天疱疮诊断及治疗上课讲义.ppt

天疱疮的诊断天疱疮的诊断(zhndun)及治疗及治疗n n天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病,由抗表皮中桥粒芯糖蛋白1(D sg1)和3(D sg3)的自身抗体与抗原结合后，激活蛋白水解酶，致细胞间黏附性丧失、棘层松解。出现(chxin)薄壁水疱尼氏征阳性为临床诊断的重要依据，直接免疫荧光试验是诊断天疱疮的金标准。第一页，共16页。n n间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体如抗间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体如抗棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察病情变化的可棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察病情变化的可靠指标；靠指标；n n酶联免疫吸附试验酶联免疫吸附试验(EL ISA)(EL ISA)检测患者血清检测患者血清Dsg1Dsg1和和D sg3D sg3抗抗体水平体水平,以黏膜损害为主的天疱疮患者抗以黏膜损害为主的天疱疮患者抗Dsg3Dsg3阳性，皮阳性，皮肤、黏膜均有损害者则抗肤、黏膜均有损害者则抗Dsg1,Dsg3Dsg1,Dsg3抗体均表现阳性抗体均表现阳性 ；n n两者相比，两者相比，EL ISAEL ISA敏感性稍强，但特异性比敏感性稍强，但特异性比IIFIIF稍差，两稍差，两者恰好有互补性；者恰好有互补性；n n发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续到毛囊发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续到毛囊的外毛根的外毛根(mo(mo n)n)鞘鞘,对对1515例患者每人取例患者每人取5050根头发根头发,实验实验方法与皮肤直接免疫荧光病理相同方法与皮肤直接免疫荧光病理相同,生长初期头发的外生长初期头发的外毛根毛根(mo(mo n)n)鞘中鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体网均可清晰见到强阳性天疱疮抗体网状荧光，即使是循环抗体阴性的稳定期患者状荧光，即使是循环抗体阴性的稳定期患者;第二页，共16页。20032003年日本年日本年日本年日本(r bn)(r bn)健康福利部提出了天疱疮诊断方健康福利部提出了天疱疮诊断方健康福利部提出了天疱疮诊断方健康福利部提出了天疱疮诊断方法法法法 n n临床表现包括：临床表现包括：多发性的松弛多发性的松弛(sn(sn ch)ch)性大疱，性大疱，容易破裂容易破裂水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂痂粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡尼式征尼式征（+）；组织病理表现为由角质形成细胞分离而导）；组织病理表现为由角质形成细胞分离而导致的表皮内水疱（棘层松解）；直接免疫荧光示角致的表皮内水疱（棘层松解）；直接免疫荧光示角质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积，间接免疫荧质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积，间接免疫荧光示外周血中存在抗自身抗体；需符合临床表现和光示外周血中存在抗自身抗体；需符合临床表现和组织病理中至少组织病理中至少1 1项，加上免疫荧光法中的项，加上免疫荧光法中的1 1项，或项，或符合免疫荧光法中的符合免疫荧光法中的2 2项，即可明确诊断；项，即可明确诊断；第三页，共16页。n n目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第二线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷酰胺和氨苯砜；n n糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基于其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体G-R结合形成复合物并迁移至细胞核内，与DNA上的特定位点作用，从而对数个决定炎症和免疫反应的基因进行调节，起到抗炎和抑制免疫的作用。此外，糖皮质激素还可诱导转录激活因子NF-KB的抑制物合成(hchng)，从而阻断NF-KB易位至细胞核及基因的转录；第四页，共16页。n n国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先应国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先应根据患者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮损面根据患者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮损面积小于体表面积的积小于体表面积的10%10%或损害仅限于口腔粘膜为轻症，或损害仅限于口腔粘膜为轻症，30%30%左右为中症，大于左右为中症，大于50%50%为重症。并提出轻症、中症分别以泼为重症。并提出轻症、中症分别以泼尼松尼松40mg/d40mg/d和和60mg/d60mg/d为初始剂量的治疗模式。对于重症天疱为初始剂量的治疗模式。对于重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松疮，则推荐使用初始剂量泼尼松80mg/d80mg/d，3-53-5天无效，即仍天无效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍有较多渗出时，应有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍有较多渗出时，应增至增至120mg/d120mg/d，且以不超过，且以不超过120mg/d120mg/d为宜。在皮疹完全控制、为宜。在皮疹完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后可以减药。开始减药原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后可以减药。开始减药的速度可快些，如最初的速度可快些，如最初3 34 4周，可每周，可每7 71010天减总药量的天减总药量的1010，以后每以后每2 24 4周减一次，并逐渐过渡到隔日服药的维持剂量治周减一次，并逐渐过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段，维持剂量可为隔日晨起顿服疗阶段，维持剂量可为隔日晨起顿服151520 mg20 mg，常需服用，常需服用(f yn(f yn)数年。若治疗规律，多数患者可逐渐停药达到痊愈，数年。若治疗规律，多数患者可逐渐停药达到痊愈，一般平均需要一般平均需要4 45 5年的服药时间。减药过程中一旦有新疹出年的服药时间。减药过程中一旦有新疹出现，则应暂停减药。现，则应暂停减药。第五页，共16页。n nFernandesFernandes等提出泼尼松的剂量应该等提出泼尼松的剂量应该(ynggi)(ynggi)控制在控制在1-2mg/kg/d1-2mg/kg/d，且最大剂量，且最大剂量不超过不超过120mg/d120mg/d；MourellouMourellou等认为急性期总剂量在等认为急性期总剂量在5g5g以上即可引起较高的死亡以上即可引起较高的死亡率，而在总剂量大于率，而在总剂量大于5g5g的幸存者中，支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、的幸存者中，支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖尿病的发病率明显上升；精神病和糖尿病的发病率明显上升；n n大剂量糖皮质激素冲击疗法大剂量糖皮质激素冲击疗法 临床上通常选用甲泼尼龙临床上通常选用甲泼尼龙500-1000mg500-1000mg加入加入5%5%葡萄葡萄糖液糖液250ml250ml，连续静滴，连续静滴3 3天；天；n nPasrichaPasricha等提出的地塞米松等提出的地塞米松环磷酰胺冲击方案（环磷酰胺冲击方案（DCPDCP），即将地塞米松），即将地塞米松 100 100 mgmg每月连用每月连用3 3天，第一天加用天，第一天加用CTX 500 mgCTX 500 mg，冲击间期口服，冲击间期口服CTXCTX每日每日50mg50mg，必，必要时可口服皮质类固醇。此疗法效果显著，皮损可很快愈合要时可口服皮质类固醇。此疗法效果显著，皮损可很快愈合,且无皮质类固醇且无皮质类固醇副作用，可治愈顽固副作用，可治愈顽固PVPV患者。第二阶段，皮损完全消失后给予患者。第二阶段，皮损完全消失后给予DCPDCP至少至少6 6次，次，间歇期仍口服间歇期仍口服CTX50mg/dCTX50mg/d。第三阶段，如患者仍处于缓解期，则停用。第三阶段，如患者仍处于缓解期，则停用DCPDCP，仅口服仅口服CTX50mg/d CTX50mg/d，持续，持续1 1年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用CTXCTX，随访观察。，随访观察。第六页，共16页。n n米诺环素烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及有报道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多数作者认为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中性(zhngxng)粒细胞向病灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒及粒细胞释放蛋白水解酶等抗炎症作用有关。通常的治疗剂量四环素12 g/d，烟酰胺0.61.5 g/d。不良反应是服用四环素易出现明显的胃肠道反应；长期服用可造成肠道菌群失调、腹泻、二重感染等。米诺环素是四环素的衍生物，具有较强抑制炎症细胞趋化的作用；在皮损完全控制后米诺环素可减为100 mg/d；第七页，共16页。n n环孢素环孢素A A：能特异而可逆地作用于：能特异而可逆地作用于T T辅助细胞辅助细胞,抑制细抑制细胞介导免疫反应胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的分化、抑制淋巴细胞在抗原刺激下的分化、增殖增殖,干扰淋巴因子干扰淋巴因子(包括包括IL-2)IL-2)的合成和释放的合成和释放,阻止由阻止由抗原激活的辅助性和细胞毒性抗原激活的辅助性和细胞毒性T T细胞的细胞的DNADNA合成合成,进进而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类固醇合用，部分而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类固醇合用，部分病例也可单独使用治疗病例也可单独使用治疗(zhlio)(zhlio)；通常口服；通常口服3-3-5mg/kg/d5mg/kg/d，严重的，严重的6-8 mg/kg/d6-8 mg/kg/d，无骨髓抑制作用，肝，无骨髓抑制作用，肝脏毒性轻。但有肾毒性，易导致高血压，高血钾。脏毒性轻。但有肾毒性，易导致高血压，高血钾。n n注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑可减慢环孢素可减慢环孢素A A的代谢速度，出现血药浓度显著增高的代谢速度，出现血药浓度显著增高而产生危险；而产生危险；第八页，共16页。n n霉酚酸酯（麦考酚酯，MMF）：抑制活化的T和B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖；多与皮质类固醇联合应用,用法为MMF每日2 g或35-45mg/kg/d，疗效需要2-3个月出现，可持续用药(yn yo)9-12个月；MMF毒副作用轻微(仅淋巴细胞减少、轻微胃肠道症状、暂时性转氨酶升高)；该药影响嘌呤代谢，不可与如别嘌呤醇等影响嘌呤代谢的药物合用；第九页，共16页。n n环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖，非特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞，对细胞免疫和体液免疫均有抑制。与激素合用疗效显著，可加快激素的减量，口服100mg/d，通常采用冲击疗法，8 12mg/kg/d，1-1.5小时滴完，连续2天，每2周一次。或者(huzh)0.51 g/m2/d，每月1次，皮损控制后就不再用。主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝脏损害，胃肠道反应严重。第十页，共16页。n nMTXMTX：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对B B细胞的抑制作用细胞的抑制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。通常与皮质类固较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。通常与皮质类固醇联合应用。醇联合应用。101025 mg/w25 mg/w，肌注、静脉点滴或口服；常见的副作，肌注、静脉点滴或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤，尤其是长期积累用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤，尤其是长期积累(jli)(jli)作用可作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累导致肝脏纤维化。总的药物积累(jli)(jli)剂量应控制在剂量应控制在1.5 g1.5 g以下；以下；n n还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗，取得了还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗，取得了一定的疗效。（一定的疗效。（1 1）雷公藤多甙：具有较强的抗炎和免疫抑制作用，）雷公藤多甙：具有较强的抗炎和免疫抑制作用，303040 mg/d40 mg/d，口服。应注意其肝肾毒性和对生殖系统的影响。，口服。应注意其肝肾毒性和对生殖系统的影响。（2 2）氨苯砜：抑制中性粒细胞趋化的作用。）氨苯砜：抑制中性粒细胞趋化的作用。100100150 mg/d150 mg/d，口服。，口服。有可能引起一种非常少见，严重的副作用有可能引起一种非常少见，严重的副作用DDSDDS综合征。长期使综合征。长期使用可导致溶血性贫血。（用可导致溶血性贫血。（3 3）反应停：抑制炎症细胞的趋化。）反应停：抑制炎症细胞的趋化。5050100 mg/d100 mg/d，口服。因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女严，口服。因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女严禁使用。禁使用。第十一页，共16页。n n利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体,通过与CD20抗原的结合，经ADCC、CDC抑制B细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促进B细胞的凋亡。每平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周1次，共4次；输注美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓度为1mg/ml；Eltal等回顾分析了利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮文献，多数(dush)患者应用利妥昔单抗时，联合应用了其他免疫抑制剂，88%明显有效，半数以上病情完全缓解超过6个月，但仍未能停用其他免疫抑制剂；第十二页，共16页。n n金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有关，金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有关，应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。硫代苹果应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。硫代苹果酸金钠，每周肌注酸金钠，每周肌注1 1次，第次，第1 1周为周为10mg10mg，第二周，第二周25mg25mg，以后每周以后每周50mg50mg，或没，或没2-42-4周肌肉注射周肌肉注射50mg50mg，病情控制，病情控制后酌情减量。长期应用注意副作用，如白细胞和血小后酌情减量。长期应用注意副作用，如白细胞和血小板减少、血尿、口腔溃疡、湿疹皮炎等；板减少、血尿、口腔溃疡、湿疹皮炎等；n n血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用效果血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用效果好好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。近年多可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。近年多已被血浆吸附疗法已被血浆吸附疗法(HCA)(HCA)所取代。所取代。HCAHCA能清除抗体能清除抗体,并并使患者使患者(hunzh)(hunzh)血清免疫抑制活性增加而发挥潜在血清免疫抑制活性增加而发挥潜在的免疫抑制作用的免疫抑制作用,其疗效不仅表现在临床症状改善其疗效不仅表现在临床症状改善,而而且有抗体消失且有抗体消失,细胞因子反应恢复正常。细胞因子反应恢复正常。第十三页，共16页。n n葡萄球菌葡萄球菌A A蛋白蛋白(dnbi)(SPA)(dnbi)(SPA)是细菌细胞壁的一种表是细菌细胞壁的一种表面蛋白面蛋白(dnbi),(dnbi),可与人血浆中的可与人血浆中的lgGlgG的的FcFc段结合段结合,具具有特异性强、敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹有特异性强、敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹SPASPA制成吸附柱制成吸附柱,吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗体体,称为蛋白称为蛋白(dnbi)A(dnbi)A免疫吸附免疫吸附(PA IA)(PA IA)。PA IAPA IA不仅不仅能从循环中消除致病性自身抗体能从循环中消除致病性自身抗体,还能调节免疫功能、还能调节免疫功能、产生免疫耐受产生免疫耐受,而对血液固有成分很少有损伤；连续而对血液固有成分很少有损伤；连续4 4天为天为1 1个疗程个疗程,每隔每隔4 4周周1 1次次,观察期内糖皮质激素、免观察期内糖皮质激素、免疫抑制剂常规使用。停用后缓解期可长达疫抑制剂常规使用。停用后缓解期可长达2626个月，个月，4 4周内明显控制病情，每次治疗可使循环抗体量平均降周内明显控制病情，每次治疗可使循环抗体量平均降低低50%50%70%70%。第十四页，共16页。n n体外光化学疗法：作为PV治疗(zhlio)的辅助疗法可用于对药物治疗(zhlio)抵抗的患者。多采用短期体外光化学疗法(ECP),通过改变光敏感细胞的免疫活性,从而激活宿主的免疫反应。治疗(zhlio)期间免疫抑制剂继用，可使病情长期缓解,并给免疫抑制剂减量提供方便；患者服用8甲氧补骨脂后，间断地把患者血中的白细胞分离出来。将富集的白细胞放入无菌容器中形成1 mm的膜，2 J/cm2的UVA照射180分钟；第十五页，共16页。n n静脉大剂量丙种球蛋白（IVIg）：免疫球蛋白中的特异抗体可以中和致病性的内源性抗体，并且可以抑制(yzh)B细胞分化和免疫球蛋白的合成；同时还具有抗细菌、抗病毒的作用。方法是0.20.4 gkg-1d-1，静脉给药，连续35天；第十六页，共16页。