阿尔茨海默病发病机制药物治疗及进展.ppt

阿阿尔茨海默病茨海默病发病机制病机制药物治物治疗及及进展展阿尔茨海默阿尔茨海默Alois Alzheimer德国巴伐利亚洲德国巴伐利亚洲精神科医师和神精神科医师和神经解剖学家经解剖学家1907年报道年报道1例例51岁女性患者，进展性记忆和语言能力丧失岁女性患者，进展性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。Alzheimers original Alzheimers original patient:Auguste D.patient:Auguste D.阿尔茨海默病Alzheimersdisease，ADl随着世界老年人口的随着世界老年人口的日益增多，威胁老年人晚年日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的生活三大疾病之一的阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的 发病率也随发病率也随发病率也随发病率也随之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床仍无根治的方法。仍无根治的方法。仍无根治的方法。仍无根治的方法。l l阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在加紧研制工作。加紧研制工作。加紧研制工作。加紧研制工作。阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，AD又称早老性痴呆。是以进展性认知功能障碍和记又称早老性痴呆。是以进展性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进展性加重，一般起病隐匿，呈进展性加重，一般起病23年后病症年后病症明显，病程明显，病程510年。年。概述概述l阿尔茨海默病是以进展性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说和“淀粉样蛋白学说。针对干扰病原性A合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基去除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关病症，主要是改善胆碱能神经传递药物胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有局部应用。临床表现临床表现(1)认知功能障碍：认知功能障碍：记忆力障碍为记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2)地点定向力和人物定向力障碍：地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；识过去非常熟悉的人；(3)精神行为异常：精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4)可并发感染或其他疾病而死亡。可并发感染或其他疾病而死亡。病理改变病理改变lAD的典型病理改变为广泛的神经元丧失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结Neurofibroustackles，NFT，脑内有大量的淀粉样蛋白(amyloidpeptide，A)的沉积形成老年斑Seniorpatch，SP。发病机制发病机制1、淀粉样肽假说、淀粉样肽假说目前普遍认同的目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，在脑实质沉积，启动病理级联反响，形成启动病理级联反响，形成NFT，导致广泛的神经元丧失。脑组织，导致广泛的神经元丧失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆病症。的破坏导致功能的损害，出现痴呆病症。A沉积所形成的沉积所形成的SP是是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)为为A的前体蛋白，的前体蛋白，APP的水的水解主要在内吞小体解主要在内吞小体溶酶体系统内进展，与溶酶体系统内进展，与APP水解有关的分泌水解有关的分泌酶有酶有、三类。三类。APP有有770个氨基酸残基，假设先由个氨基酸残基，假设先由分泌分泌酶在酶在687位点水解，再由位点水解，再由分泌酶在分泌酶在711/713位点水解，那么不会位点水解，那么不会产生淀粉样肽产生淀粉样肽A；假设先由；假设先由分泌酶在分泌酶在671位点水解，再由位点水解，再由分泌酶在分泌酶在711/713位点水解，那么会产生位点水解，那么会产生A40和和A42。其中。其中A40是主要形式，而是主要形式，而A42那么是致病形式，能沉淀形成那么是致病形式，能沉淀形成SP。发病机制发病机制2、微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说AD的另一病理学特征是的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。管相关蛋白。AD患者的患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白Tubulin分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的可产生细胞毒性，而被修饰的Tau蛋白自身那么形成蛋白自身那么形成双螺旋纤维丝，成为双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。主要成分之一。发病机制发病机制3、基因突变学说基因突变学说AD的相关突变基因有的相关突变基因有21号染色体上的号染色体上的APP基因，基因，14号染号染色体上的早老素色体上的早老素1基因和基因和1号染色体上的早老素号染色体上的早老素2基因，基因，19号染色体上的载脂蛋白号染色体上的载脂蛋白E基因。基因。1APP基因，该基因突变会导致基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性异常水解而生成毒性A。2早老素基因早老素基因Presenilin，PS，早老素，早老素PS1和和PS2的的突变参与了突变参与了AD的的SP和和NFT的形成。的形成。PS的病理作用是促进的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性，早发型家族性AD中有中有70%80%是由是由PS1引起的。引起的。3载脂蛋白载脂蛋白E基因，等位基因基因，等位基因4增加或增加或2减少，会导致载减少，会导致载脂蛋白脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白的异常表达。载脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促进可促进A形成，减少形成，减少A去除，促进去除，促进tau高度磷酸化高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。发病机制发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路、神经细胞死亡的最后共同通路神经退行性疾病中细胞死亡的神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路最后共同通路(Finalcommonpathways是氧化应激自由是氧化应激自由基生成过多和钙稳态失调大量离子内流。基生成过多和钙稳态失调大量离子内流。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。阿尔茨海默病的流行病学阿尔茨海默病的流行病学AlzheimerDisease，AD年龄是一个主要的危险因素年龄患病率65-74375-8418.7%85+47AD的分期轻度24年中度210年重度13年疾病的过程l首先破坏大脑控制记忆的局部神经元l随后进攻大脑皮层负责语言和推理的局部区域l最终几乎整个大脑都萎缩了疾病的过程病因及发病机制病因及发病机制遗传因素遗传因素神经递质障碍神经递质障碍细胞骨架改变细胞骨架改变氧化应激氧化应激细胞凋亡细胞凋亡炎性炎性/免疫反响免疫反响雌激素雌激素其他其他病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失神经病理1、老年斑(银染)含含A等细胞外沉积物残等细胞外沉积物残存神经元突起组成存神经元突起组成的的50200m球形构造球形构造老年斑附近大量胶质细胞老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反响增生等免疫炎性反响主要分布主要分布:新皮质新皮质海马海马丘丘脑脑杏仁核杏仁核神经病理2、神经原纤维缠结(银染)神经原纤维经扭曲神经原纤维经扭曲增厚增厚凝集呈线团状或袢形构凝集呈线团状或袢形构造造细胞内含过磷酸化细胞内含过磷酸化tau蛋蛋白白&泛素的沉积物泛素的沉积物AD的的NFTs普及大脑普及大脑,海海马马内嗅皮质大锥体细胞内嗅皮质大锥体细胞常见常见神经病理皮质神经元的丧失皮质神经元的丧失,常伴胶质细胞增生常伴胶质细胞增生主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元发病愈早发病愈早,神经元丧失愈明显神经元丧失愈明显神经元神经元&突触减少与临床表现相关突触减少与临床表现相关AD神经元突触较正常人减少神经元突触较正常人减少36%46%3、神经元丧失、神经元丧失神经病理细胞浆内形成异常空泡构造细胞浆内形成异常空泡构造,有中心致密颗粒有中心致密颗粒抗抗tubulintau蛋白蛋白泛素抗体呈阳性反响物质泛素抗体呈阳性反响物质在正常老化中很少发生在正常老化中很少发生分布分布:海马锥体细胞层最易受累海马锥体细胞层最易受累4、颗粒空泡变性、颗粒空泡变性神经病理5.血管淀粉样变血管淀粉样变(HE染色染色)脑血管内皮细胞可见脑血管内皮细胞可见A沉积沉积血管淀粉样变与老年血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是斑类淀粉核心都是A遗传因素遗传因素淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)基因：基因：21号染色体号染色体早老素早老素1(presenilinl，PS1)基因：基因：14号染色体号染色体早老素早老素2(presenilin2，PS2)基因：基因：1号染色体号染色体载脂蛋白载脂蛋白E(ApoE)基因：基因：19号染色体号染色体前三者与早发前三者与早发FAD有关，有关，后者与晚发后者与晚发FAD及及SAD有关。有关。胆碱能系统：脑内隔区、胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等基底核等 部位的胆碱能神经元明显减少。部位的胆碱能神经元明显减少。大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低。活性降低。ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重水平降低，且降低的程度与痴呆的严重 性呈正相关。性呈正相关。神经递质障碍神经递质障碍IntheADbrainAChEactivityfallswhereasBuChEactivityrisesAChECortex(30%)Hippocampus(40%)Cortex(+40%)Hippocampus(+65%)BuChETime(progressionofdisease)EnzymeactivityGiacobini,1997高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属铝、铁、程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属铝、铁、锌、硒、锰等接触史等因素也可能参与锌、硒、锰等接触史等因素也可能参与AD的的发病。发病。其他因素其他因素神经病理脑萎缩脑萎缩老年斑老年斑Senileplaques，SP神经原纤维缠结神经原纤维缠结Neurofibrillarytangles，NFT胆碱能神经元丧失选择性神经元死亡胆碱能神经元丧失选择性神经元死亡颗粒空泡变性颗粒空泡变性 神经病理机制 神经病理神经病理 脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩大大。AD 正常正常 老年斑老年斑 神经原纤维缠结神经原纤维缠结神经病理l胆碱能神经元缺乏胆碱能神经元缺乏l进展性胆碱能神经元丧失进展性胆碱能神经元丧失lAch进展性减少进展性减少lADL受损受损,行为认知障碍行为认知障碍海马海马皮层皮层N.basalisMeynertBartusetal.,1982;CummingsandBack,1998,Perryetal.,1978胆碱能神经元与胆碱能神经元与ADAD临床病症临床病症“AADL(activityofdailyliving)反映患者社会生活能力下降程度。反映患者社会生活能力下降程度。“Bbehavior(行为异常行为异常)神经病症和体征神经病症和体征 精神病性病症精神病性病症“Ccognition(认知功能障碍认知功能障碍)临床表现临床表现记忆障碍memoryimpairmentl早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生的早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放置何处，忘记约会，常感：置何处，忘记约会，常感：l “记的不如忘的快。记的不如忘的快。l疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受到疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受到影响。影响。临床表现认知障碍cognitiveimpairmentl学学习习新新知知识识困困难难，工工作作主主动动性性下下降降，承承担担新新任任务无法胜任，并随时间推移而加重。务无法胜任，并随时间推移而加重。l说说话话词词汇汇减减少少，找找词词困困难难，交交谈谈能能力力减减退退，命命名障碍，出现错语症，阅读理解受损。名障碍，出现错语症，阅读理解受损。l计计算算力力障障碍碍：算算错错账账，付付错错钱钱，最最后后连连最最简简单单的计算也不能。的计算也不能。临床表现认知障碍cognitiveimpairmentl视视空空间间障障碍碍：穿穿外外套套时时手手伸伸不不进进袖袖子子，铺铺台台布布不不能能把把台台布布的的角角和和桌桌角角对对齐齐，外外出出迷迷路路，不能画最简单的几何图形。不能画最简单的几何图形。l失失用用：原原先先熟熟悉悉掌掌握握的的技技能能丧丧失失，甚甚至至不不会会拿勺和筷子。拿勺和筷子。l失失认认：不不认认识识镜镜中中的的自自己己，和和镜镜中中的的自自己己对对话，不认识亲人和熟悉的朋友。话，不认识亲人和熟悉的朋友。画钟试验2:45正常正常中度认知功能障碍中度认知功能障碍轻度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认知功能障碍重度认知功能障碍临床表现 精神障碍l异异常常敏敏感感、多多疑疑、易易激激惹惹、易易伤伤感感，焦焦虑虑、抑郁。抑郁。l终终日日忙忙碌碌，重重复复无无意意义义的的动动作作，无无目目的的的的徘徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。徊，半夜起床活动或吵闹不休等。l终日无所事事，寡言少动。终日无所事事，寡言少动。l有的忽略进食或贪食。有的忽略进食或贪食。辅助检查辅助检查1神经心理学：简易智能状态检测量表神经心理学：简易智能状态检测量表 MMSE 2神经影像学神经影像学 3神经电生理神经电生理 4其他检查其他检查 脑脊液脑脊液CSF常规检查多正常规检查多正 常；常；ELISA检测检测CSF中的中的tau蛋白升高、蛋白升高、A42降低降低 正常正常AD影像学检测影像学检测内侧颞叶萎缩内侧颞叶萎缩:MRI作为作为MCI的生物学指标的生物学指标正常MCI11CSB-13 PET 对照对照B:74 岁岁 AD 患者患者10 mCi 11CSB-13;0-2 hr.A:68 岁安康女性岁安康女性;10 mCi of 11CSB13;0-2 hr;Wilson,VerhoeffandHouleUniversityofTorontoABPET扫描显示扫描显示A在在AD患者脑中的沉积患者脑中的沉积Sunday,January12,2003Posted:8:59AMEST(1359GMT)Dr.ChesterMathisDr.WilliamKlunkUniversityofPittsburghADNormal诊断标准l世界卫生组织的世界卫生组织的?国际疾病分类国际疾病分类?第第10版版ICD-10l美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册第第4版版DSM-IVl美国神经病、语言障碍卒中研究所美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨阿尔茨海默病及相关疾病协会海默病及相关疾病协会NINCDS-ADRDA诊断标准诊断标准l中国精神疾病分类方案与诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准CCMD-2RICD-10诊断标准l存在痴呆；存在痴呆；l隐袭起病，缓慢进展；隐袭起病，缓慢进展；l无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由全身性疾病或脑疾病所致；全身性疾病或脑疾病所致；l缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统体征。神经系统体征。鉴别诊断1.轻度认知障碍轻度认知障碍MCI：一般仅有记忆力障：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍。碍，无其他认知功能障碍。2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。3.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病痴呆等。森病痴呆等。神经细胞死亡的原因淀粉样蛋白斑块？神经原纤维缠结？其他遗传因素APOE基因的APOE4等位基因是晚发AD的一个主要危险因素。然而为了挑选出AD所有的潜在遗传因素，还有很多的工作要做。AD和其他障碍AD和其他神经退行性疾病有相似之处：l朊病毒，帕金森氏病以及亨廷顿氏病都会导致痴呆l都存在脑中异常蛋白质的沉积早期诊断越早获得正确诊断，通过药物控制病症的效果就越显著磁共振成像MRI正电子发射体层摄影PET单光子发射计算机体层摄影SPECT原因和相关因素l高龄l女性l头部损伤l脑血管疾病l教育水平低l居住在农村l血液胆固醇水平l血液叶酸水平低l炎症导致残疾和死亡的事件链基因其他疾病病症首发的年龄病症的严重程度神经退行性变大脑阿尔茨海默病变的严重程度脑发育和储藏生活方式和环境AD的全球患病率美国美国lAD的发生最常见l目前的病例：约有500万，占全球AD患者的近三分之一。l超过65岁以后每增加5岁患病率增加一倍。l超过85岁的人中几乎50都患有AD。l到2050年，预计将有1600万美国人患AD。AD的全球患病率l印第安纳波利斯的非洲裔美国人患痴呆和AD的人数可能是尼日利亚伊巴丹的非洲人中患病人数的2倍l美国的日本移民比日本本地人的AD患病率高AD的全球患病率欧洲欧洲目前在欧洲估计有550万人患有痴呆AD的全球患病率开展中国家开展中国家目前全球有目前全球有1800万人患有痴呆，万人患有痴呆，其中有其中有66居住在开展中国家居住在开展中国家中国我国流行病学资料说明：60至69岁人群中老年痴呆症的发病率为6.6%；85岁以上患者那么可能到达35%40%。据估计，我国现有600万左右的老年痴呆患者，而且将随着社会的老龄化而成倍增长，患病人数已居世界各国之首。但是能够意识到自己患病，并到医院就诊的却只有15%，也就是说，有85%的患者并未就医。目前的研究动向目前的研究动向l对引起疾病的因素及病因学的继续研究对引起疾病的因素及病因学的继续研究l疾病的全球患病率，特别关注文化的差异疾病的全球患病率，特别关注文化的差异l可以确定病因的动物和群体研究，从而采可以确定病因的动物和群体研究，从而采取预防或治疗措施取预防或治疗措施l针对干扰病原性针对干扰病原性A合成和沉积的药物是当前的研合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基去除药以及究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基去除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。l目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关病症，主要是改善胆碱能神经传递的药物各相关病症，主要是改善胆碱能神经传递的药物胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物及改善脑代胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有局炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有局部应用。部应用。三、三、发病机制发病机制1、淀粉样肽假说目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，启动病理级联反响，形成NFT，导致广泛的神经元丧失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆病症。A沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)为A的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进展，与APP水解有关的分泌酶有、三类。APP有770个氨基酸残基，假设先由分泌酶在687位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，那么不会产生淀粉样肽A；假设先由分泌酶在671位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，那么会产生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42那么是致病形式，使沉淀形成。三、三、发病机制发病机制2、微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说AD的另一病理学特征是的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。微管相关蛋白。AD患者的患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白Tubulin分子间广泛交联，影响细胞信号转导，分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau自身那么形成双自身那么形成双螺旋纤维丝，成为螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。主要成分之一。三、三、发病机制发病机制3、基因突变学说AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。1APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A。2早老素基因Presenilin，PS，早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。3载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促进A形成，减少A去除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。三、三、发病机制发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路神经细胞死亡的最后共同通路神经退行性疾病中细胞死亡的神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路最后共同通路(Finalcommonpathways是氧化应激自由基生成过多是氧化应激自由基生成过多和钙稳态失调大量离子内流。和钙稳态失调大量离子内流。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。经细胞坏死或调亡程序。四、新药研发方向与四、新药研发方向与 临床药物应用临床药物应用lAD病因学研究始于20世纪70年代的“胆碱能学说及20世纪80年代细胞分子生物学水平的“淀粉样蛋白学说。l对于AD的治疗，虽然临床上已经应用一些针对机制的药物，但目前仍缺乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是针对各相关病症，如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。新药研发方向与临床药物应用新药研发方向与临床药物应用1、针对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物AD患者胆碱功能缺乏的病症早于其他任何病患者胆碱功能缺乏的病症早于其他任何病症，作为症，作为AD特征之一的神经元凋亡也主要发特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为个性改变。退，定向力丧失，行为个性改变。目前目前AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂剂AchEI。美国食品药品管理局美国食品药品管理局FDA批准上市治疗批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改的药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改善善AD早期认知功能。但也有研究指出早期认知功能。但也有研究指出AchEI的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析。有效性分析。1、针对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物乙酰胆碱酯酶抑制剂AchEI他克林(Tacrine，商品名Cognex)美国食品与药物管理局FDA批准使用的第一个治疗AD的药物，已在我国完成临床验证。作用于中枢神经系统的强效可逆性AchEI，能提高Ach释放及延长突触前胆碱能神经元活性，并能抑制SP形成，从而改善认知功能，用于轻中度AD。多奈哌齐/多那喜(Donepzil，商品名Aricep)美国FDA批准的第2个AchEI，目前在全世界应用最广泛。特异性可逆抑制脑内AchE，对认知障碍有明显改善。疗效与他克林相似，但其疗效好、平安性高、使用剂量小、服用方便，不良反响少，未见肝脏毒性，是他克林的平安替代药。其他胆碱酯酶抑制剂已通过美国FDA批准的有加兰他敏(Galanthamine)，石杉碱甲(HuperzineA，哈伯因，双益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中枢神经系统选择性，无肝细胞毒性，不需要监测肝功能。此外还有卡巴拉汀(ENA713Exelon，艾斯能)和长效的美曲丰/美曲磷酯(Meitrifonate，敌百虫)。1、针对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的其他药物改善胆碱能神经功能的其他药物乙酰胆碱合成前体：乙酰胆碱合成前体：乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于临床试验阶段，尚无统一结论。临床试验阶段，尚无统一结论。毒蕈碱毒蕈碱M1受体冲动药：占诺美林，是目前发现的选受体冲动药：占诺美林，是目前发现的选择性最强的毒蕈碱择性最强的毒蕈碱M1受体冲动药之一。受体冲动药之一。盐酸小蘖碱盐酸小蘖碱Berberine处于实验阶段。处于实验阶段。M受体生成药：知母的有效成分受体生成药：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快可加快M受体的生成速度，故不会产生冲动剂或阻滞受体的生成速度，故不会产生冲动剂或阻滞剂的不良反响，符合临床要求。但对其的研究仍处于剂的不良反响，符合临床要求。但对其的研究仍处于动物实验阶段。动物实验阶段。1、针对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物非胆碱能特异性的神经改善药物非胆碱能特异性的神经改善药物目前较受关注的神经生长因子目前较受关注的神经生长因子NGF和脑源性和脑源性神经营养因子神经营养因子BDNF能刺激神经细胞产生和释能刺激神经细胞产生和释放放Ach。临床试验显示，早期临床试验显示，早期AD患者应用患者应用NGF类似物，类似物，能减轻和逆转认知障碍。但能减轻和逆转认知障碍。但NGF不易通过血脑屏障，不易通过血脑屏障，口服和注射无效。口服和注射无效。2针对针对“淀粉样蛋白学说的药物淀粉样蛋白学说的药物干扰干扰A形成和沉积的药物形成和沉积的药物l在AD的细胞和动物模型中，A是根本病变老年斑的主要成分，干扰A合成和沉积的药物是很有潜力的。虽然目前公认抑制A产生和增加A去除或抑制A聚集可预防AD，但有关A产生、聚集和沉积的机制仍未完全明了，且由于缺乏适宜的动物模型，给研究工作的进展造成一定的阻碍，因此这类药物的研究仍多滞留于动物实验或者临床试验阶段。目前投入使用的有A196和鬼臼毒衍生物。2针对针对“淀粉样蛋白学说的药物淀粉样蛋白学说的药物干扰干扰A形成和沉积的药物形成和沉积的药物减少减少A生成生成APP为为A的前体蛋白，可采用基因疗法封闭的前体蛋白，可采用基因疗法封闭APP基因，使基因，使APP含含量减少，从而量减少，从而A的生成随之减少。适宜的溶酶体抑制剂可防止的生成随之减少。适宜的溶酶体抑制剂可防止APP水解生成水解生成A。选择性地升高。选择性地升高分泌酶或抑制分泌酶或抑制、分泌酶分泌酶的活性能阻止的活性能阻止A的生成，晚期糖基化终产物的生成，晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂可阻止抑制剂可阻止A成熟。成熟。抑制抑制A沉积沉积环糊精环糊精(cyclodextrin)、利福霉素、利福霉素(Rifamycin)、层粘连蛋、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通过白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通过A中央疏水区中央疏水区合成的短肽等抑制合成的短肽等抑制A的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也可阻断可阻断A聚集。聚集。针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药l自由基生成过多是引起退行性变和细胞死亡的关键因素，胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药直接抗氧化剂通过化学方法阻碍自由基形成。处于临床试验阶段的有维生素E生育酚可降低脂质过氧化，在海马细胞中保护细胞对缺血的耐受。还有司来吉兰(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已显示一定的临床效果。针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药间接抗氧化剂间接抗氧化剂可防止自由基生成，包括：可防止自由基生成，包括：钙拮抗剂：尼莫地平钙拮抗剂：尼莫地平(Nimodipine)为目前临床用得最多的治疗为目前临床用得最多的治疗AD的钙离子拮抗剂，属二氢吡啶类第的钙离子拮抗剂，属二氢吡啶类第2代拮抗剂。能对抗脑血管代拮抗剂。能对抗脑血管收缩和局部缺血，防止神经元的变性和死亡。哌嗪类钙拮抗剂有收缩和局部缺血，防止神经元的变性和死亡。哌嗪类钙拮抗剂有盐酸氟桂嗪西比灵。此外，实验说明维拉帕米可以改善盐酸氟桂嗪西比灵。此外，实验说明维拉帕米可以改善AD动物模型的行为障碍；动物模型的行为障碍；单胺氧化酶抑制剂：临床药理研究说明丙炔苯丙胺单胺氧化酶抑制剂：临床药理研究说明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能能明显延缓病人病情进展；明显延缓病人病情进展；谷氨酸受体拮抗剂：美金刚谷氨酸受体拮抗剂：美金刚Memantine是是NMDAN甲基甲基D天门冬氨酸受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度天门冬氨酸受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度AD治疗药物，已在美国上市，且与治疗药物，已在美国上市，且与AchEI有协同作用。有协同作用。离子螯合剂、环氧化酶抑制剂等。离子螯合剂、环氧化酶抑制剂等。针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药抗氧化和自由基去除药、钙拮抗药自由基去除剂自由基去除剂通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减少损害。包括维生素少损害。包括维生素C、肉毒碱、谷胱甘肽、辅酶、肉毒碱、谷胱甘肽、辅酶Q10等。等。维生素维生素C，具有去除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。有，具有去除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。有研究发现长期服用维生素研究发现长期服用维生素C结合维生素结合维生素E能降低老年痴呆的患病率，能降低老年痴呆的患病率，因而可用于老年痴呆的一级预防。因而可用于老年痴呆的一级预防。褪黑激素褪黑激素(Melatonin)，由松果体分泌的强有力的内源性自由基去，由松果体分泌的强有力的内源性自由基去除剂，动物实验证实其能明显减轻由除剂，动物实验证实其能明显减轻由A所诱导的脑内神经元丧失所诱导的脑内神经元丧失及凋亡，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。及凋亡，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。银杏叶提取物银杏叶提取物EGB761，已在德国被批准用于，已在德国被批准用于AD的治疗。的治疗。4、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物l研究说明，AD患者存在糖类、脂质、蛋白质、核酸等的代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑循环改善药和脑代谢激活药对AD患者的病症可有明显改善。4、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物l1吡拉西坦脑复康、奥拉西坦、芮拉西坦三乐喜吡拉西坦脑复康、奥拉西坦、芮拉西坦三乐喜l能保护并修复大脑神经细胞，加强大脑皮质相互联系功能。用于治能保护并修复大脑神经细胞，加强大脑皮质相互联系功能。用于治疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆。疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆。l2二氢麦角碱喜得镇二氢麦角碱喜得镇l具有再强化中枢神经系统递质传导的作用，能保存递质和合成递质具有再强化中枢神经系统递质传导的作用，能保存递质和合成递质所需的能量。可治疗衰老过程中的脑退化病症。所需的能量。可治疗衰老过程中的脑退化病症。l3都可喜阿米三嗪都可喜阿米三嗪/萝巴新萝巴新l含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿吗碱的复方制剂，能提高脑动脉血含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿吗碱的复方制剂，能提高脑动脉血氧含量，改善大脑微循环状态。用于大脑功能不全引起的智能损害。氧含量，改善大脑微循环状态。用于大脑功能不全引起的智能损害。l4胞二磷胆碱胞二磷胆碱l为核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要辅酶，具有改善意识状态、调为核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要辅酶，具有改善意识状态、调节血管运动张力和催醒作用。节血管运动张力和催醒作用。5、其他、其他AD治疗药物治疗药物l1激素替代疗法激素替代