多粘菌素的临床应用教学文案.ppt
多粘菌素的临床应用目录CONTENTS化学结构多粘菌素多粘菌素B B多粘菌素多粘菌素E E亮氨酸亮氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸多粘菌素E甲磺酸盐（CMS）临床上常用多粘菌素床上常用多粘菌素B和和E均均为混合物，生混合物，生产厂家不同主要厂家不同主要成分的含量有差异，同一个厂家不同批次生成分的含量有差异，同一个厂家不同批次生产含量也有差含量也有差异。异。多粘菌素多粘菌素B为硫酸硫酸盐制制剂，1 mg相当于相当于10 000 IU。多粘菌素多粘菌素E主要是甲磺酸主要是甲磺酸盐和硫酸和硫酸盐，各国，各国计量方式不同，量方式不同，使用使用时应特特别注意：注意：30 mg多粘菌素多粘菌素E基基质（CBA）相当于）相当于80 mg多粘菌素多粘菌素E甲磺酸甲磺酸盐（CMS），相当于多粘菌素），相当于多粘菌素E 100万万IU。杀菌机制“自自发摄取取”理理论：多粘菌素是两性化合物，通多粘菌素是两性化合物，通过与与细菌菌细胞膜的接触，多胞膜的接触，多粘菌素分子中聚阳离子粘菌素分子中聚阳离子环与革与革兰阴性菌阴性菌细胞膜上的脂蛋胞膜上的脂蛋白游离白游离带负电荷的磷酸基通荷的磷酸基通过电作用作用结合，合，导致外膜的致外膜的通透性增加，胞内物通透性增加，胞内物质外漏，外漏，细菌菌膨菌菌膨胀、溶解死亡。、溶解死亡。“中和内毒素中和内毒素”作用：作用：多粘菌素阳离子多粘菌素阳离子环形形肽通通过电作用与内毒素活性中心的作用与内毒素活性中心的硫酸根离子硫酸根离子结合，使内毒素失去活性。有研究合，使内毒素失去活性。有研究显示多粘示多粘菌素可以菌素可以显著降低炎症因子的表达。著降低炎症因子的表达。抗菌谱与药敏折点窄窄谱抗生素，只抗生素，只对革革兰阴性菌敏感阴性菌敏感。对鲍曼不曼不动杆菌杆菌、铜绿假假单胞菌胞菌、克雷伯菌属、克雷伯菌属、肠杆菌杆菌属、埃希菌属、沙属、埃希菌属、沙门菌属、志菌属、志贺菌属、耶菌属、耶尔森鼠疫菌属森鼠疫菌属和和柠檬酸杆菌属敏感。檬酸杆菌属敏感。最新研究表明，高最新研究表明，高浓度多粘菌素度多粘菌素显示出了广示出了广谱的抗真菌的抗真菌活性。活性。部分革部分革兰氏阴性菌，如氏阴性菌，如变形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷氏菌属、洋葱伯克氏菌、氏菌属、洋葱伯克氏菌、普普罗维登斯菌属登斯菌属对多粘菌素天多粘菌素天然耐然耐药。抗菌药物CLSI（mg/L）EUCAST（mg/L）SIRSIR多粘菌素E铜绿假单胞菌2484-4鲍曼不动杆菌2-42-2肠杆菌科细菌-2-2多粘菌素B铜绿假单胞菌248-鲍曼不动杆菌2-4-肠杆菌科细菌-多粘菌素多粘菌素B和多粘菌素和多粘菌素E对不同细菌的药敏折点对不同细菌的药敏折点 CLSI：美国：美国临床床实验室室标准化准化协会；会；EUCAST：欧洲：欧洲临床微生物和感染病学会床微生物和感染病学会药敏委敏委员会会微生物敏感耐药不动杆菌属2mg/L4mg/L铜绿假单胞菌2mg/L4mg/L微生物野生型野生型非野生型非野生型产气肠杆菌2mg/L4mg/L阴沟肠杆菌2mg/L4mg/L大肠埃希菌2mg/L4mg/L肺炎克雷伯菌2mg/L4mg/LCLSI/EUCAST 联合工作组关于粘菌素的折点联合工作组关于粘菌素的折点 耐药性细菌菌对多粘菌素主要耐多粘菌素主要耐药机制是机制是对细菌外膜脂多糖的修菌外膜脂多糖的修饰，导致致细菌与脂多糖菌与脂多糖亲和力降低。和力降低。早期于多粘菌素耐早期于多粘菌素耐药机制的机制的报道均道均为染色体介染色体介导。2015年年底中国第一次底中国第一次报道道质粒介粒介导的多粘菌素耐的多粘菌素耐药基基mcr-1，并，并证实mcr-1可以在可以在肠杆菌科不同菌种杆菌科不同菌种间传播及播及传播到播到肠杆菌科杆菌科外的外的细菌。菌。目前假目前假单胞菌属、不胞菌属、不动杆菌属和杆菌属和肠杆菌科杆菌科细菌菌对多粘菌素多粘菌素的耐的耐药率低。率低。2017年年CHINET显示示铜绿假假单胞菌、不胞菌、不动杆菌属杆菌属对多粘菌多粘菌素素B的耐的耐药率率仅为0.9%和和0.1%，大，大肠埃希菌和克雷伯菌属埃希菌和克雷伯菌属对多粘菌素多粘菌素B的耐的耐药率率*分分别为4.6%和和3.6%Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China:a microbiological and molecular biological study.Lancet Infect Dis,2016,16(2):161-168.2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志,2018,18(3):241-251.药代学研究多粘菌素多粘菌素B和多粘菌素和多粘菌素E的的药代代动力学相差力学相差较大：大：多粘菌素多粘菌素 的的给药形式是活性形式是活性药物，注射后直接具有物，注射后直接具有抗菌活性。抗菌活性。多粘菌素多粘菌素E是非活性的前体是非活性的前体药物，必物，必须要在体内要在体内经水解水解转化成黏菌素才具有抗菌活性。化成黏菌素才具有抗菌活性。多粘菌素多粘菌素B B多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素B B硫酸硫酸硫酸硫酸盐盐肾脏肾脏排泄排泄排泄排泄非非非非肾肾途径途径途径途径排泄排泄排泄排泄静脉注射使用多静脉注射使用多粘菌素粘菌素B B硫酸硫酸盐盐多粘菌素多粘菌素 B 药代代动力学的相关研究力学的相关研究较少。少。多粘菌素多粘菌素 B 给药形式是活性的形式是活性的药物，在体内可以直接物，在体内可以直接发挥抗菌作用。抗菌作用。多粘菌素多粘菌素 B 主要主要经非非肾脏途径排泄，途径排泄，在尿中的在尿中的浓度相度相对较低（低（4%），不），不应该用于治用于治疗下尿道感染。下尿道感染。黏菌素黏菌素黏菌素黏菌素非非非非肾肾途径途径途径途径排泄排泄排泄排泄多粘菌素多粘菌素E E肾脏肾脏排泄排泄排泄排泄部分水解部分水解部分水解部分水解产产物物物物体外体外体外体外转转化化化化为为黏菌素黏菌素黏菌素黏菌素静脉注射多粘菌静脉注射多粘菌静脉注射多粘菌静脉注射多粘菌素甲磺酸素甲磺酸素甲磺酸素甲磺酸盐盐CMS在体内主要在体内主要经肾脏排泄，排泄，仅少部分（少部分（30%）转化化为活活性物性物质黏菌素。黏菌素主要黏菌素。黏菌素主要经非非肾途径排泄。途径排泄。在在肾脏中中CMS的排泄率的排泄率远高于高于转化率，因此化率，因此经常常药物物还没没来得及来得及转化就已化就已经排泄很大部分。排泄很大部分。转化率的多少主要取决于患者的化率的多少主要取决于患者的肾功能，功能，患者患者肾功能下降功能下降时，CMS排泄减少，黏菌素血排泄减少，黏菌素血药浓度将升高。度将升高。CMS、黏菌素均能通、黏菌素均能通过连续性静脉静脉血液透析性静脉静脉血液透析滤过或或者常者常规的血液透析快速清除，但腹膜透析的清除效率非常的血液透析快速清除，但腹膜透析的清除效率非常低。低。药效学研究浓度依度依赖性，快速性，快速杀菌菌剂有异有异质性耐性耐药、接种效、接种效应的特点的特点仅有微弱有微弱PAE效效应，且不同菌株之，且不同菌株之间差异差异较大大PK/PDPK/PD 参数目参数目标为fAUC/MIC，动物模型物模型显示示fAUC24h/MIC 20能能够达到达到较好的好的杀菌效果。菌效果。多粘菌素多粘菌素对产生物膜生物膜细菌菌杀菌活性降低，菌活性降低，对于粘液性于粘液性铜绿假假单胞菌要达到更高的胞菌要达到更高的fAUC/MIC才能才能获得得较好的好的杀菌效果菌效果多粘菌素多粘菌素B：静脉注射：静脉注射：15 00025 000 IU/kg(1.52.5 mg/kg)，分两，分两次次给药，q12 h肌肉注射：肌肉注射：25 00030 000 IU/kg(2.5 3.5 mg/kg），分），分四到六次四到六次给药，q46h鞘内或鞘内或脑室内室内给药：50 000（5mg），），qd，治，治疗34天后，天后，qod，至少，至少2周。周。肾功能不全功能不全时:减少剂量，最大减少剂量，最大15 000 IU/kg/d(1.5 mg/kg/d)。给药剂量多粘菌素多粘菌素E（CMS），基于英国），基于英国说明明书：小于等于小于等于60 kg的患者的患者:静注静注/肌注肌注 46 mg/kg/d of CMS（50 00075 000 IU/kg/d），分三次），分三次给药；大于大于60 kg的患者的患者:静注静注/肌注肌注 80160 mg of CMS(12 MIU)，q8h；吸入途径吸入途径给药：12 MIU 每天两次（最大每天两次（最大剂量量2MIU 每每天三次）。天三次）。基于美国基于美国说明明书：2.55 mg/kg/d of CBA（75 000150 000 IU/kg/d）24次次给药。肥胖人群。肥胖人群应根据理想体重根据理想体重给药。肾功能不全功能不全时肾脏损害程度正常轻度中度重度肌酐清除率8050-7930-4910-29剂量2.5-5 mg/kg/d，分2-4次给药2.5-3.8 mg/kg/d，分两次给药2.5 mg/kg/d，分两次或每日一次给药1.5 mg/kg，每36小时给药一次基于最新基于最新PKPK研究的研究的剂量推量推荐荐研究研究显示示现有有说明明书中多粘菌素的推荐中多粘菌素的推荐剂量偏低量偏低对于多粘菌素于多粘菌素B：目前目前说明明书剂量（量（1.52.5 mg/kg/d）可能适用于）可能适用于MIC1 mg/L的阴性菌感染的病人。的阴性菌感染的病人。对于于MIC=2 mg/L的阴性菌感染或是的阴性菌感染或是严重感染，重感染，剂量可量可能需要提高至能需要提高至3 mg/kg/d。非肥胖患者非肥胖患者应使用使用实际体重。体重。肾功能功能损害患者无需害患者无需调整整剂量。量。Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients:implications for selection of dosage regimens.Clin Infect Dis 2013;57(4):524-31基于最新基于最新PKPK研究的研究的剂量推量推荐荐对于多粘菌素于多粘菌素 E（CMS）：）：需要需要负荷荷剂量，量，负荷荷剂量可以不超量可以不超过10MIU，24h后后给予予维持持剂量。量。负荷荷剂量（量（CBA/mg）=粘菌素平均目粘菌素平均目标稳态浓度度（mg/L）实际或理想体重（以最低体重或理想体重（以最低体重为准）准）每日每日维持持剂量（量（CBA/mg）=粘菌素平均目粘菌素平均目标稳态浓度度（mg/L）1.5肌肌酐清除率（清除率（ml/min/1.73m2）+30肥胖病人以肥胖病人以实际体重体重计算算剂量可能偏大。量可能偏大。建建议进行血行血药浓度度监测。Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients.Antimicrob Agents Chemother 2011;55(7):3284-94.主要用于主要用于XDR或或PDR的的铜绿假假单胞菌、胞菌、鲍曼不曼不动杆菌；以及杆菌；以及碳青霉碳青霉烯耐耐药肠杆菌（杆菌（CRE）所引起的感染。）所引起的感染。存在明存在明显的异的异质性耐性耐药的的问题，一般不，一般不单独使用，需要与其独使用，需要与其他他药物物联用。用。对于肺部感染，可以在静脉使用的同于肺部感染，可以在静脉使用的同时雾化吸入治化吸入治疗推荐使用多粘菌素推荐使用多粘菌素E，剂量量为3060mg基基质（相当于（相当于100200 MIU）溶于）溶于24 ml生理生理盐水，每天水，每天2到到3次。次。多粘菌素多粘菌素B因其气道高反因其气道高反应严重，一般不推荐使用。重，一般不推荐使用。多粘菌素多粘菌素E需要需要现配配现用。用。临床应用对于中枢神于中枢神经系系统感染，需要在感染，需要在静脉使用的同静脉使用的同时鞘内或鞘内或脑室室内内给药推荐推荐剂量：多粘菌素量：多粘菌素B 5mg，多粘菌素，多粘菌素E 10mg。通通过引流管引流管给药时，应夹闭引流管引流管1h左右。左右。剂量和量和间隔隔应使使脑脊液脊液药物物浓度度 10-20 倍于致病菌的倍于致病菌的 MIC，并根据，并根据脑室容量和每日室容量和每日脑室引流量室引流量调整。整。多粘菌素多粘菌素B与多粘菌素与多粘菌素E比比较，多粘菌素，多粘菌素B的的PK、PD优势更更大，但大，但临床使用床使用经验较少：少：多粘菌素多粘菌素B可以快速达到理想的血可以快速达到理想的血药浓度。多粘菌素度。多粘菌素E（CMS）是前体）是前体药物，代物，代谢转化效率低且化效率低且缓慢，达峰慢，达峰时间较长。多粘菌素多粘菌素 B主要主要经非非肾途径排泄，不需要根据途径排泄，不需要根据肾功能功能调整整剂量，而多粘菌素量，而多粘菌素E（CMS）给药剂量受量受肾功能影响。功能影响。不良反应不良反应肾毒性和神毒性和神经毒性是多粘菌素最常毒性是多粘菌素最常见的不良反的不良反应，也是限，也是限制多粘菌素制多粘菌素临床床应用用剂量的主要因素。量的主要因素。临床上以蛋白尿、血尿和管型尿，血肌床上以蛋白尿、血尿和管型尿，血肌酐和尿素氮增高，和尿素氮增高，肌肌酐清除率下降清除率下降为主要表主要表现。以前以前认为多粘菌素多粘菌素B的的肾毒性大于粘菌素，但是最近的研究毒性大于粘菌素，但是最近的研究却却发现是相反的。是相反的。产生生肾毒性的机制是多粘菌素毒性的机制是多粘菌素经过肾小管小管细胞胞摄取，不断取，不断累累积并并损伤肾小管上皮小管上皮细胞，胞，进而而导致急性致急性肾损伤。与与肾毒性相比，多粘菌素的神毒性相比，多粘菌素的神经毒性毒性发生率生率较低（低（07%）。）。主要表主要表现为感感觉异常、异常、头晕、精神、精神错乱和乱和癫痫等。极个等。极个别的个案的个案报道有更道有更严重的神重的神经毒性，如窒息、呼吸毒性，如窒息、呼吸暂停。停。其其发发病机制考病机制考虑虑与其与其导导致神致神经经肌肉接肌肉接头头阻滞相关阻滞相关，需要注，需要注意的是，多粘菌素引起的神意的是，多粘菌素引起的神经肌肉阻滞与氨基糖苷肌肉阻滞与氨基糖苷类抗生抗生素不同，是非素不同，是非竞争性的，不能用新斯的明逆争性的，不能用新斯的明逆转。总结总结多粘菌素已取代碳青霉烯成为多重耐药革兰阴性菌的最后一道防多粘菌素已取代碳青霉烯成为多重耐药革兰阴性菌的最后一道防线线。多粘菌素多粘菌素B和多粘菌素和多粘菌素E因其化学结构的不同，他们的药代因其化学结构的不同，他们的药代/药动学药动学参数有较大差异参数有较大差异。多粘菌素多粘菌素B因其无需转化，能够直接起效，因其无需转化，能够直接起效，且无需根据肾功能调整且无需根据肾功能调整剂量，剂量，所以其体内所以其体内药代代动力学有力学有优势，但目前，但目前临床研究很少床研究很少。肾毒性和神经毒性是多粘菌素最严重的不良反应，但随着工艺水肾毒性和神经毒性是多粘菌素最严重的不良反应，但随着工艺水平的提高，其发生率正逐步降低。平的提高，其发生率正逐步降低。THANKS!谢谢各位的聆听！结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！31
