合理用药预防药物不良反应发生讲课教案.ppt

合理用药预防药物不良反合理用药预防药物不良反应发生应发生药药品品事事故故合格药品合格药品合格药品合格药品正常用法用量正常用法用量正常用法用量正常用法用量与用药目的无关与用药目的无关与用药目的无关与用药目的无关或意外的不良反应或意外的不良反应或意外的不良反应或意外的不良反应 药品质量事故药品质量事故错误用药错误用药药品不良反应药品不良反应假药、劣药假药、劣药 超剂量中毒、用错超剂量中毒、用错药和不合理用药等药和不合理用药等药品事故药品不良反应53822006年年11月，部分患者家属月，部分患者家属近近30人到中山三院医院门诊大厅拉横幅静坐人到中山三院医院门诊大厅拉横幅静坐234不合理用药形式：有无明确指征、违反禁忌症与慎用症、剂量过大或不足、疗程过长或过短、剂型不适当等，其中以选药不当、用药品种过多、配伍错误最为突出。5病例1：患者，女，32岁，因尿频、尿急和尿痛，伴上腹饱胀不适到医院就诊。经检查，首诊医生诊断为急性泌尿系感染和慢性胃炎。给予静脉滴注头孢唑啉钠、口服阿托品片和胃炎胶囊。用药3天后，患者出现排尿不畅、小便带血等症状。联用不当 毒副作用增强 6 病例2：患者，女，26岁，因发热（体温40）、头痛和咳嗽3天到某医院就诊。医生诊断为上呼吸道感染。给予复方氨基比林注射液肌肉注射，病毒灵片、维C银翘片和感冒通片口服。注射、服用药物约30分钟后，患者出现大汗淋漓、头晕眼花等症状。用药重复作用过强7药物不良反应之害 华西医大博士生之死 2000年5月，正在四川大学华西医学中心临床医学院读博士的田某，患慢性乙型肝炎，根据医生的建议，先后两次购买了英国葛兰素史克公司生产的拉米夫定（贺普丁）4盒服用。不想，仅仅20多天后反而病情加重，2000年9月去逝。8国外说明书风险警示：服用该药可以使慢性乙型肝炎患者体内的病毒有很高几率变异成另一种毒力更强的肝炎病毒，最终危及生命。该药在美国、新西兰等国销售，使用和宣传中，都有风险提示。中国说明书却称该药是“首选药物”，“安全性得到肯定”，“副作用极少”。而且该说明书称：“停止使用本品，肝炎病情可能加重”。9药品不良反应基本概念WHO定义：定义：药物不良反应指正常剂量的药物药物不良反应指正常剂量的药物用于预防、诊用于预防、诊 断、治疗疾病或调节生断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。无关的反应。10我国药品不良反应报告和监测管理办法规定药品不良反应（药品不良反应（ADRADR）:是指合格药品在是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。的或意外的有害反应。(副作用、毒性副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传质特异性遗传质)。该定义排除有意的或意外的过量用及用药该定义排除有意的或意外的过量用及用药不当引起的反应不当引起的反应。11药品不良事件（药品不良事件（ADE）药品不良事件是指药物治疗期间所发生的任何不利的事件，该事件并非一定与该药有因果关系。不良事件包含临床新出现的偶然事件及药物不良反应。药物不良反应药物不良反应事件12药物不良反应和药物不良反应事件的特征比较药物不良反应和药物不良反应事件的特征比较 药物不良反应 药物不良反应事件药品质量合格药品合格药品和/或不合格药品用法用量正常用法、正常剂量不强调与用法、剂量的关系反应性质有害且非期望的反应，不可避免不利的临床事件，部分可避免用药行为排除了意向性和意外性过量用药与用药不当不排除意向性和意外性过量用药与用药不当因果关系药物与不良反应有因果关系药物与不良事件未必有因果关系风险责任不属医疗纠纷，不承担赔偿责任误用、滥用、故意使用、使用不合格药品等的后果因医方导致，属医疗纠纷并承担相应责任13 世界卫生组织调查指出，全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人死于不合理用药。美国住院病人严重及致死的药物不良反应发生率是住院病人总数的6.7%和0.32%，药物不良反应致死平均值仅次于心脏病、癌症和中风。14上世纪发生的典型药害事件氨基比林 白细胞减少症 死亡2082人。磺胺酏事件 致肾肝损害，死亡107人。二硝基酚 致骨髓抑制177人，白内障1000 多人。死亡9人。氯磺羟喹 亚急性脊髓视神经病，残疾人1万多人，死亡约500人。孕激素 女婴外生殖器男性化畸形大约有600名。醋酸铊中毒：治疗头癣。19301960年近半数慢性中毒，死亡万余人。15非那西丁致严重肾损害：1953年以来，发现本品致肾损害2000余人，死亡500余人。“反应停”致“海豹肢”畸形：19591962年在欧洲、南美、澳大利亚、日本等国。西德大约有8000名，全世界超过1万多人,死亡5000多人。己烯雌酚：19661969年，美国99例少女阴道癌。心得宁：美国2257人因服用心得宁而出现毒性反应，致眼皮肤黏膜综合征。“拜斯亭”事件：2001年8月，由于“拜斯亭”引起横纹肌溶解综合征，拜耳公司在全球回收拜斯亭。1617 我国每年住院病人000多万,住院病人中发生不良反应的有5001000万人，近20万因ADR死亡。目前，我国有残疾人5000万8000万，其中1/3为听力残疾，其60%80%与使用过氨基糖苷类抗生素尤其是链霉素、庆大霉素、卡那霉素有关。18 我国的几起药害事件乙双吗啉、乙亚胺致白血病、癌症200多人(半数以上报道时已死亡)。酮康唑致严重肝损害30多人，死亡4人。四咪唑和左旋咪唑引发迟发性脑病300多例。“鱼腥草”事件 过敏反应、呼吸困难。“齐二药”事件 肾功能衰竭，死亡13人。“欣弗”事件 过敏性休克 死亡11人。19我国药物不良反应监测中心记录:中国药物不良反应三分之一是由抗菌药中国药物不良反应三分之一是由抗菌药 物引起。物引起。门诊感冒患者约有门诊感冒患者约有7575应用抗菌药物。应用抗菌药物。外科手术应用抗菌药物则高达外科手术应用抗菌药物则高达9595。住院患者抗菌药物药物使用率高达住院患者抗菌药物药物使用率高达80%80%。联合使用两种以上抗菌药物的占联合使用两种以上抗菌药物的占5858 20 SFDA评价中心在北京、武汉、重庆、广州的26家医院调查结果显示:儿童水样腹泻的药物治疗，用药完全合理者只有5.4%。治疗肺部感染的主要药物抗生素使用合理的不到50。21 “5年细菌耐药监测年细菌耐药监测”中华预防医学会医院感染控制分会、武汉同济医院 监测资料提示，武汉地区的病监测资料提示，武汉地区的病人，人，20002000年花在抗菌药物上的经费高年花在抗菌药物上的经费高达达3 3亿元，占各类药品总金额的亿元，占各类药品总金额的40.40.，在医院使用的前在医院使用的前2020位药品中，抗菌药位药品中，抗菌药物类药物占物类药物占7575，超过卫生部抗菌药，超过卫生部抗菌药物的使用率应低于物的使用率应低于5050的要求。的要求。22 监测发现，最具代表性的耐药细菌中，耐药的葡萄球菌，5年前是17，现在上升到34；耐药的凝固酶阴性葡萄球菌5年前为25，现在超过77，数据表明细菌耐药的本领越来越强。23 世界卫生组织曾制订遏制抗微生物药物耐药性的全球战略，提出了“完善获得合格抗菌药物的途径、改善抗菌药物的使用”等办法。年月，我国也颁布实施了抗菌药物临床应用指导原则，明确规定不能违规使用抗菌药物。24抗菌药物应用存在的问题抗菌药物的选择不当抗菌药物的配伍不当用药药方法和剂量不当长期或联合应用抗菌药不当251.1.抗菌药物类别和品种的选择抗菌药物类别和品种的选择 （合理选用合理选用）2.2.抗菌药物给药方案的选择抗菌药物给药方案的选择 （合理使用合理使用）3.3.抗菌药物联合方案的选择抗菌药物联合方案的选择 （合理联用合理联用）抗菌药物的合理应用26被感染的机体被感染的机体机机体体防防御御机机能能被被感感染染的的疾疾病病体体内内过过程程(药药物物动动力力学学)不不良良反反应应病原体病原体抗菌药抗菌药抗菌治疗作用抗菌治疗作用(药效学药效学)耐药性耐药性272829抗菌药物的选择有两种有细菌学诊断，并有药敏试验结果，按药敏试验结果选择，进行病原治疗（目标治疗，靶位治疗）。无细菌学诊断（培养阴性，或未做、来不及做等），根据经验治疗选用抗菌药。30中国中国CAP新的指南新的指南 （治疗部分）（治疗部分）31一、青壮年、无基础疾病患者：肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等（1）青霉素类（青霉素、阿莫西林等）；（2）多西环素（强力霉素）；（3）大环内酯类；（4）第一代或第二代头孢菌素；（5）呼吸喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫西沙星等）抗菌药物类别、品种的选择抗菌药物类别、品种的选择32 二、老年人或有基础疾病患者：二、老年人或有基础疾病患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等（1）第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢丙烯、头孢克洛等）单用或联合大环内酯类；（2）-内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂（如阿 莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单 用或联合大环内酯类；（3）呼吸喹诺酮类 33 三、需入院治疗但不必收住三、需入院治疗但不必收住ICUICU的患者：的患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等衣原体、呼吸道病毒等：（1）静脉注射第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯 类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类；（3）静脉注射-内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西 林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注 射大环内酯类；（4）头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类34 四、需入住四、需入住ICUICU的重症患者的重症患者A A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素组：无铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等原体、金黄色葡萄球菌等 （1）头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；（3）静脉注射-内酰胺类或-内酰胺酶抑制剂（如阿 莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）联合静脉注 射大环内酯类；（4）厄他培南联合静脉注射大环内酯类35五、需入住五、需入住ICUICU的重症患者的重症患者 B B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素组：有铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等 +铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌（1）具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；（2）具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；（3）静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷类36（二）（二）社区获得性肺炎（社区获得性肺炎（CAPCAP）的的经验治疗原则经验治疗原则37一、门诊病人的病原学检测中国指南指出：中国指南指出：门诊治疗的轻、中度患者不必普遍进行病原学检查，只有当初始经验性治疗无效时才需进行病原学检查。38 二、尽早、尽快开始最初经验治疗中国指南指出对于危及生命的重症肺炎，建议早期采用广谱强效的抗菌药物治疗，待病情稳定后可根据病原学进行针对性治疗，或降阶梯治疗。抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断CAP后4h内使用，以提高疗效，降低病死率，缩短住院时间。39非典型非典型病原菌病原菌典型典型病原菌病原菌CAPCAP的病原体的病原体三、三、CAPCAP治疗需要覆盖两类病原治疗需要覆盖两类病原40中国成人中国成人CAP CAP 监测资料监测资料 （南方）（南方）总共入选总共入选 601 601例病人，分离获得例病人，分离获得 259 259 株病原，下图为病原构成比株病原，下图为病原构成比何礼贤教授卡他莫拉菌肺炎链球菌肺炎衣原体流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌嗜肺军团菌副流感嗜血杆菌金葡菌铜绿假单胞菌肠杆菌属肺炎支原体不动杆菌属四四 中国病原学监测中国病原学监测41中国成人CAP 监测资料（北方）总共入选总共入选 665 665例病人，例病人，11.5%11.5%为混合感染，主要为非典型病原为混合感染，主要为非典型病原 下图为各类病原的分离率下图为各类病原的分离率Liu Youning etc。Chinese Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2006；29（1）3-8肺炎支原体肺炎链球菌肺炎衣原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌肺炎克雷伯菌金葡菌铜绿假单胞菌卡他莫拉菌42五、治疗五、治疗CAPCAP药物的选择药物的选择1、抗典型病原体的药物有内酰胺类药物。2、抗非典型和典型病原体的药物有第二代大环内酯（阿奇霉素、克拉霉素）多西环素和呼吸道喹诺酮三类药物。431 1）药效学）药效学 作用于蛋白质合成的抗菌药如大环内酯、四环素和抑制核酸合成的氟喹诺酮等有效，而作用于细菌细胞壁的药物一般无效。2 2）药动学药动学 在药效学的基础上，主要首选组织浓度高的药物，以便作用于细胞内的病原体。44六六.非典型肺炎的经验治疗非典型肺炎的经验治疗 PD/PK PD/PK相结合相结合1）非典型肺炎病原体的特点（细胞内感染）寄生于人体细胞（肺组织）的病原体军团菌、衣原体、立克次体，都具有细胞壁支原体无细胞壁4546（三）新建议中初始（三）新建议中初始 经验治疗药物的选择经验治疗药物的选择 47非典型非典型病原菌病原菌典型典型病原菌病原菌CAPCAP的病原体的病原体大环内酯类覆盖大环内酯类覆盖CAPCAP的两类病原的两类病原48大环内酯选择性转运机制A=阿奇霉素感染的组织病原菌在感染部位释放出阿奇霉素AAAA阿奇霉素在吞噬细胞中浓集AAAAAAA吞噬细胞携带阿奇霉素并向感染部位运送.49一、大环内酯的适应征1）红霉素：作为青敏患者的替代药：敏感-溶血性链球菌、肺炎球菌中所致上、下呼吸系统感染、猩红热、蜂窝织炎、白喉及白喉带菌者。军团菌病、衣原体、支原体所致呼吸及泌尿生殖系统感染。50 病例1：女，30岁，因呼吸道感染医嘱为红霉素片，每次0.25mg，每日4次，一周后因过敏性鼻炎医生又处方特非那丁，每次60mg，每日2次，10天后患者出现严重心律失常，经抢救并停用特非那丁后，症状缓解。病例2女，55岁，因“灰指甲”（霉菌感染）而长期服用伊曲康唑，每次200mg，每日1次。（3个月为一疗程，停药3周后，又进行第二个疗程）。后因高血压，医生又处方硝苯地平（心痛定），每次10mg，每日3次，5天后，患者出现心跳加快，血压骤降，经迅速诊治、停药后恢复正常。51）十六元环大环内酯麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、五官科等轻症感染。52）第二代大环内酯除上述适应征外，阿奇霉素尚可用于军团菌病，阿奇霉素及克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致社区获得性呼吸系统感染。53阿奇霉素口服液说明书的修改抗菌作用阿奇霉素口服液对以下微生物的大部分菌株有抗菌活性：肺炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体。以下为体外试验资料，临床意义尚不明确，如金葡菌化脓性链球菌、嗜肺军团菌等。54口服液适应征社区获得性肺炎：由肺炎支原体、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体或肺炎链球菌所致。注射剂适应征社区获得性肺炎：由肺炎支原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金葡菌或肺炎链球菌等病原所致，且起始治疗需静脉给药的病人。不同给药途径适应不同的病人。55中国中国CAPCAP指南认为指南认为：我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60%以上，且多呈高水平耐药，因此，在怀疑为肺炎链球菌所致CAP时不宜单独应用大环内酯类，但大环内酯类对非典型致病原仍有良好疗效。564）第三代大环内酯类（酮内酯类）第三代大环内酯类（酮内酯类）泰利霉素泰利霉素特点是能对抗耐第一、第二代大环内酯的革兰阳性菌。不会引起链球菌属和葡萄球菌介导的耐药。泰利霉素对革兰阳性菌（包括耐药菌）抗菌活性显著增强，并具有对其他呼吸道典型病原（流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌）和非典型肺炎病原与一、二代大环内酯相似的作用。泰利霉素800mg/d，每天一次。t为7.210.6h，主要经CYP3A4代谢。57二、四环素类抗菌药物二、四环素类抗菌药物 1、第一代四环素以四环素和土霉、第一代四环素以四环素和土霉素为代表，半衰期短，抗菌作用弱；素为代表，半衰期短，抗菌作用弱；2、第二代四环素以多西环素（强、第二代四环素以多西环素（强力霉素）和米诺环素，前者不良反应较力霉素）和米诺环素，前者不良反应较少，抗菌作用强，半衰期少，抗菌作用强，半衰期t=18h。所。所以临床主要选择多西环素。以临床主要选择多西环素。58三、第四代氟喹诺酮类三、第四代氟喹诺酮类 与第三代喹诺酮环丙沙星、氧氟沙星相比，与第三代喹诺酮环丙沙星、氧氟沙星相比，左氧氟沙星和第四代喹诺酮左氧氟沙星和第四代喹诺酮莫西沙星、加替沙星（已在美国撤市）和（已在美国撤市）和吉米沙星（尚未在中国上市）（尚未在中国上市）等品种明显增强了对肺炎球菌等呼吸道感染常见等品种明显增强了对肺炎球菌等呼吸道感染常见病原的抗菌活性，所以在呼吸科被称为病原的抗菌活性，所以在呼吸科被称为“呼吸喹呼吸喹诺酮诺酮”，或，或“抗肺炎球菌喹诺酮抗肺炎球菌喹诺酮”。59 加替沙星不良反应加替沙星不良反应：1、主要表现为胃肠道反应主要表现为胃肠道反应，其中恶心（，其中恶心（8%），腹泻），腹泻（4%）。也可见神经系统反应，包括头痛（）。也可见神经系统反应，包括头痛（4%）及眩）及眩晕（晕（3%）。另外有皮疹和转氨酶升高等。）。另外有皮疹和转氨酶升高等。2、美国食品药品管理局（、美国食品药品管理局（FDA）在对加替沙星和莫西沙）在对加替沙星和莫西沙星的警示中指出，具有星的警示中指出，具有QT间期延长间期延长的高危因素患者、电的高危因素患者、电解质紊乱患者和使用明显具有解质紊乱患者和使用明显具有QT间期延长的药物（如间期延长的药物（如:三三环类抗抑郁药、环类抗抑郁药、奎尼丁、胺碘酮等药物）的患者，应考奎尼丁、胺碘酮等药物）的患者，应考虑慎用加替沙星和莫西沙星。虑慎用加替沙星和莫西沙星。60 世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）药品不良反应数）药品不良反应数据库中，有关加替沙星的不良反应报告共据库中，有关加替沙星的不良反应报告共2500余例，不良反应表现共计余例，不良反应表现共计6178例次，其例次，其中糖代谢异常表现中糖代谢异常表现938例次（占例次（占15），包括），包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。糖昏迷、低血糖昏迷等。61 19881988年至年至20062006年年5 5月，国家药品不良反应月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共例报告共30003000多例，主要为胃肠道反应、过敏多例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告中，血糖异常报告1616例，包括高血糖例，包括高血糖1010例（例（1 1例出现高渗性非酮症高糖）、低血糖例出现高渗性非酮症高糖）、低血糖6 6例。例。62一）典型病例低血糖 患者因急性胰腺炎、胆囊炎，于2006年3月2日给予加替沙星氯化钠注射液0.2g，静脉滴注，日2次。在输液时出现腹痛、乏力、全身出汗，伴双下肢端抽搐。测血糖2.2mmol/L，给予静滴10%葡萄糖注射液500ml，症状无明显好转。10分钟再次测血糖1.8mol/L，继续静滴葡萄糖，同时停用加替沙星，患者症状逐渐消失。63 高血糖 患者因尿路感染，2006年2月11日给予加替沙星注射液0.4g，静脉滴注，日1次。2月17日患者出现意识不清、难以对答，测血糖33.52mmol/L（入院时空腹血糖5.6mmol/L）。立即停药，对症治疗，再测空腹血糖7.4mmol/L，症状消失。64二）加替沙星二）加替沙星应用高危险人群应用高危险人群1、糖尿病患者：多见于型糖尿病，一般正在使用降糖药。2、肾功能不全者：肾功能障碍患者对加替沙星的清除下降，因此必须调整剂量。3、老年人：由于老年患者肾功能呈下降趋势，或存在其他潜在疾病，容易出现血糖异常。4、并用影响血糖的药品：包括降血糖药品（如胰岛素、格列本脲）、其他可影响血糖的药品（如糖皮质激素）或影响加替沙星代谢的药品（如丙磺舒）等。65 三）血糖异常的特征1、血糖异常包括低血糖、高血糖、甚至高血糖、血糖异常包括低血糖、高血糖、甚至高血糖高渗性昏迷。可发生在静脉滴注或口服加替沙高渗性昏迷。可发生在静脉滴注或口服加替沙星之后。星之后。2、低血糖一般出现在用药早期（如用药后、低血糖一般出现在用药早期（如用药后3天内）天内），高血糖多在用药数天（如，高血糖多在用药数天（如3天）后发生。天）后发生。3、绝大多数患者在停药治疗后血糖都可恢复正、绝大多数患者在停药治疗后血糖都可恢复正常。但严重的高血糖或低血糖事件处理不及时，常。但严重的高血糖或低血糖事件处理不及时，也可危及生命。也可危及生命。66 四）建议四）建议 加强监护，必要时监测血糖。如已出现血糖异常不良反应，须及时停药，给予适当的理。患者必须在医生的指导下使用加替沙星。在治疗时应注意有无低血糖症状或高血糖症状（如多尿、口渴、疲劳、双下肢浮肿等）的发生。67左氧氟沙星仅可使胰岛素分泌轻微增加，与加替仅可使胰岛素分泌轻微增加，与加替沙星相比有显著性差异（沙星相比有显著性差异（PMICTMIC和和t t1/21/2主要参数主要参数 TMIC,PAE TMIC,PAE，t1/2t1/2浓度依赖性浓度依赖性82抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类(主要药效学参数)代表性类别代表性品种浓度依赖性（Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类奈替米星环丙沙星甲硝唑（下接后页）（下接后页）83抗菌药的药效动力学分类（续前表）药效动力学分类(主要药效学参数)代表性类别代表性品种时间依赖性（TMIC）内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素84（一）氨基糖苷的给药方案一天一次给药耳、肾毒性多次给药PKPDADRCmax/MIC一次给药消除加快一次给药消除加快 dC/dt=kC饱和性积累，多次给药饱和性积累，多次给药体内积累多体内积累多（1）PD是浓度依赖性是浓度依赖性（2）ADR是时间依赖性是时间依赖性85（二）喹诺酮的给药方案一天一次给药中枢毒性多次给药PKPDADRCmax/MIC（1）PD是浓度依赖性是浓度依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性（中枢）是浓度依赖性Cmax/MIC86不同的病原选择不同的剂量不同的病原选择不同的剂量每日200mg，卡他莫拉菌感染每日300mg，溶血性链球菌感染每日500mg，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌(ESBLS-)每日500mg或更高，部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌(ESBLS+)、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染左氧氟沙星对MRSA、肠球菌、ESBLs(+)大肠埃希菌等的PK/PD参数，提示该药用于上述菌感染预期疗效欠佳喹诺酮的剂量强化87不同的病种选择不同的剂量和疗程不同的病种选择不同的剂量和疗程感染主要病原每日剂量(mg)疗程(日)CAP肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体500714HAP肺炎克雷伯、铜绿假单胞、嗜麦芽窄食单胞菌500750714AECB肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌5007急性窦炎肺炎链球菌、流感嗜血杆菌5001014皮肤软组织感染溶血性链球菌300714MSSA，g-b500714急性肾盂肾炎大肠埃希菌30050010单纯性下尿路感染 大肠埃希菌3003588（三）时间依赖性抗菌药内酰胺类效效时时量量T T 1/21/2长有利，长有利，内酰胺一般半衰期较短，小内酰胺一般半衰期较短，小于等于于等于2 2小时。（头孢曲松小时。（头孢曲松8 8小时）小时）45MBC杀菌率饱和杀菌率饱和T MIC=0.589内酰胺的给药方案碳青霉烯的给药方案 一天一次给药中枢毒性多次给药PKPDADRTMIC（1）PD是时间依赖性是时间依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性（中枢）是浓度依赖性Cmax/MIC90长半衰期药物体内积累(h)药名t(h)Dmax两性霉素B242D0氟康唑302.35D0伊曲康唑332.52D0阿奇霉素724.85 D091.阿奇霉素半衰期和给药方案（1）500mg连服三天的给药方案第一天体内药量最高为500mg第二天体内药量最高为397+500mg=900mg第三天体内药量最高为750+500mg=1250mg92第四天体内药量最高为1250250mg=1000mg第五天体内药量最高为1000200mg=800mg第六天体内药量最高为800160mg=640mg第七天体内药量最高为640128mg=512mg第八天体内药量最高为512102mg410mg第九天体内药量最高为41082mg328mg第十天体内药量最高为32865mg=263mg停药停药停药停药93 （2）5天方案 （首日500以后每天250mg共5天）1第一天用药后即刻 X500mg2第二天用药前即刻 X397mg第二天用药后即刻 X647mg3第三天用药前即刻 X513mg第三天用药后即刻 X763mg4第四天用药前即刻 X606mg 第四天用药后即刻 X856mg5第五天用药前即刻 X678mg第五天用药后即刻 X929mg946第六天开始即刻X738mg7第七天开始即刻X586mg8第八天开始即刻X465mg9第九天开始即刻X369mg10第十天开始即刻X293mg停药停药95按血浆半衰期进行计算阿奇霉素的血浆半衰期t1/2=41h,血浆t1/3=24h,每天给药一次,体内最大药量3D0,最小药量2D0.96不同病情选择不同的给药方案 1）轻、中度感染（1）三天方案（2）五天方案2）重度感染(如:CAP的序贯疗法)97 由敏感菌所致的由敏感菌所致的社区获得性肺炎（社区获得性肺炎（CAP)CAP)，包括嗜肺军团，包括嗜肺军团 菌；初治需要静脉给药的患者菌；初治需要静脉给药的患者1 1、每天、每天1 1次，希舒美静脉制剂次，希舒美静脉制剂500mg 500mg 静脉滴注，连用静脉滴注，连用2 2天以上天以上 2 2、继以口服希舒美片剂、继以口服希舒美片剂500mg500mg每天每天1 1次，次，5 5至至8 8天，总疗程为天，总疗程为7-107-10天天每天每天每天每天1 1 1 1次，次，次，次，500 mg500 mg500 mg500 mg静脉滴注，连用静脉滴注，连用静脉滴注，连用静脉滴注，连用2 2 2 2天以上，天以上，天以上，天以上，继以口服继以口服继以口服继以口服500 mg500 mg，每天，每天，每天，每天1 1次，总疗程次，总疗程次，总疗程次，总疗程为为为为7 71010天天天天阿奇霉素阿奇霉素CAPCAP给药剂量和方案给药剂量和方案98给药方式的选择给药方式的选择即给药速度的选择，有很多药物高浓度或高速度静脉滴注可引起严重的不良反应，所以要对浓度和速度进行限制。这种限制可称作“安全滴注给药的时间窗”。99药 名 浓 度（mg/ml）滴注时间（min)加替沙星260莫昔沙星360左氧氟沙星56090亚胺培南5500mg2030500mg4060林可霉素1060万古霉素560100、抗菌药的联合方案选择要有明确的指征：要有明确目的：为了应对耐药菌和/或增加疗效；为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原。101一、应对耐药菌和/或增加疗效的联合 最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合。102治疗铜绿假单胞菌所致严重感染抗铜绿假单胞菌的内酰胺类联合氨基糖苷类。喹诺酮联合氨基糖苷103.喹诺酮联合氨基糖苷CAP入住ICU组静脉注射呼吸喹诺酮联合氨基糖苷。CAP入住ICUB组静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷。CAP入住ICUB组中，-内酰胺联用大环内酯的基础上再联用氨基糖苷，采用各种抗铜绿-内酰胺联合抗铜绿假单胞菌的氨基糖苷。104 万古霉素和磷霉素联合 应用时对细菌细胞壁粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用,并应对细菌的耐药。万古霉素与利福平的联用，前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对细菌耐药。105二、扩大抗菌谱的联合 -内酰胺联合大环内酯 氟喹诺酮联合大环内酯 覆盖典型病原菌和非典型病原菌。106三、应对耐药/增效/扩谱的联合1、CAP门诊病人，老年或有基础疾患 口服二代头孢联合大环内酯口服含酶抑制剂的氨基青霉素联合大环内酯2、CAP住院患者 上述改注射上述改注射剂型 注射三代头孢联合大环内酯107如何预防药物不良反应(1)首先应了解患者的过敏史或药物不良反应史。(2)老年人病多，用药品种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。(3)孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。108(4)对哺乳妇女用药应慎重选择。(5)肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。(6)尽量避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。(7)应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。109(8)应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能。(9)用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。(10)应注意药物的迟发反应(delayed effect)，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。110111结束结束