免疫学主要组织相容性复合体精选课件.ppt

关于免疫学主要组织相容性复合体第一页，本课件共有82页 抗原抗原 免疫系统免疫系统免疫系统免疫系统 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽MHCMHC/分子复合物分子复合物分子复合物分子复合物 免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答 CD4 CD4+/CD8/CD8+T T细胞细胞细胞细胞（细胞免疫、体液免疫）（细胞免疫、体液免疫）抗原性异物排除抗原性异物排除抗原性异物排除抗原性异物排除 MHC MHC分子为分子为分子为分子为T T细胞分化发育所必需细胞分化发育所必需细胞分化发育所必需细胞分化发育所必需 MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需分子为免疫应答的启动和调节所必需第二页，本课件共有82页n n20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。n n各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC)，人的人的MHC统称为统称为HLA。n nMHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。第三页，本课件共有82页移植物的排斥反应移植物的排斥反应第四页，本课件共有82页MHCMHC是决定同种移植排斥的主要抗原是决定同种移植排斥的主要抗原第五页，本课件共有82页主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility(major histocompatibility complex,MHC)complex,MHC)：位于脊椎动物某对染色体的特定区域，具有高度多位于脊椎动物某对染色体的特定区域，具有高度多态性紧密链锁的基因群，其编码产物（态性紧密链锁的基因群，其编码产物（MHC分子或分子或MHC抗原）抗原）表达于不同细胞表面，表达于不同细胞表面，不仅参与移植排斥反不仅参与移植排斥反应和应和 T 细胞的分化发育，而且在免疫应答的启动和免疫调细胞的分化发育，而且在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。节中发挥重要作用。不同种属的动物其不同种属的动物其 MHC MHC 有不同的命名：有不同的命名：如小鼠的如小鼠的 MHC MHC 称称 H-2 H-2 复合体复合体猪的猪的 MHC MHC 称称 SLA SLA 复合体复合体人的人的 MHC MHC 称称 HLA HLA 复合体复合体 狗狗MHC DLA兔兔MHC RLA第六页，本课件共有82页概概 述述 一、组织相容性抗原一、组织相容性抗原一、组织相容性抗原一、组织相容性抗原 (histocompatibility antigen)通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。二、主要组织相容性抗原系统二、主要组织相容性抗原系统二、主要组织相容性抗原系统二、主要组织相容性抗原系统 (MHS)(MHS)能引起较强移植排斥反应的抗原。能引起较强移植排斥反应的抗原。能引起较强移植排斥反应的抗原。能引起较强移植排斥反应的抗原。三、主要组织相容性复合体三、主要组织相容性复合体(MHC)编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性的基因群。编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性的基因群。四、人类白细胞抗原四、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原 的基因也称的基因也称HLA。第七页，本课件共有82页 第一节第一节 MHC的基因组成及特点的基因组成及特点一、小鼠一、小鼠MHC H-2复合复合（一）定位（一）定位 定位于第定位于第17号染色体短臂号染色体短臂 （二）构成（二）构成 K、I、S、L、D等基因等基因 第八页，本课件共有82页 （三）根据编码分子不同分成三类（三）根据编码分子不同分成三类 1.类基因类基因 K K、D D、L L位点位点位点位点-编码编码编码编码 类分子的类分子的类分子的类分子的 链链链链 2.类基因类基因 3.3.类基因类基因类基因类基因 S区（区（I区与区与D区之间）区之间）-编码编码编码编码C4C4、C2C2、B B因子及因子及因子及因子及TNFTNF等等等等第九页，本课件共有82页二、人类二、人类MHCHLA复合体复合体 定位于第定位于第6号染色体短臂（号染色体短臂（6p21,3）第十一页，本课件共有82页（一）（一）（一）（一）HLAHLA复合体的结构复合体的结构复合体的结构复合体的结构 1.1.经典的经典的经典的经典的HLAHLA基因基因基因基因 HLA HLA 类基因：类基因：类基因：类基因：A A、B B、CHLA CHLA 类分子类分子类分子类分子 HLA HLA类基因：类基因：类基因：类基因：DPDP、DQDQ、DRHLA DRHLA 类分子类分子类分子类分子 2.2.免疫功能相关基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因(1)(1)血清补体成分编码基因：编码血清补体成分编码基因：编码血清补体成分编码基因：编码血清补体成分编码基因：编码C2C2、C4AC4A、C4BC4B、(2)(2)Bf Bf，位于，位于，位于，位于 HLA HLA 类基因类基因类基因类基因 (2)(2)抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 ：(3)(3)位于位于位于位于HLA HLA 类基因区域类基因区域类基因区域类基因区域 (3)(3)非经典非经典非经典非经典 类基因：类基因：类基因：类基因：(4)(4)位于经典位于经典位于经典位于经典HLA IHLA I类基因类基因类基因类基因 (4)(4)炎症相关基因：炎症相关基因：炎症相关基因：炎症相关基因：位于位于位于位于HLA HLA 类基因区内类基因区内类基因区内类基因区内 3.3.免疫无关基因免疫无关基因免疫无关基因免疫无关基因 第十二页，本课件共有82页 HLA结构特点：结构特点：1.免疫功能相关基因最集中、最多的一个免疫功能相关基因最集中、最多的一个 区域，区域，128基因中基因中39.8基因产物均具基因产物均具 有免疫功能；有免疫功能；2.基因密度最高的一个区域，平均每基因密度最高的一个区域，平均每1.6kb 就有一个基因；就有一个基因；3.多态性最丰富的一个区域；多态性最丰富的一个区域；4.与疾病关联最为密切的一个区域。与疾病关联最为密切的一个区域。第十三页，本课件共有82页（二）（二）（二）（二）HLAHLAHLAHLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征复合体的遗传特征复合体的遗传特征 1.1.多基因性多基因性多基因性多基因性:指指指指MHCMHC是由一组位置相邻是由一组位置相邻是由一组位置相邻是由一组位置相邻(或或或或紧密连锁紧密连锁紧密连锁紧密连锁)的基因座位的基因座位的基因座位的基因座位(locus)(locus)组成组成组成组成 2.2.单元型遗传单元型遗传单元型遗传单元型遗传:连锁在连锁在连锁在连锁在同一条染色体上同一条染色体上同一条染色体上同一条染色体上 HLAHLA不同基因座位不同基因座位不同基因座位不同基因座位 等位基因的等位基因的等位基因的等位基因的 特定组合特定组合特定组合特定组合 3.3.多态性现象多态性现象多态性现象多态性现象:群体中同一基因座位上存在群体中同一基因座位上存在群体中同一基因座位上存在群体中同一基因座位上存在 两个以上等位基因两个以上等位基因两个以上等位基因两个以上等位基因 4.4.连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡:两个或两个以上基因座位上两个或两个以上基因座位上两个或两个以上基因座位上两个或两个以上基因座位上的某些等位基因的某些等位基因的某些等位基因的某些等位基因 同时出现于同一染色体上的同时出现于同一染色体上的同时出现于同一染色体上的同时出现于同一染色体上的几率高于随机出现的频率，此现象称为连锁几率高于随机出现的频率，此现象称为连锁几率高于随机出现的频率，此现象称为连锁几率高于随机出现的频率，此现象称为连锁不平衡不平衡不平衡不平衡A24B12DRB6DQ3alleleA24A24 24 A 24 A 2 2 A2A2 B12B12 12 B 12 B32 32 B32B32DRB6DRB6 6 DRB 6 DRBDQ3DQ3 3 DQ 3 DQ 8 8 DQ8 DQ8 16 16 DRB16DRB16 phenotype (表型表型)a ba b北欧白人具特征性的单元型北欧白人具特征性的单元型北欧白人具特征性的单元型北欧白人具特征性的单元型:A1-B8:A1-B8 汉族人特征性的单元型：汉族人特征性的单元型：汉族人特征性的单元型：汉族人特征性的单元型：A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（南方人）（南方人）（南方人）（南方人）A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3(A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3(北方人北方人北方人北方人)第十四页，本课件共有82页 MHC类基因类基因 MHC类基因类基因第十六页，本课件共有82页类别类别类别类别 家族家族家族家族基因座基因座基因座基因座 复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因 编码产编码产编码产编码产物物物物第第第第I I区区区区Ia Ia 类类IbIb类类A AB BC CE EG GA*0101-A*8001 A*0101-A*8001（已（已发现发现5959个复等位基因）个复等位基因）B*0702-B*8201 B*0702-B*8201（已（已发现发现118118个复等位基因）个复等位基因）C*0102-C*1702 C*0102-C*1702（已（已发现发现3636个复等位基因）个复等位基因）E*0101-E*0104 E*0101-E*0104 （共（共4 4个复等位基因）个复等位基因）G*0101-G*0104 G*0101-G*0104 （共（共4 4个复等位基因）个复等位基因）HLA-A HLA-A a a 链链HLA-B HLA-B a a 链链HLA-C HLA-C a a 链链HLA-E HLA-E a a 链链HLA-G HLA-G a a 链链第第第第IIII区区区区DRDRDPDPDQDQDMDMDRADRADRB1DRB1DRB3DRB3DRB4DRB4DRB5DRB5DPA1DPA1DPB1DPB1DQA1DQA1DQB1DQB1DMADMADMBDMBA1 A1 （无多（无多态态性）性）B1*0101 B1*1605 B1*0101 B1*1605（已（已发现发现160160余个复等位基因）余个复等位基因）B3*0101 B1*0301 B3*0101 B1*0301（已（已发现发现7 7个复等位基因）个复等位基因）B4*0101 B1*01011B4*0101 B1*01011（已（已发现发现5 5个复等位基因）个复等位基因）B5*0101 B1*0203 B5*0101 B1*0203（已（已发现发现5 5个复等位基因）个复等位基因）A1*0103 A1*0401 A1*0103 A1*0401（已（已发现发现6 6个复等位基因）个复等位基因）B1*0101 B1*6501 B1*0101 B1*6501（已（已发现发现7373个复等位基因）个复等位基因）A1*0101 A1*0601 A1*0101 A1*0601（已（已发现发现1919个复等位基因）个复等位基因）B1*0201 B1*0611 B1*0201 B1*0611（已（已发现发现3030个复等位基因）个复等位基因）（无多（无多态态性）性）（无多（无多态态性）性）HLA DR HLA DR a a 链链HLA DR HLA DR b b 链链HLA DR HLA DR b b 链链HLA DR HLA DR b b 链链HLA DR HLA DR b b 链链HLA DP HLA DP a a 链链HLA DP HLA DP b b 链链HLADQ HLADQ a a 链链HLA DQ HLA DQ b b 链链HLADM HLADM a a 链链HLADM HLADM b b 链链HLA基因的分类、命名及编码产物基因的分类、命名及编码产物 第十七页，本课件共有82页（2）连锁不平衡连锁不平衡n nHLA复复合合体体等等位位基基因因在在人人群群中中有有各各自自的的基基因因频率。频率。n n由由于于HLA复复合合体体各各座座位位的的等等位位基基因因紧紧密密连连锁锁，使使得得某某些些等等位位基基因因经经常常（或或很很少少）连连锁在一起锁在一起，从而出现连锁不平衡。，从而出现连锁不平衡。第十八页，本课件共有82页n n假设两个基因座的两个等位基因，其频率分别是p1和p2，若它们之间的重组是随机的，其联合的频率，即单元型频率h是p1Xp2，这样的结果即为连锁平衡。n n如果h与预期的随机重组值不一致，说明两个基因座存在连锁不平衡第十九页，本课件共有82页HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。如不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。如HLA-DRB1 0901和和DQB1 0701在北方汉人中出现的频率分别是在北方汉人中出现的频率分别是15.6%和和21.9%，按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现，按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应是两个频率的乘积在一条染色体上的几率应是两个频率的乘积3.4%然而实际上两者同然而实际上两者同时出现的频率是时出现的频率是11.3%为理论的为理论的3.3倍，此现象称为连锁不平衡。倍，此现象称为连锁不平衡。处于连锁不平衡状态的等位基因往往经常连在一起组成一个单元型。处于连锁不平衡状态的等位基因往往经常连在一起组成一个单元型。连锁不平衡现象连锁不平衡现象第二十页，本课件共有82页连锁不平衡现象连锁不平衡现象第二十一页，本课件共有82页（3）单元型n n单元型单元型(haplotype)是指紧密连锁在同一是指紧密连锁在同一条染色体上的条染色体上的HLA诸位点上等位基因的组合。诸位点上等位基因的组合。由分别来源于父和母的两个同源单元型构成。由分别来源于父和母的两个同源单元型构成。n n通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。HLA这一遗传特点在器官移植供者的选择具这一遗传特点在器官移植供者的选择具有重要意义。有重要意义。第二十二页，本课件共有82页A1A1A2A2B8B8B35B35A2A2A10A10B40B40B16B16父亲父亲 母亲母亲 a b c d a b c dA2A2B35B35A2A2B40B40A1A1B8B8A2A2B40B40A1A1B8B8A2A2B35B35A10A10B16B16A10A10B16B16a d b d c b c a1 2 3 4单元型遗传单元型遗传第二十三页，本课件共有82页(a)Illustration of inheritance of MHC haplotypes in inbred mouse strains.The letters b/b designate a mouse homozygous for the H-2b MHC haplotype,k/k homozygous for the H-2k haplotype,and b/k a heterozygote.Because the MHC loci are closely linked and inherited as a set,the MHC haplotype of F1 progeny from the mating of two different inbred strains can be predicted easily.第二十四页，本课件共有82页(b)Acceptance or rejection of skin grafts is controlled by the MHC type of the inbred mice.The progeny of the cross between two inbred strains with different MHC haplotypes(H-2b and H-2k)will express both haplotypes(H-2b/k)and will accept grafts from either parent and from one another.Neither parent strain will accept grafts from the offspring.第二十五页，本课件共有82页粗略估计，人群中的单元型数目超过粗略估计，人群中的单元型数目超过5108，而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母，人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母，故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可能性：两个单元型均相同，几率为能性：两个单元型均相同，几率为25%；两；两个单元型均不同，几率为个单元型均不同，几率为25%；有一个单元；有一个单元型相同几率为型相同几率为50%。此遗传规律在器官移植。此遗传规律在器官移植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。第二十六页，本课件共有82页HLA HLA 家系遗传示意图家系遗传示意图家系遗传示意图家系遗传示意图a c a d b c b da c a d b c b d完全配合完全配合完全配合完全配合（25%25%）部分配部分配部分配部分配合合合合(50%)(50%)完全不配合完全不配合完全不配合完全不配合（25%25%）a b c da b c d 父父父父 母母母母第二十七页，本课件共有82页HLA多态性形成的原因主要有：多态性形成的原因主要有：n n HLA基因结构变异基因结构变异n n 复等位基因复等位基因n n 共显性表达共显性表达HLA共显性表达第二十八页，本课件共有82页MHC多态性意义多态性意义n n1、赋予种群适应多变的环境条件；n n2、实现对机体免疫应答的遗传控制；n n3、使MHC成为个体的终身遗传标志；n n4、增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。第二十九页，本课件共有82页1、赋予种群适应多变的环境条件、赋予种群适应多变的环境条件n nMHC多态性是长期自然选择的结果，使种群具有极大的基因储备，造就了对特定抗原如病原体应答能力不同的个体，保证在群体水平能应付多变的环境条件及各种病原体的侵袭，从而有利于种群的生存和延续。第三十页，本课件共有82页2、实现对机体免疫应答的遗传控制、实现对机体免疫应答的遗传控制n nMHC基因多态性使其编码产物分子结构（主要是抗原结合槽）各异，从而决定其与特定抗原结合的选择及亲和力。第三十一页，本课件共有82页3、使、使MHC成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志n n由于MHC的高度多态性，无亲缘关系的个体间出现MHC型别全相同者的几率极低，故MHC型别可视为个体的终身标志。这一特征被用于疾病研究和法医学的个体识别。第三十二页，本课件共有82页4、增加了寻找合适同种器官移植供者难度、增加了寻找合适同种器官移植供者难度n n由于MHC基因型和表型均具有极为复杂的多态性，故在无血缘关系的人群中一般难以找到MHC型别完全相同的个体，从而极大的增加了临床上寻找合适器官供者的难度。为此，目前国内外均着手建立造血干细胞捐献者资料库，以有助于在人群中筛选出MHC全相同的无关供者。第三十三页，本课件共有82页第二节第二节 MHC分子结构与功能分子结构与功能 第三十四页，本课件共有82页一、一、类和类类和类 基因的表达产物基因的表达产物HLA分子分子HLA-HLA-类分子由重链（类分子由重链（类分子由重链（类分子由重链（链）和链）和链）和链）和 2m 2m 组成，分布于所有组成，分布于所有组成，分布于所有组成，分布于所有有核有核细胞细胞(含血小板和网织红细胞含血小板和网织红细胞含血小板和网织红细胞含血小板和网织红细胞)表面。表面。表面。表面。膜结合：不同的组织细胞表达膜结合：不同的组织细胞表达膜结合：不同的组织细胞表达膜结合：不同的组织细胞表达 类分子量不同，如：淋巴类分子量不同，如：淋巴类分子量不同，如：淋巴类分子量不同，如：淋巴细胞细胞细胞细胞(最多最多最多最多)，肾、肝脏及心脏，肾、肝脏及心脏，肾、肝脏及心脏，肾、肝脏及心脏(其次其次其次其次)，神经组织，神经组织，神经组织，神经组织(很少很少很少很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。HLA-HLA-类分子类分子由由由由 链和链和链和链和 链链 组成，即仅组成，即仅分布于分布于淋巴样组淋巴样组织中的各种细胞表面织中的各种细胞表面，如抗原提呈细胞，如抗原提呈细胞（APC）-B-B细胞、单核细胞、单核细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞、树突状细巨噬细胞、树突状细巨噬细胞、树突状细巨噬细胞、树突状细 胞；以及激活胞；以及激活胞；以及激活胞；以及激活的的的的T T细胞，精子和血管内皮细胞、胸腺上皮细胞等。细胞，精子和血管内皮细胞、胸腺上皮细胞等。细胞，精子和血管内皮细胞、胸腺上皮细胞等。细胞，精子和血管内皮细胞、胸腺上皮细胞等。第三十五页，本课件共有82页HLA-I 与与分子的组成、结构与分布分子的组成、结构与分布MHC-IMHC-II肽链肽链 2m 分子量分子量（kDakDa）444411.511.531-3431-3426-2926-29分子式分子式/2m（/）2 2胞外区结构域胞外区结构域 1 1、22、3 3 22m 1 1、2211、22肽结合单位肽结合单位 1/2 1/21/11/1CD4/CD8CD4/CD8结合部位结合部位3322HLAHLA编码基因座编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布组织分布所有有核细胞所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细细胞、胞、B B细胞和活化细胞和活化T TT T细胞细胞HLA-HLA-第三十六页，本课件共有82页分子结构分子结构分子结构分子结构 HLA-HLA-I I类分子类分子类分子类分子 HLA-HLA-IIII类分子类分子类分子类分子肽结合区肽结合区肽结合区肽结合区 1+2 1+1 1+2 1+1 （多态区）（多态区）（多态区）（多态区）封闭槽封闭槽封闭槽封闭槽 开放槽开放槽开放槽开放槽 （容纳（容纳（容纳（容纳8-10AA8-10AA）（容纳（容纳（容纳（容纳13-17AA13-17AA）Ig Ig样区样区样区样区 3+2m 2+2 3+2m 2+2 n n组织分布组织分布组织分布组织分布 有核有核有核有核C C（淋巴（淋巴（淋巴（淋巴C C）B B、MM、DCDC等等等等APCAPC（细胞膜（细胞膜（细胞膜（细胞膜 ）除神经除神经除神经除神经C C、腺上皮腺上皮腺上皮腺上皮C C、活化、活化、活化、活化T T 滋养层滋养层滋养层滋养层C C 外外外外 血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮C C、功能功能功能功能 识别内源性抗原肽识别内源性抗原肽识别内源性抗原肽识别内源性抗原肽 识别外源性抗原肽识别外源性抗原肽识别外源性抗原肽识别外源性抗原肽（辅助受体）（辅助受体）（辅助受体）（辅助受体）CD8CD8-3 -3 CD4CD4-2 -2 限制限制限制限制CTLCTL的识别的识别的识别的识别*限制限制限制限制THTH的识别的识别的识别的识别*第三十七页，本课件共有82页 HLA-I 结构：结构：结构：结构：二条多肽链二条多肽链二条多肽链二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白非共价键连接的糖蛋白非共价键连接的糖蛋白非共价键连接的糖蛋白,Ig,Ig超家族成员超家族成员超家族成员超家族成员)：链（重链）：链（重链）：340 340个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量44kDa44kDa，MHC-MHC-类基因类基因类基因类基因编码，具有高度多态性。编码，具有高度多态性。编码，具有高度多态性。编码，具有高度多态性。胞外区胞外区-1、2 2功能区，抗原结合部位；功能区，抗原结合部位；功能区，抗原结合部位；功能区，抗原结合部位；3功能区，功能区，CD8分子结合部位；分子结合部位；跨膜区跨膜区跨膜区跨膜区 胞内区胞内区 2-微球蛋白（微球蛋白（2m）：）：分子量分子量分子量分子量12kDa12kDa，由，由，由，由1515号染色体基因编码。号染色体基因编码。号染色体基因编码。号染色体基因编码。3、2m2m为为为为IgIg超家族结构域超家族结构域超家族结构域超家族结构域小鼠小鼠 2 2微球蛋白基因在微球蛋白基因在2 2号染色体号染色体第三十八页，本课件共有82页MHC类分子及其编类分子及其编码基因的结构码基因的结构L:前导序列前导序列 Tm：跨膜序列：跨膜序列 C：胞浆序列：胞浆序列第三十九页，本课件共有82页第四十页，本课件共有82页生物学功能：生物学功能：（1 1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；（2 2）作为）作为CD8CD8+T T细胞的识别分子；细胞的识别分子；（3 3）参与胸腺内）参与胸腺内T T 细胞的分化、发育；细胞的分化、发育；（4 4）参与）参与NK NK 细胞的活化或抑制；细胞的活化或抑制；（5 5）诱导同种移植排斥反应。）诱导同种移植排斥反应。第四十一页，本课件共有82页第四十二页，本课件共有82页第四十三页，本课件共有82页 HLA-类分子类分子结构：结构：两条异质多肽链两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，非共价键连接的糖蛋白，Ig超超家族成员家族成员)：链：链：链：链：1 1和和和和 2功能区功能区 链：链：1和和 2 2功能区功能区功能区功能区 1 1和和和和 1-抗原肽结合部位，决定抗原肽结合部位，决定类分子类分子的多态性；的多态性；2-CD4分子结合部位。分子结合部位。2 2、2 2 为为为为IgIg超家族结构域超家族结构域超家族结构域超家族结构域第四十四页，本课件共有82页MHC类分子及其类分子及其编码基因的结构编码基因的结构L:前导序列前导序列Tm：跨膜序列：跨膜序列C：胞浆序列：胞浆序列第四十五页，本课件共有82页第四十六页，本课件共有82页生物学功能：生物学功能：（1）参与外源性抗原的递呈；）参与外源性抗原的递呈；（2）作为）作为CD4+T细胞的识别分子；细胞的识别分子；（3）参与胸腺内）参与胸腺内T 细胞的分化、发育；细胞的分化、发育；（4）参与免疫应答调节）参与免疫应答调节 （5）诱导同种移植排斥反应。）诱导同种移植排斥反应。第四十七页，本课件共有82页第四十八页，本课件共有82页第四十九页，本课件共有82页第五十页，本课件共有82页二、免疫功能相关基因n n在在抗抗原原的的加加工工和和胞胞内内运运转转、免免疫疫应应答答和和免免疫疫调节中发挥重要作用。调节中发挥重要作用。n n（一）血清补体成分编码基因属经典的属经典的HLA III类基因：类基因：S区（区（I区与区与D区之间）区之间）-编码编码C4B、C4A、C2、B因子因子第五十一页，本课件共有82页三、抗原加工提呈相关基因n n位于位于类基因区类基因区n n1.低分子量多肽（low molecular weight peptide,LMPlow molecular weight peptide,LMP）或巨大多功能蛋白酶体（巨大多功能蛋白酶体（l large arge mmultifunctional ultifunctional p proteasomeroteasome）基因：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工n n2.抗原加工相关转运体（transporter associated with transporter associated with antigen processing,TAP)antigen processing,TAP)基因：TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与MHCI类分子结合。类分子结合。第五十二页，本课件共有82页n n3.HLADM基因：基因：HLA-DMA/DMB-正调作用n n编码编码DM分子的分子的和和链。链。DM分子并不表分子并不表达于细胞表面，但达于细胞表面，但DM基因缺失导致基因缺失导致DP、DQ和和DR分子不能表达。在分子不能表达。在HLA类分子类分子与抗原肽装配过程中起重要作用。与抗原肽装配过程中起重要作用。基因产物参与对外源性抗原的加工提呈，帮基因产物参与对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入助溶酶体中的抗原片段进入MHC 类分子的类分子的抗原结合槽。抗原结合槽。第五十三页，本课件共有82页n n4.HLADO基因：基因：HLA-DOA/DOB-负调作用 其产物分别为其产物分别为DO分子的分子的和和链，参与对链，参与对DM功能的负调节。功能的负调节。DO分子是分子是 DM分子的负向调节蛋白。分子的负向调节蛋白。n n5.TAP相关蛋白基因：位于位于HLA复合体近复合体近着丝点处，其产物为着丝点处，其产物为TAP相关蛋白相关蛋白（TAP-associated protein），参），参与内源性抗原的加工和提呈，主要对与内源性抗原的加工和提呈，主要对HLA类分子在内质网中的装配起关键类分子在内质网中的装配起关键作用。作用。第五十四页，本课件共有82页四、非经典I类基因类基因非经典非经典I I类基因：类基因：类基因：类基因：（non-classical classnon-classical classgenegene）又称）又称）又称）又称HLAHLAb b基因，基因，基因，基因，即即即即b b型型型型I类基因，类基因，包括许多基因位点，如包括许多基因位点，如包括许多基因位点，如包括许多基因位点，如HLA-E、-F-F、-G 、XX、HH、J J、L L等和锌指基因等和锌指基因等和锌指基因等和锌指基因ZNF173ZNF173位点位点位点位点 。1.HLA1.HLA E E(HLA-C(HLA-C、-A-A座位之间座位之间座位之间座位之间)n n编码编码编码编码HLA-EHLA-E分子分子分子分子（结构与经典（结构与经典（结构与经典（结构与经典I I类分子相似）类分子相似）类分子相似）类分子相似）。n n已已正正式式命命名名6个个等等位位基基因因。其其产产物物抑抑制制NK细细胞胞和和部部分分T细细胞胞的的杀杀伤伤活活性性，属属于于具具有有抗抗原原提提呈呈功功能能的的免免疫疫功功能相关基因。能相关基因。n nHLA-EHLA-E分子作用分子作用分子作用分子作用：n n与与与与维持母胎界面稳定维持母胎界面稳定有关有关n n逃避免疫监视（逃避免疫监视（逃避免疫监视（逃避免疫监视（病毒感染细胞、肿瘤细胞）病毒感染细胞、肿瘤细胞）病毒感染细胞、肿瘤细胞）病毒感染细胞、肿瘤细胞）第五十五页，本课件共有82页2.HLA G(HLA-H(HLA-H和和HLA-FHLA-F座位之间座位之间)n n编码编码HLA-GHLA-G分子（分子（结构与经典结构与经典I I类分子相似）类分子相似）。n n已已正正式式命命名名15个个等等位位基基因因。其其产产物物作作为为一一种种配配体体分子与杀伤细胞的分子与杀伤细胞的KIR结合而发挥抑制活性。结合而发挥抑制活性。n nHLA-GHLA-G分子分子生物学功能生物学功能：n n保护胚胎保护胚胎n n可能参与妊娠期血管生成。可能参与妊娠期血管生成。n n可能参与胸腺细胞选择的某些过程。可能参与胸腺细胞选择的某些过程。n n有调控有调控HLA-EHLA-E表达的作用（表达的作用（一定条件一定条件一定条件一定条件）。）。第五十六页，本课件共有82页五、炎症相关基因 位于位于HLA类基因区内接近类基因区内接近类基因区的类基因区的一侧。新检出多个免疫功能相关基因座位，多一侧。新检出多个免疫功能相关基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下四个家族：数涉及炎症反应，分属以下四个家族：n n1.肿瘤坏死因子基因家族（tumor necrosis factortumor necrosis factor，TNFTNF）：包括：包括TNF（TNF）、）、LTA和和LTB（TNF）三个座位。）三个座位。TNF基因家族的产基因家族的产物为物为TNF-和和TNF-，前者由单核，前者由单核-巨噬细胞巨噬细胞产生，后者由产生，后者由T细胞产生。参与炎症、抗病毒和细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。抗肿瘤免疫应答。第五十七页，本课件共有82页n n2.转录调节基因或类转录因子基因家族n n3.MHC I类相关基因（类相关基因（MIC）家族）家族n n4.热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族（heat shock proteinheat shock protein，HSPHSP）：HSP基因家族有基因家族有3个基因，个基因，HSP70-1、HSP70-2和和HSP70-HOM，均位于，均位于类基因区内。其产物参与炎症和应激反应，类基因区内。其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起作用。作用。第五十八页，本课件共有82页第五十九页，本课件共有82页六、免疫无关基因六、免疫无关基因n n如位于如位于类基因区参与类固醇合成的类基因区参与类固醇合成的21羟羟化酶（化酶（CYP21）基因和位于）基因和位于HLA-类基类基因区的因区的HLA-H基因（与铁代谢有关）等。基因（与铁代谢有关）等。第六十页，本课件共有82页第三节第三节 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子的相互作用分子的相互作用1.抗原肽的锚定残基抗原肽的锚定残基(anchor residue)在抗原肽在抗原肽-MHC复合物中复合物中,抗原肽抗原肽的两个或两个以上专司与的两个或两个以上专司与MHC分子分子结合的氨基酸残基结合的氨基酸残基,称为锚定残基称为锚定残基;MHC分子抗原结合糟中与抗原肽锚分子抗原结合糟中与抗原肽锚定残基相对应的氨基酸残基称为锚定定残基相对应的氨基酸残基称为锚定位位2.MHC的包容性的包容性(flexibility)特定特定MHC分子可提呈或识别带有分子可提呈或识别带有特定共同基序的一群抗原肽特定共同基序的一群抗原肽抗原肽抗原肽(810aa)锚定残基锚定残基抗原肽抗原肽(1317aa)锚定残基锚定残基锚定位锚定位锚定位锚定位第六十一页，本课件共有82页小小袋袋与与相相应应的的锚锚定定残残基基侧侧链链互互补补结结合合，将将抗抗原原肽肽锚锚定定在在/类类分分子子的的肽肽结结合合槽内，部分非锚定残基可向上拱起，其侧链供槽内，部分非锚定残基可向上拱起，其侧链供T细胞识别。细胞识别。第六十二页，本课件共有82页H-2KdH-2KbY:Y:酪氨酸酪氨酸 I:I:异亮氨酸异亮氨酸 V:V:缬氨酸缬氨酸 L:L:亮氨酸亮氨酸 F:F:苯丙氨酸苯丙氨酸 F:苯丙氨酸苯丙氨酸 以上表明以上表明以上表明以上表明:与同一与同一与同一与同一MHCMHC分子结合的不同抗原肽分子结合的不同抗原肽分子结合的不同抗原肽分子结合的不同抗原肽,其锚其锚其锚其锚定残基往往相同或相似定残基往往相同或相似定残基往往相同或相似定残基往往相同或相似(均显示一个特征性的共同基序均显示一个特征性的共同基序均显示一个特征性的共同基序均显示一个特征性的共同基序)共同基序共同基序 xY*xxxxxV/I*xxxxY/F*xxL*第六十三页，本课件共有82页一、一、抗原肽与抗原肽与MHC分子相互作用的分子相互作用的特点与意义特点与意义（1）MHC分子提呈抗原肽的分子提呈抗原肽的相对选择性相对选择性特定型别的特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定分子