、膜剂的成膜材料成膜材料，具有膜层坚固、，具有膜层坚固、细腻和滑润感好等特点。细腻和滑润感好等特点。(2)局部外用制剂基质局部外用制剂基质 高分子量的卡波沫适于用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性高分子量的卡波沫适于用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂的基质，具有优良的流变性质与增湿、润滑能力，搽于皮肤凝胶剂的基质，具有优良的流变性质与增湿、润滑能力，搽于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤上铺展性良好。表面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤上铺展性良好。(3)乳化剂、增稠剂和助悬剂乳化剂、增稠剂和助悬剂 卡波沫具有交联的网状结构，卡波沫具有交联的网状结构，中等分子量中等分子量的卡波沫特别适合用作的卡波沫特别适合用作助悬剂助悬剂(常用量常用量0.5-1)及辅助乳化剂及辅助乳化剂(常用量常用量0.10.5)。低分子量低分子量的卡波沫则可用于内服或外用液体药剂的增黏。的卡波沫则可用于内服或外用液体药剂的增黏。第十五页，本课件共有45页16(4)缓释控释材料缓释控释材料 利用卡波沫形成凝胶及溶胀性质，可制备亲水性凝胶骨架型控利用卡波沫形成凝胶及溶胀性质，可制备亲水性凝胶骨架型控释制剂，卡波沫与碱性药物形成内盐并形成可溶性凝胶，具有缓释制剂，卡波沫与碱性药物形成内盐并形成可溶性凝胶，具有缓释、控释作用，适合于制备释、控释作用，适合于制备缓释液体制剂缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥掩味作用。同时还可发挥掩味作用。第十六页，本课件共有45页17五、丙烯酸树脂五、丙烯酸树脂 1.化学结构和制备方法化学结构和制备方法 通常，把在药剂领域中常用的甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物通常，把在药剂领域中常用的甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物统称为丙烯酸树脂统称为丙烯酸树脂(acrylic acid resin)，是是甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物，这类材等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物，这类材料主要作为制剂的薄膜包衣材料。料主要作为制剂的薄膜包衣材料。甲基丙烯酸共聚物结构式甲基丙烯酸共聚物结构式 甲基丙烯酸酯共聚物结构式甲基丙烯酸酯共聚物结构式 第十七页，本课件共有45页18 肠溶型肠溶型号、肠溶型号、肠溶型号树脂和胃溶型号树脂和胃溶型号树脂是用号树脂是用溶液聚合溶液聚合方法方法制备的。制备的。将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂(如低毒性的乙醇或乙如低毒性的乙醇或乙醇醇-水溶液水溶液)，在，在60-70反应即有聚合物生成。在低浓度醇溶液中，反应即有聚合物生成。在低浓度醇溶液中，树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇溶液中，在反应终止后向反应树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇溶液中，在反应终止后向反应体系加入足量水稀释使树脂折出。经过滤分离和水充分浸泡，除去体系加入足量水稀释使树脂折出。经过滤分离和水充分浸泡，除去残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。所生产的树脂是白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的贮存所生产的树脂是白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的贮存稳定性，适合用有机溶剂溶解使用。稳定性，适合用有机溶剂溶解使用。各种丙烯酸树脂胶乳液各种丙烯酸树脂胶乳液(1atex)均可采用均可采用乳液聚合乳液聚合方法制备。方法制备。渗透型树脂渗透型树脂Eudragil RL 100和和RSl00是采用是采用本体聚合本体聚合方法制备的。方法制备的。第十八页，本课件共有45页192.性质性质(1)玻璃化转变温度玻璃化转变温度(Tg)甲基丙烯酸及其甲酯甲基丙烯酸及其甲酯结构单元上的结构单元上的-位上的甲基及刚性的甲酯基团位上的甲基及刚性的甲酯基团使使C-C单键的内旋转受阻，大分子链段运动困难，因此完全由甲单键的内旋转受阻，大分子链段运动困难，因此完全由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚的产物如肠溶型基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚的产物如肠溶型、号树脂号树脂的的Tg较高，在较高，在160以上。以上。丙烯酸酯丙烯酸酯结构单元的结构单元的C-C单键的内旋转较容易，而且随着酯侧基碳单键的内旋转较容易，而且随着酯侧基碳链长度的增大，内旋转越容易，所以胃崩型丙烯酸树脂的链长度的增大，内旋转越容易，所以胃崩型丙烯酸树脂的Tg可低达可低达-8，有较好的柔性和流动性。，有较好的柔性和流动性。渗透型丙烯酸树脂的渗透型丙烯酸树脂的Tg则介于二者之间，约在则介于二者之间，约在55左右。左右。(2)最低成膜温度最低成膜温度 最最低低成成膜膜温温度度(MFT)是是指指树树脂脂胶胶乳乳液液在在梯梯度度加加热热干干燥燥条条件件下下形形成成连连续续性性、均均匀匀而而无无裂裂纹纹的的薄薄膜膜所所需需的的最最低低温温度度。在在MFT以以下下，聚聚合合物物粒粒子子不不能能发发生生熔熔合合而而变变形形成成膜膜。Tg越越高高，MFT就就越越高高。加加入入增增塑塑剂和与低剂和与低Tg的树脂混合使用均可有效降低的树脂混合使用均可有效降低MFT。一般而言，包衣树脂的一般而言，包衣树脂的MFT在在1525范围对薄膜衣形成较为有范围对薄膜衣形成较为有利。利。第十九页，本课件共有45页20(3)力学性质力学性质 含有含有丙烯酸丁酯丙烯酸丁酯结构单元的胃崩型树脂和肠溶型结构单元的胃崩型树脂和肠溶型I号树脂，有号树脂，有较好的柔较好的柔性性，能够制备成具有一定拉伸强度及柔性的独立薄膜。其他树脂脆性，能够制备成具有一定拉伸强度及柔性的独立薄膜。其他树脂脆性大，很难形成具有一定力学强度的薄膜。大，很难形成具有一定力学强度的薄膜。(4)溶解性溶解性 丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有机丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有机溶剂，在水中的溶解性取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液溶剂，在水中的溶解性取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液pH值。值。(5)渗透性渗透性 含季铵基团的含季铵基团的渗透型树脂渗透型树脂的渗透性取决于季铵盐基的亲水性，使水的渗透性取决于季铵盐基的亲水性，使水渗透进入而使树脂溶胀。季铵基团比例越高，渗透性越大。渗透进入而使树脂溶胀。季铵基团比例越高，渗透性越大。胃崩型树脂结构胃崩型树脂结构中的酯链侧基，具有一定疏水性，渗透性很小，单独中的酯链侧基，具有一定疏水性，渗透性很小，单独应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量的亲水性物质，如糖粉、淀应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量的亲水性物质，如糖粉、淀粉等，使树脂成膜时形成孔隙，利于水分渗入。粉等，使树脂成膜时形成孔隙，利于水分渗入。肠溶型树脂肠溶型树脂在纯水和稀酸溶液中不溶解且对水分子的渗透有一定在纯水和稀酸溶液中不溶解且对水分子的渗透有一定的抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿空气的渗透。的抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿空气的渗透。第二十页，本课件共有45页21(6)生物相容性生物相容性 丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料。聚合物制丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料。聚合物制备中使用的各种备中使用的各种单体的毒性很低单体的毒性很低，但，但容易口服吸收容易口服吸收，故树脂中残留，故树脂中残留单体总量仍应控制在单体总量仍应控制在0.1以下，最大不得超过以下，最大不得超过0.3。3.应用应用(1)包衣材料包衣材料 丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。(2)用作缓释、控释制剂的辅料用作缓释、控释制剂的辅料 丙烯酸树脂广泛用于药物缓释、控释制剂中，作为骨架材料、丙烯酸树脂广泛用于药物缓释、控释制剂中，作为骨架材料、微囊囊材及包衣膜。微囊囊材及包衣膜。第二十一页，本课件共有45页22六、聚六、聚-氰基丙烯酸烷基酯氰基丙烯酸烷基酯 聚聚-氰基丙烯酸烷基酯氰基丙烯酸烷基酯(PACA)是氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸酯(ACA)单体在单体在亲核试剂如亲核试剂如OH-，CH3O-或或CH3COO-等引发下进行阴离子聚合反等引发下进行阴离子聚合反应制备的，结构及反应机理如下所示。应制备的，结构及反应机理如下所示。第二十二页，本课件共有45页23 聚氰基丙烯酸酯具有优异的生物相容性及生物降解性，长期用作聚氰基丙烯酸酯具有优异的生物相容性及生物降解性，长期用作人人体骨骼的修复剂体骨骼的修复剂。PACA包括聚氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丁酯、异丁包括聚氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丁酯、异丁酯和己酯，其中，甲酯、乙酯有一定的毒性，酯和己酯，其中，甲酯、乙酯有一定的毒性，丁酯丁酯由于具有降解速率由于具有降解速率慢、毒性小和体内耐受性好等优点而受到重视。慢、毒性小和体内耐受性好等优点而受到重视。20世纪世纪70年代后期，聚氰基丙烯酸酯首次被用作年代后期，聚氰基丙烯酸酯首次被用作纳米药物载体纳米药物载体，目前，目前，PACA纳米控释系统的研究已取得长足进步。其单体在温和条件下纳米控释系统的研究已取得长足进步。其单体在温和条件下乳液聚合即可得微球，工艺过程如图所示。乳液聚合即可得微球，工艺过程如图所示。聚聚-氰基丙烯酸烷基酯的载药纳米微球制备的工艺示意氰基丙烯酸烷基酯的载药纳米微球制备的工艺示意 第二十三页，本课件共有45页24 PACA用于药物的微米或纳米粒载体，用于非胃肠道给药、口服用药、用于药物的微米或纳米粒载体，用于非胃肠道给药、口服用药、眼用药等多种领域。所负载药物包括眼用药等多种领域。所负载药物包括抗癌药物类抗癌药物类(如放射菌素如放射菌素D、阿霉阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蝥素、氟尿嘧啶、阿克拉霉素素、米拖蒽醌、去甲斑蝥素、氟尿嘧啶、阿克拉霉素A)、抗生素类抗生素类(如氨苄西林、庆大霉素如氨苄西林、庆大霉素)、口服类药物口服类药物(如长春胺、胰岛素如长春胺、胰岛素)和眼用药和眼用药物如毛果芸香碱等。物如毛果芸香碱等。由于人体组织内单核巨噬细胞的存在，静脉注射的由于人体组织内单核巨噬细胞的存在，静脉注射的PACA纳米粒纳米粒很很快从血液循环系统中排除出去快从血液循环系统中排除出去，药物难以在网状内皮系统以外的组织或，药物难以在网状内皮系统以外的组织或器官中保持一定浓度并发挥药效。通过将器官中保持一定浓度并发挥药效。通过将PEG接枝到聚氰基丙烯酸酯接枝到聚氰基丙烯酸酯上，上，生成的两亲性接枝共聚物生成的两亲性接枝共聚物(PEG-g-PACA)在水介质中缔合成具有憎水性在水介质中缔合成具有憎水性PACA内核和亲水性内核和亲水性PEG外壳的纳米胶束。外壳的纳米胶束。第二十四页，本课件共有45页25第二节第二节 乙烯基类均聚物和共聚物乙烯基类均聚物和共聚物 一、聚乙烯醇一、聚乙烯醇 1.化学结构与制备方法化学结构与制备方法 聚乙烯醇聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)是一种水溶性聚合物。聚乙烯醇是一种水溶性聚合物。聚乙烯醇是由是由聚醋酸乙烯聚醋酸乙烯(polyvinyl acetate，PVAc)醇解醇解而成，因此，分子而成，因此，分子链上仍有部分未水解的乙酸酯基团。链上仍有部分未水解的乙酸酯基团。PVAc碱催化醇解反应式如下：碱催化醇解反应式如下：聚醋酸乙烯醇解百分率称为醇解度，醇解度为聚醋酸乙烯醇解百分率称为醇解度，醇解度为98%-99%的的PVA被称为被称为完全醇解物。美国药典规定药用聚乙烯醇醇解度为完全醇解物。美国药典规定药用聚乙烯醇醇解度为85%-89%。我国。我国北京有机化工厂已有药用级聚乙烯醇北京有机化工厂已有药用级聚乙烯醇(PVA04-88)生产，市售工业规生产，市售工业规格分别表示为格分别表示为PVA05-88和和PVAl7-88等，等，前一组数字乘前一组数字乘100为聚合度，为聚合度，后一组数字为醇解度后一组数字为醇解度。第二十五页，本课件共有45页262.性质性质(1)溶解性溶解性 聚乙烯醇具有极强的亲水性，聚乙烯醇具有极强的亲水性，溶于热水或冷水溶于热水或冷水中。其在水中的溶解中。其在水中的溶解性与分子量、醇解度有关，如下图所示。醇解度性与分子量、醇解度有关，如下图所示。醇解度87%-89%的产品水溶性的产品水溶性最好，在冷水和热水中均很快溶解；醇解度更高的产品，一般需要加热到最好，在冷水和热水中均很快溶解；醇解度更高的产品，一般需要加热到60-70才能溶解，醇解度越高，溶解温度越高；醇解度在才能溶解，醇解度越高，溶解温度越高；醇解度在75%-80%的产的产品不溶于热水，只溶于冷水，随着醇解度进一步下降，分子中乙酰基含量品不溶于热水，只溶于冷水，随着醇解度进一步下降，分子中乙酰基含量增大，水溶性下降，醇解度增大，水溶性下降，醇解度50%以下的以下的PVA则不溶于水。则不溶于水。第二十六页，本课件共有45页27 可可用水和乙醇混合溶剂用水和乙醇混合溶剂溶解溶解PVA，允许加入的醇量与醇解度有允许加入的醇量与醇解度有关，醇解度较低时，需加入较多的乙醇来帮助溶解。水溶解时，关，醇解度较低时，需加入较多的乙醇来帮助溶解。水溶解时，先将产品混悬于温水中，然后在先将产品混悬于温水中，然后在85-95时搅拌使其全部溶解。如时搅拌使其全部溶解。如下图所示，醇解度下图所示，醇解度88%以上的聚乙烯醇，溶剂最大含醇量约在以上的聚乙烯醇，溶剂最大含醇量约在40%-60%(质量质量/体积体积)，含醇量继续增加会导致不溶。，含醇量继续增加会导致不溶。聚乙烯醇在乙醇聚乙烯醇在乙醇-水混合溶剂中的溶解度水混合溶剂中的溶解度 第二十七页，本课件共有45页28(2)PVA水溶液性质水溶液性质 溶液黏度溶液黏度 在溶液浓度很低以及低剪切速率下测得聚乙烯醇的特性黏数与其在溶液浓度很低以及低剪切速率下测得聚乙烯醇的特性黏数与其分子量的关系为：分子量的关系为：凝胶化凝胶化 较高浓度较高浓度(7%-20%)的聚乙烯醇溶液，在的聚乙烯醇溶液，在30以下存放过程中由于聚以下存放过程中由于聚乙烯醇凝胶化作用，乙烯醇凝胶化作用，黏度逐渐升高黏度逐渐升高，而且温度越低、浓度和醇解度越，而且温度越低、浓度和醇解度越高，这种变化越明显。高，这种变化越明显。成膜性成膜性 聚乙烯醇具有良好的成膜性能。用聚乙烯醇具有良好的成膜性能。用10%-30%聚乙烯醇水溶液涂聚乙烯醇水溶液涂布在光洁平板上，待水分蒸发后即得优良力学性能的无色透明薄膜。布在光洁平板上，待水分蒸发后即得优良力学性能的无色透明薄膜。PVA膜有适当的吸湿性和透湿性，而对氧、氮、膜有适当的吸湿性和透湿性，而对氧、氮、CO2的透过率极低，的透过率极低，在低湿度下对氧的透过率是多种聚合物中最低的一个，在低湿度下对氧的透过率是多种聚合物中最低的一个，PVA膜有良好膜有良好的的耐油耐油、耐药品性耐药品性。第二十八页，本课件共有45页29混溶性混溶性 聚聚乙乙烯烯醇醇水水溶溶液液可可与与许许多多水水溶溶性性聚聚合合物物混混合合，但但与与西西黄黄蓍蓍胶胶、阿阿拉拉伯伯胶胶和和海海藻藻酸酸钠钠等等相相容容性性差差，放放置置后后出出现现分分离离倾倾向向。本本品品与与大大多多数数无无机机盐盐有有配配伍伍禁禁忌忌，低低浓浓度度氢氢氧氧化化钠钠、碳碳酸酸钙钙、硫硫酸酸钠钠和和硫硫酸酸钾钾、氢氢氧氧化化铜铜等等也也使使聚聚乙乙烯烯醇醇从从溶溶液液中中析析出出，但但可可与与大大多多数数无无机机酸酸混混合。合。各种盐使聚乙烯醇析出的能力依次为：各种盐使聚乙烯醇析出的能力依次为：阴离子阴离子 SO42-CO32-PO43-Cl-,NO3-阳离子阳离子 K+Na+NH4+Li+第二十九页，本课件共有45页30(3)化学性质化学性质 聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原子上带有聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原子上带有羟基的多元醇，因此羟基的多元醇，因此可以发生羟基的化学反应可以发生羟基的化学反应，如醚化、酯化和缩，如醚化、酯化和缩醛化等。醛化等。其与环氧乙烷、丙烯腈、各种饱和醛或不饱和醛反应，大多形成不溶其与环氧乙烷、丙烯腈、各种饱和醛或不饱和醛反应，大多形成不溶性交联聚合物。性交联聚合物。化学交联的化学交联的PVA凝胶，所用的交联剂有戊二醛、乙醛、甲醛等，在硫凝胶，所用的交联剂有戊二醛、乙醛、甲醛等，在硫酸、乙酸、甲醇等存在下进行交联反应。化学交联的凝胶中易残留交联酸、乙酸、甲醇等存在下进行交联反应。化学交联的凝胶中易残留交联剂，作为药用辅料时需除净。剂，作为药用辅料时需除净。另外，通过电子束或另外，通过电子束或射线引发可以制备交联的射线引发可以制备交联的PVA凝胶，这种凝胶，这种凝胶较化学交联凝胶纯净。凝胶较化学交联凝胶纯净。第三十页，本课件共有45页31(4)生物相容性生物相容性 聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。但大鼠皮下但大鼠皮下注射注射5聚乙烯醇水溶液后聚乙烯醇水溶液后引起引起器官和组织的器官和组织的浸润及贫浸润及贫血血，其中一些规格的聚乙烯醇还引起高血压和其他病变。美国药，其中一些规格的聚乙烯醇还引起高血压和其他病变。美国药物和食品管理局物和食品管理局(FDA)已允许将其作为已允许将其作为口服片剂口服片剂、局部用制剂局部用制剂、经经皮给药制剂皮给药制剂等的辅料。等的辅料。PVA在血液中的循环周期为在血液中的循环周期为34-46天，注射天，注射3天后，主要从肾脏排出，约天后，主要从肾脏排出，约为总注射量的为总注射量的46%-67%，6-9天后尿中不再出现聚乙烯醇。天后尿中不再出现聚乙烯醇。PVA相对分子相对分子质量超过质量超过1105时，会引起血管球性肾炎，超过时，会引起血管球性肾炎，超过2105时，难以从机体时，难以从机体排出，会积聚于肾、脾，并难于降解，因此排出，会积聚于肾、脾，并难于降解，因此药用药用PVA相对分子质相对分子质量应低于量应低于2105。第三十一页，本课件共有45页323.应用应用(1)作为药物膜片的基材作为药物膜片的基材 聚乙烯醇是一种良好的成膜材料，柔软性及黏附性均佳，广泛聚乙烯醇是一种良好的成膜材料，柔软性及黏附性均佳，广泛用于涂膜剂、膜剂中，如口腔用膜、口服膜剂及硝酸甘油、地西用于涂膜剂、膜剂中，如口腔用膜、口服膜剂及硝酸甘油、地西泮、利福平等泮、利福平等PVA药膜。药膜。PVA作为皮肤创面、黏膜溃疡及口腔用作为皮肤创面、黏膜溃疡及口腔用膜的成膜材料，虽能很快溶胀，但充分溶胀需十几分钟，全部溶膜的成膜材料，虽能很快溶胀，但充分溶胀需十几分钟，全部溶胀需长达数小时之久，药物随膜片溶蚀慢慢扩散渗入皮内，胀需长达数小时之久，药物随膜片溶蚀慢慢扩散渗入皮内，延长延长药物作用时间药物作用时间，减少用药次数减少用药次数。(2)液体、半固体制剂中的应用液体、半固体制剂中的应用 聚乙烯醇具有助悬、增稠、增黏剂及在皮肤、毛发表面成膜等作用，聚乙烯醇具有助悬、增稠、增黏剂及在皮肤、毛发表面成膜等作用，用于糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶中，最大用量用于糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶中，最大用量10%。在各种眼用制剂，如滴眼液、人工泪液及隐形眼镜保养液产品中，在各种眼用制剂，如滴眼液、人工泪液及隐形眼镜保养液产品中，常用含量为常用含量为0.25%-3.0%，其具润滑剂和保护剂作用，可显著延长药，其具润滑剂和保护剂作用，可显著延长药物与眼组织的接触时间。物与眼组织的接触时间。第三十二页，本课件共有45页33(4)聚乙烯醇微球在医药中的应用聚乙烯醇微球在医药中的应用 把聚乙烯醇和交联剂把聚乙烯醇和交联剂(如戊二醛如戊二醛)水溶液分散在油包水型乳液体系水溶液分散在油包水型乳液体系中，进行交联反应，可制得中，进行交联反应，可制得聚乙烯醇微球聚乙烯醇微球。由于交联聚乙烯醇微球。由于交联聚乙烯醇微球具有优良的生物相容性及大量可以用于修饰载体的羟基，故被选作具有优良的生物相容性及大量可以用于修饰载体的羟基，故被选作医用吸附剂的载体和缓释、控释药物载体。医用吸附剂的载体和缓释、控释药物载体。(3)PVA凝胶的药物控制释放凝胶的药物控制释放第三十三页，本课件共有45页34二、聚乙烯基吡咯烷酮二、聚乙烯基吡咯烷酮 1.化学结构与制备方法化学结构与制备方法 聚乙烯基吡咯烷酮聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)也叫聚维酮，最早由德国科学家也叫聚维酮，最早由德国科学家Reppe在在20世纪世纪30年代用年代用N-乙烯基乙烯基-2-吡咯烷酮吡咯烷酮(VP)单体催化聚合生成的水溶单体催化聚合生成的水溶性聚合物，结构如下：性聚合物，结构如下：VP聚合可采用阳离子聚合、阴离子聚合和自由基聚合方法，分别聚合可采用阳离子聚合、阴离子聚合和自由基聚合方法，分别采用三氟化硼、氨基化钾和过氧化物引发。采用三氟化硼、氨基化钾和过氧化物引发。聚合方法常采用溶液聚合和悬浮聚合，而本体聚合因反应热不易移聚合方法常采用溶液聚合和悬浮聚合，而本体聚合因反应热不易移除，使产品质量欠佳而较少采用。除，使产品质量欠佳而较少采用。第三十四页，本课件共有45页352.性质性质(1)性状性状 PVP为为白白色色至至乳乳白白色色粉粉末末，无无嗅嗅或或几几乎乎无无嗅嗅，可可压压性性良良好好。PVP易吸湿易吸湿，无论其原料或其制品均应干燥密闭贮藏。，无论其原料或其制品均应干燥密闭贮藏。水溶液可耐水溶液可耐110-130蒸汽热压灭菌，但在蒸汽热压灭菌，但在150以上，聚维酮以上，聚维酮固体可因失水而变黑，同时软化。固体可因失水而变黑，同时软化。(2)溶解性溶解性 聚维酮聚维酮易溶于水易溶于水，在许多有机溶剂中极易溶解，如甲醇、乙醇、，在许多有机溶剂中极易溶解，如甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、有机酸及其酯、酮、氯仿等，但丙二醇、甘油、有机酸及其酯、酮、氯仿等，但不溶于不溶于醚、烷烃、醚、烷烃、矿物油、四氯化碳和乙酸乙酯。矿物油、四氯化碳和乙酸乙酯。(3)化学反应性化学反应性 PVP呈化学惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合物、呈化学惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。化合物在溶液中混溶。PVP有有较好的可结合性较好的可结合性，可与碘、普鲁卡因、，可与碘、普鲁卡因、丁卡因、氯霉素等形成可溶性复合物，有效延长药物作用时间。丁卡因、氯霉素等形成可溶性复合物，有效延长药物作用时间。第三十五页，本课件共有45页36(4)PVP的生物特性及安全性的生物特性及安全性 PVP具有优良的生理特性，不参与人体的生理代谢，又具有优良的生具有优良的生理特性，不参与人体的生理代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在战争期间被用作物相容性，对皮肤、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在战争期间被用作血浆的代用品血浆的代用品拯救了许多人的生命。拯救了许多人的生命。聚维酮安全无毒，口服半数致死量聚维酮安全无毒，口服半数致死量LD508.25g/kg(大鼠大鼠)，长期口，长期口服服2年亦未见副作用。小鼠静脉注射年亦未见副作用。小鼠静脉注射LD5011g/kg。由于静脉注射偶由于静脉注射偶有休克反应和注射部位炎症及肿痛发生，目前已逐渐减少注射使用，有休克反应和注射部位炎症及肿痛发生，目前已逐渐减少注射使用，但这可能与聚维酮本身无关，而是残留单体所致，故但这可能与聚维酮本身无关，而是残留单体所致，故PVP产品中产品中残留残留单体单体应控制在应控制在0.2以下。以下。第三十六页，本课件共有45页373.应用应用(1)黏合剂黏合剂 PVP具有很好的黏结强度、生物相容性和水溶性。以其为黏合剂制备具有很好的黏结强度、生物相容性和水溶性。以其为黏合剂制备的固体制剂具有较高的机械强度。同时，在服用后还能够迅速地在消化的固体制剂具有较高的机械强度。同时，在服用后还能够迅速地在消化道内崩解，释出药物。道内崩解，释出药物。对那些对那些湿、热敏感湿、热敏感及及易挥发的药物易挥发的药物，如硝酸甘油、阿司匹林等用，如硝酸甘油、阿司匹林等用PVP的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥温度及时间对药物稳的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥温度及时间对药物稳定性的影响。定性的影响。(2)固体分