重症肌无力 (2)精选课件.ppt

关于重症肌无力(2)第一页，本课件共有172页重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是指主要由乙酰胆是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及免疫性疾病。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及药源性药源性(如如D一青霉胺等一青霉胺等)因素等。本课程主要讲授自身免因素等。本课程主要讲授自身免疫疫MG第二页，本课件共有172页定义病因病因自身免疫自身免疫被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）遗传性（先天性肌无力综合征）遗传性（先天性肌无力综合征）药源性（药源性（D-D-青霉胺等）青霉胺等）第三页，本课件共有172页定义平均发病率约为平均发病率约为7.40/7.40/百万人百万人/年年 （女性（女性7.147.14，男性，男性7.667.66）患病率约为患病率约为1/5,0001/5,000。第四页，本课件共有172页定义4040岁之前，女性发病高于男性（男岁之前，女性发病高于男性（男:女为女为3:73:7）40-5040-50岁之间男女发病率相当岁之间男女发病率相当5050岁之后，男性发病率略高于女性（男岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为女为3:23:2）第五页，本课件共有172页临床特征和分类临床特征和分类第六页，本课件共有172页某些特定的横纹肌群表现出具有波动某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状性和易疲劳性的肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重、休息后晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解可缓解。临床特征第七页，本课件共有172页临床表现临床表现眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是最为常见的首发症状，瞳孔大小正常面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容咀嚼肌受累可致咀嚼困难咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等第八页，本课件共有172页少见的症状、体征少见的症状、体征1962年Bcumer等发现MG患者血清中存在抗心肌抗体伴心肌损害者都是病情较重的患者一般无心脏不适的症状，随MG症状的好转而心脏损害的表现好转有心跳骤停而猝死的病例MG的心脏损害主要表现 心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大，T波低平、倒置、ST段压低或抬高等 心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等第九页，本课件共有172页少见的症状、体征少见的症状、体征 MG患者脑电图异常患者脑电图异常1-2%患者有锥体束征患者有锥体束征认知功能和记忆功能损害者甚至可高达认知功能和记忆功能损害者甚至可高达70%可有视、听、可有视、听、体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发电位的异常率最高电位的异常率最高(达达68%)表明表明MG患者可伴有中枢神经系统损害患者可伴有中枢神经系统损害第十页，本课件共有172页少见的症状、体征少见的症状、体征波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大以吞咽困难为唯一症状以吞咽困难为唯一症状味觉减退味觉减退伴尿潴留伴尿潴留伴周围神经病变伴周围神经病变伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍伴胃轻瘫、血压不稳定伴胃轻瘫、血压不稳定伴耳鸣和听力下降伴耳鸣和听力下降第十一页，本课件共有172页1.MG1.MG的研究历史的研究历史最早文献记载：是北美最早最早文献记载：是北美最早殖民者记载一个土著北美印殖民者记载一个土著北美印第安人首领可能死于第安人首领可能死于MGSir Thomas Willis最早进行医学记载最早进行医学记载第十二页，本课件共有172页On the palsy,persons who(translated)in the morning are able to walk firmly,to fling about their Arms hither and thither,or to take up any heavy thing,before noon the stock of Spirits being spent,which had flowed into the Muscles,they are scarce able to move Hand or Foot.第十三页，本课件共有172页 Lancet 1934;1:1200-1Dr Mary Walker 发现 MG 症状和筒箭毒碱中毒类似 人类开始怀疑MG是神经肌肉接头疾病 1934 年Dr Mary Broadfoot Walker 第十四页，本课件共有172页In 19591960,Simpson and Nastuck 发现MG可能是一种免疫疾病In 1973,Patrick and Lindstrom 建立类似 MG症状的实验性EAMG大鼠模型，进一步提示MG可能为自身免疫性疾病在上世纪70年代，发现和乙酰胆碱受体抗体第十五页，本课件共有172页20002000年年 AChR-abAChR-ab阴性阴性患者出现患者出现抗抗MuSKMuSK抗体等其他抗体，提示：抗体等其他抗体，提示：MGMG可由非可由非AChRAChR的其他抗原所致的其他抗原所致AChR-abAChR-ab等等自身抗体自身抗体导致导致 NMJNMJ 突触后膜突触后膜的的 AChRAChR 破坏破坏，造，造成成 NMJ NMJ 的信息传递障碍的信息传递障碍，导致肌无力的发生导致肌无力的发生第十六页，本课件共有172页神经肌肉接头(NMJ)神经与肌肉连接间的化学突触，神经与肌肉连接间的化学突触，将冲动从神经末梢传递到肌肉。将冲动从神经末梢传递到肌肉。能用乙酰胆碱酯酶能用乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)染色显示染色显示第十七页，本课件共有172页第十八页，本课件共有172页19 乙酰胆碱乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋受体：跨膜糖蛋白，白，5个亚单位组个亚单位组成，一个受体能结成，一个受体能结合合2个个Ach分子。分子。结合后通道开放，结合后通道开放，引起钠内流和钾外引起钠内流和钾外流流。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体第十九页，本课件共有172页Myasthenia Gravis(MG)my:muscle asthenia:weakness my:muscle asthenia:weakness gravis:severe gravis:severe 免免疫疫异异常常导导致致骨骨骼骼肌肌NMJNMJ的的突突触触后后膜膜AChRAChR减减少少伴伴神神经经肌肌肉肉传传递递障障碍碍的的自自身身免免疫疫性性疾疾病病。主主要要临临床床特特点点为为骨骨骼骼肌肌极极易易疲疲劳劳，休休息息后后减减轻轻，活活动动后后加加重及晨轻暮重。重及晨轻暮重。第二十页，本课件共有172页发病原因发病原因病理改变病理改变 临床症状临床症状辅助检查辅助检查诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断治疗和护理治疗和护理病程与预后病程与预后第二十一页，本课件共有172页抗AChR抗体产生的原因：不清病毒感染：病毒感染：分子模拟分子模拟 遗传因素：遗传因素：和和某某类类HLAHLA亚型亚型相关，相关，病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。AChR病毒第二十二页，本课件共有172页MG发病机制分子模拟学说在正常或增生的胸腺中存在肌样细胞，具有横纹并载有AchR，推测在一些特殊遗传素质个体中，由于病毒或其他非特异性因子感染后，导致肌样细胞上的AchR构型发生某些变化，成为新的抗原，其分子结构与NMJ处AchR的结构相似，刺激免疫系统产生AchRAb，它既作用于胸腺肌样细胞上的AchR，又随血循环到达骨骼肌，与NMJ后膜上的AchR发生抗原抗体反应，导致AchR破坏，神经肌肉传递障碍。第二十三页，本课件共有172页MG的现代免疫学认识现代免疫学研究认为，MG是一种体液免疫介导为主、细胞免疫辅助和补体参与的涉及整个免疫网络功能异常的自身免疫病。在体液免疫的研究中，乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）是第一个被阐明的MG特异性抗体，但随后发现的其他特异性抗体和相关抗体大大丰富了MG免疫病理机制的内涵，使得MG在将来根据抗体种类进行分型成为可能，从而指导临床治疗。第二十四页，本课件共有172页1、乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）MG主要累及的是分布于神经肌肉接头终板膜上的烟碱样N2型AchR受体，也称为肌肉型烟碱受体。N2型AchR由5个围绕中央孔的亚单位构成，其中包括亚单位2个，、/亚单位各1个。大量研究证实，AchR-Ab是有致病作用的MG抗体。AchR-Ab主要是IgG1和IgG3型抗体3种途径产生病理作用：首先，它可以与补体结合，形成膜攻击复合物，导致突触后膜裂解以及AchR数目减少。其次，通过与AchR结合或蛋白交联作用，使AchR的内化降解增加，AchR数量减少。第三，少量但数量不等的AchR-Ab可以直接与AchR的主要免疫原区结合，从而直接阻断AchR的功能。这三种作用机制分别对应三种AchR-Ab亚型，即结合型抗体（binding AchR-Ab）、调节型抗体（blocking AchR-Ab）、封闭型抗体（modulating AchR-Ab），目前临床上检测的主要是结合型抗体第二十五页，本课件共有172页抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常约约90%90%患者并发胸腺异常；患者并发胸腺异常；胸腺切除有效；胸腺切除有效；胸腺含胸腺含肌样细胞肌样细胞，表面的，表面的AChRAChR有有抗原性，且有胎儿型抗原性，且有胎儿型胸腺增生胸腺增生：其：其B B细胞能合成细胞能合成AChRAChR抗体，抗体，T T细胞对细胞对AChRAChR有特异性有特异性胸胸腺腺瘤瘤：AChRAChR表表达达在在肿肿瘤瘤上上皮皮，使使T T细细胞胞对对AChRAChR致致敏敏，到到外外周周后后启启动体液免疫动体液免疫第二十六页，本课件共有172页AChR 抗体致病的可能机制竞争性阻断竞争性阻断AChACh与与AChRAChR的结合的结合 加速加速AChRAChR 降解降解(快快2 23 3倍）倍）抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可能只影响突不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可能只影响突触传递或触传递或AChRAChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症状，该抗体能有效影响更换率，而有些低浓度抗体有较重的症状，该抗体能有效影响AChRAChR的功能及更换率。的功能及更换率。AChRAChR数数 和和AChRAChR抗体的竞争抗体的竞争终板电位波幅不足终板电位波幅不足不能产生动作电位不能产生动作电位 终板处传递阻断；终板处传递阻断；许多终板处传递阻断许多终板处传递阻断 肌肉收缩力肌肉收缩力。第二十七页，本课件共有172页抗AChR抗体阴性的重症肌无力seronegative MG,SNMG15-2015-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗患者血清中未检测到抗AChR-abAChR-ab。临床表现与临床表现与AChRAChR抗体阳性的患者大体临床相似；对免疫抑抗体阳性的患者大体临床相似；对免疫抑制剂治疗亦敏感；给小鼠注射制剂治疗亦敏感；给小鼠注射SNMGSNMG 患者的血清或患者的血清或IgGIgG 亦能复亦能复制出制出MGMG 模型。模型。其他抗体介导的免疫病其他抗体介导的免疫病与细胞表面的其他分子结合而间接影响与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChRAChR 功能。功能。第二十八页，本课件共有172页2、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）40-70%40-70%的的SNMGSNMG 患者血清患者血清中可检测到中可检测到MuSKabMuSKabMuSK是一种受体酪氨酸激酶，选择性表达于神经肌肉接头突触后膜，包括一个大的细胞外功能区、一个跨膜功能区和一个细胞内激酶功能区。MuSK是聚集蛋白（Agrin）的受体之一，帮助AchR在突触后膜的聚集与锚定，对NMJ的形成有重要意义；在NMJ成熟之后，MuSK在维持突触后膜的稳态上也发挥重要作用。MuSK-Ab主要是IgG4型的抗体，IgG4作用过程中没有补体参与。MuSK-Ab通过结合在抗原表位，阻断MuSK与LRP4的结合，抑制Agrin-LRP4-MuSK系统功能，影响AchR的聚集，从而影响神经肌肉接头的信号传递第二十九页，本课件共有172页3、低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(LRP4-Ab)血清AchR-Ab和MuSK-Ab均阴性的MG患者称为血清双阴性MG患者（double-seronegative,dSN-MG）。2011年，Higuchi等在dSN-MG患者血清中发现了低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(LRP4-Ab)。LRP4是聚集蛋白（Agrin）的受体，与Agrin结合可以激活MuSK,进而促进突触后膜AchR的聚集。LRP4-Ab主要是IgG1和IgG2抗体，由此推测其作用过程中有补体的参与。LRP4-Ab激活补体，形成免疫复合物，破坏NMJ的正常结构。同时LRP4-Ab通过干扰Agrin与LRP4的结合，阻断Agrin诱导的AchR聚集，导致肌无力的症状14。第三十页，本课件共有172页4、抗聚集蛋白抗体（Agrin-Ab）在目前的检测条件下，仍有2%-5%MG患者血清中AchRAb、MuSK-Ab、LRP4-Ab均为阴性。2012年，Judith等在三种抗体均阴性的MG患者血清中发现了抗聚集蛋白抗体（Agrin-Ab）。Agrin-LRP4-MuSK通路可以诱导AchR 在突触后膜簇集，Agrin-Ab抑制了Agrin的作用，影响AchR的簇集，从而影响神经肌肉接头的信号传递。第三十一页，本课件共有172页5、横纹肌抗体横纹肌抗体的靶蛋白多位于肌细胞内，并不直接暴露于循环中的自身抗体，因而大多认为横纹肌抗体没有致病性（1 1）连接素抗体（）连接素抗体（Titin-AbTitin-Ab）Titin，又称为连接素，是一种相对分子量约3000000的大分子蛋白，主要存在于骨骼肌及心肌纤维中，针对Titin产生的自身免疫反应会引起严重的肌无力症状。（2 2）兰尼碱受体抗体（）兰尼碱受体抗体（RyR-AbRyR-Ab）RyR-Ab在MG患者中的检出率约13%38%。RyR又称为兰尼碱受体，是位于骨骼肌（RyR1）和心肌（RyR2）肌质网的钙离子释放通道，在横纹肌的兴奋收缩偶联中起重要作用，RyR-Ab主要是IgG1和IgG3抗体，因而推测其作用过程中有补体参与。MG患者体内的RyR-Ab对位于骨骼肌和心肌的RyR存在交叉反应。（3 3）针对骨骼肌其它成分的抗体）针对骨骼肌其它成分的抗体与RyR1作用相关的抗体如二氢吡啶受体抗体（DHPR-Ab）、瞬时受体电位通道3抗体（TRPC3-Ab），以及作用于骨骼肌其他成分如肌球蛋白、原肌球蛋白、肌动蛋白、肌钙蛋白的抗体也有报道，但相关研究较少，它们在MG中的作用仍需进一步研究。第三十二页，本课件共有172页6、电压门控钾离子通道抗体（Kv1.4-Ab）Kv1.4-Ab是由Suzuki等在日本MG患者的血清中发现的。Kv1.4是电压门控钾离子通道（voltage-gatedpotassium channel,VGKC）的一个亚基，主要存在于脑、周围神经、骨骼肌和心肌中。MG患者血清中的Kv1.4-Ab主要作用于肌纤维表面的电压门控钾离子通道，影响肌膜复极化和静息电位的保持。致病机理目前不像第三十三页，本课件共有172页发病原因发病原因病理改变病理改变 临床症状临床症状辅助检查辅助检查诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断治疗和护理治疗和护理病程与预后病程与预后第三十四页，本课件共有172页肌肉病理非特异，病理改变可以从基本正常到出现局灶性坏死。非特异，病理改变可以从基本正常到出现局灶性坏死。50%50%患者的肌纤维间及肌纤维内小血管周围常见局灶性淋巴细患者的肌纤维间及肌纤维内小血管周围常见局灶性淋巴细胞浸润，称为胞浸润，称为“淋巴溢淋巴溢”（lymphorrhagelymphorrhage），曾被认为是），曾被认为是MGMG的特征性病理改变。只说明是自身免疫病的反应。的特征性病理改变。只说明是自身免疫病的反应。电镜：突触前、后膜间隙增宽，后膜褶皱变平，初级突触间电镜：突触前、后膜间隙增宽，后膜褶皱变平，初级突触间隙扩大，缺乏次级结构，隙扩大，缺乏次级结构，AChRAChR数量减少。突触前小泡数量和数量减少。突触前小泡数量和AChACh含量正常。含量正常。免疫化学染色：免疫化学染色：IgG-IgG-补体补体C2-9-AChRC2-9-AChR的免疫复合物沉积。的免疫复合物沉积。第三十五页，本课件共有172页胸腺80-9080-90合并胸腺异常合并胸腺异常胸腺增生：胸腺增生：6565，年轻人中有，年轻人中有8080。皮质萎缩，髓。皮质萎缩，髓质扩大，在髓质内有淋巴细胞增生、生发中心形成质扩大，在髓质内有淋巴细胞增生、生发中心形成（周围有（周围有ThTh、B B和浆细胞，和浆细胞，IgGIgG，类似于淋巴结和类似于淋巴结和HaschimotoHaschimoto甲状腺炎的改变甲状腺炎的改变)。胸腺切除后。胸腺切除后9595缓解。缓解。胸腺萎缩：少数胸腺萎缩：少数胸腺瘤：胸腺瘤：10-1510-15的的MGMG有胸腺瘤，有胸腺瘤，30-6030-60的胸腺瘤的胸腺瘤合并合并MGMG。第三十六页，本课件共有172页胸腺瘤由不同比例的上皮细胞和淋巴细胞组成。由不同比例的上皮细胞和淋巴细胞组成。据细胞成分分为上皮细胞优势型，淋巴据细胞成分分为上皮细胞优势型，淋巴/上皮细胞混合型，淋上皮细胞混合型，淋巴细胞优势型和梭形细胞型。混合细胞型合并巴细胞优势型和梭形细胞型。混合细胞型合并MGMG的发生率高且重的发生率高且重（IIIIII、IVIV型为主），而淋巴细胞型的发生率低。型为主），而淋巴细胞型的发生率低。多为进展缓慢的细胞形态学良性行为恶性的肿瘤多为进展缓慢的细胞形态学良性行为恶性的肿瘤恶性者多为上皮型；其生长特性，如侵犯包膜和邻近组恶性者多为上皮型；其生长特性，如侵犯包膜和邻近组织是恶性的主要表现，镜下并无特殊特点；恶性胸腺瘤织是恶性的主要表现，镜下并无特殊特点；恶性胸腺瘤可侵犯胸膜、心包膜、胸腔的大血管，但很少侵及其他可侵犯胸膜、心包膜、胸腔的大血管，但很少侵及其他组织。组织。第三十七页，本课件共有172页第三十八页，本课件共有172页发病原因发病原因病理改变病理改变 临床症状临床症状辅助检查辅助检查诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断治疗和护理治疗和护理病程与预后病程与预后一般资料一般资料肌无力特点肌无力特点MG分类分类MG的特殊问题的特殊问题药物引起或加重药物引起或加重MG第三十九页，本课件共有172页临床表现：一般资料发发病病年年龄龄：任任何何年年龄龄，1010岁岁：占占1010。两两个个高高峰峰，第第1 1高高峰峰：20-3020-30岁岁，女女性性多多；第第二二高高峰峰：50-6050-60岁岁，男男性性较较多多。胸胸腺腺瘤瘤多多见见于于5050岁岁以以后后的的男性。男性。起病：隐袭、亚急性起病：隐袭、亚急性诱诱发发和和加加重重因因素素：精精神神负负担担，情情绪绪障障碍碍，感感染染，接接种种疫疫苗苗，月月经经期期、妊妊娠娠或或产产褥褥期期，全全麻。麻。第四十页，本课件共有172页临床表现：肌无力临床表现：肌无力特征：特征：骨骼肌的病理性易疲劳现象骨骼肌的病理性易疲劳现象。波动性：缓解和复发。波动性：缓解和复发。5050有自发缓解，但很少持有自发缓解，但很少持续超过续超过1-21-2月。月。一天中：肌无力一天中：肌无力在夜间睡眠在夜间睡眠休息休息后后消失，消失，下午加重下午加重称为朝轻夕重。（少数在晨起时重，尤其夜间未称为朝轻夕重。（少数在晨起时重，尤其夜间未服药者）服药者）加重常由上呼吸道感染诱发加重常由上呼吸道感染诱发 第四十一页，本课件共有172页肌无力的分布：某些肌肉易感首发：眼外肌首发：眼外肌 面、咀嚼、咽喉、颈部肌面、咀嚼、咽喉、颈部肌 肢体近端肌肢体近端肌眼外肌：眼外肌：首发：为首发：为5050，最终为，最终为85-90%85-90%。眼睑下垂，单独发生或并发复视，可双侧不对称。眼睑下垂，单独发生或并发复视，可双侧不对称。复视可不按神经分布复视可不按神经分布持续向上凝视常诱导或加重上睑下垂持续向上凝视常诱导或加重上睑下垂常伴闭眼无力（也见于肌营养不良）常伴闭眼无力（也见于肌营养不良）成人单侧无痛性上睑下垂，无复视和瞳孔异常，常提成人单侧无痛性上睑下垂，无复视和瞳孔异常，常提示为示为MGMG眩光下加重，冷刺激减轻眩光下加重，冷刺激减轻第四十二页，本课件共有172页第四十三页，本课件共有172页其它表现肌萎缩轻微或无肌萎缩轻微或无腱反射正常，偶有活跃，罕见锥体束征，共济正常腱反射正常，偶有活跃，罕见锥体束征，共济正常眼和颈后肌可有痛感，手、足或面部麻木感，但无客观眼和颈后肌可有痛感，手、足或面部麻木感，但无客观感觉异常感觉异常心肌受累达心肌受累达404010-1910-19的病人合并甲状腺疾病，或其他结缔组织病。的病人合并甲状腺疾病，或其他结缔组织病。第四十四页，本课件共有172页MGMG临床分型（临床分型（Osserman 1958Osserman 1958，19711971）I I 眼型眼型：单单或双侧眼外肌。或双侧眼外肌。电生理正常，电生理正常，1515-20-20。IIa IIa 轻度全身型轻度全身型：无球麻痹，无球麻痹，药物疗效好。药物疗效好。3030。IIb IIb 中度全身型中度全身型：有有球麻痹球麻痹，不累及呼吸肌，不累及呼吸肌。2525。III III 重重症症急急进进型型：几几周周或或几几月月内内迅迅速速发发展展，出出现现呼呼吸吸肌肌的的无无力力，常合并胸腺瘤，药效差。常合并胸腺瘤，药效差。1515。病程半年内病程半年内IV IV 迟迟发发重重症症型型：由由I I、IIII发发展展而而来来，（半半年年后后）2 2年年或或更更长长时时间间出现呼吸肌无力。出现呼吸肌无力。1010。V V、肌萎缩型？肌萎缩型？第四十五页，本课件共有172页第四十六页，本课件共有172页第四十七页，本课件共有172页思考题1 目前研究重症肌无力主要的的病因（A）A.A.自身免疫自身免疫B.B.被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）C.C.遗传性（先天性肌无力综合征）遗传性（先天性肌无力综合征）D.D.药源性（药源性（D-D-青霉胺等）青霉胺等）E.E.中毒中毒第四十八页，本课件共有172页2 重症肌无力患者那些肌肉容易受累？（E）A.A.面面肌肌B.B.咀嚼咀嚼肌，肌，咽喉咽喉肌肉肌肉C.C.颈部肌颈部肌D.D.肢体近端肌肢体近端肌E.E.眼外肌眼外肌第四十九页，本课件共有172页3 MG受累肌肉无力的最重要临床特点（C）A.无力伴有阳性家族病史B.无力伴有肌肉萎缩C.晨轻暮重，休息后减轻、活动后加重D.波动性肌肉无力，症状突然出现E.无力伴有运动后疼痛和运动不耐受第五十页，本课件共有172页4 患者出现双侧眼睑下垂2年，吞咽和咀嚼困难2周，其他肌群检查正常，新斯的明实验（+）。如果诊断重症肌无力，按重症肌无力的Osserman临床分型，他是几型？（C）A.I型B.IIA型C.IIB型D.III型E.IV型第五十一页，本课件共有172页重症肌无力的诊断重症肌无力的诊断第五十二页，本课件共有172页诊断依据（1）临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性和易疲劳性，通常以眼外肌受累最常见，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解。(2)药理学特征：肌肉注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明后，以改善最显著时的单项绝对分数计算相对评分，各单项相对评分中有1项阳性者，即为新斯的明试验阳性。(3)电生理学特征：低频RNS检查发现波幅递减10以上；SFEMG测定的“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞。(4)血清学特征：可检测到AChRAb或抗一MuSK抗体。在MG临床特征的基础上，具备药理学特征和或神经电生理学，以及血清学特征，可确定诊断第五十三页，本课件共有172页辅助检查：疲劳试验（疲劳试验（JollyJolly试验试验）受受累累肌肌肉肉重重复复活活动动后后肌肌无无力力明明显显加重为阳性。加重为阳性。第五十四页，本课件共有172页辅助检查冰冰试试验验：19751975年年BerensteinBerenstein发发现现将将冰冰放放在在力力弱弱的的肌肌肉肉上上两两分分钟钟，使使温温度度从从35352929 ，肌肌力力改改善善；从从29293737 ，力力弱弱发发生生。机机制：可能与制：可能与AChEAChE随温度随温度 而而，睡睡眠眠试试验验：病病人人在在安安静静、黑黑暗暗的的房房间间睡睡眠眠，醒醒时时肌肌力力好好转转2 2-5 5分分钟钟。机机制制：睡睡眠眠时时释释放放的的AchAch少少，节节约约下下来来，醒醒来来时时释释放放病病人人在在安安静静、黑黑暗暗的的房房间间睡睡眠眠，醒醒时时肌肌力力好好转转2 2-5 5分分钟钟。机机制制：睡眠时释放的睡眠时释放的AchAch少，节约下来，醒来时释放少，节约下来，醒来时释放第五十五页，本课件共有172页2、药物试验腾喜龙试验腾喜龙试验：19521952年年OssermanOsserman开始，开始，腾喜龙腾喜龙1010毫克（毫克（1 1mlml）首先静脉注射首先静脉注射2mg2mg，在，在4545秒内没有肌肉副作用出现再注射秒内没有肌肉副作用出现再注射8mg8mg。注射后症状在几秒到注射后症状在几秒到两两分钟分钟内内明显好转明显好转，持续少于持续少于5 5分钟。分钟。上睑下垂和眼外肌无力最易发现上睑下垂和眼外肌无力最易发现第五十六页，本课件共有172页药理实验使用甲基硫酸新斯的明试验(国内)成人肌肉注射115 mg，可同时肌肉注射阿托品05 mg，以消除其M型胆碱样不良反应。儿童可按002003 mgkg剂量给药，最大用药剂量不超过1 mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准(表1)。记录1次单项肌力情况，注射后每10 分钟记录1次，持续记录60 min。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分一(试验前该项记录评分一注射后每次记录评分)试验前该项记录评分100。其中80%B.60%C.50%D.40%E.30%第九十页，本课件共有172页思考题重症肌无力的电生理检查敏感性最高的检查是？（B）A.A.低频重复电刺激（低频重复电刺激（RNSRNS）B.B.单纤维肌电图（单纤维肌电图（SFEMGSFEMG）C.C.神经传导速度神经传导速度 NCVNCVD.D.针刺肌电图针刺肌电图 EMGEMGE.E.运动诱发电位运动诱发电位 第九十一页，本课件共有172页思考题重症肌无力的诊断要点？（E）A.A.临床上表现为活动后加重、休息后减轻的，晨轻暮重的骨临床上表现为活动后加重、休息后减轻的，晨轻暮重的骨骼肌无力；骼肌无力；B.B.药理学上为胆碱酯酶抑制剂治疗有效，对箭毒类药物过度敏感；药理学上为胆碱酯酶抑制剂治疗有效，对箭毒类药物过度敏感；C.C.电生理上为低频重复电刺激的波幅递减，单纤维肌电图可见电生理上为低频重复电刺激的波幅递减，单纤维肌电图可见JitterJitter增宽；增宽；D.D.免疫学上为血清中免疫学上为血清中AChRAbAChRAb增高等；免疫病理学上为神经肌肉接增高等；免疫病理学上为神经肌肉接头处突触后膜的皱褶减少、变平坦和突触后膜上乙酰胆碱受体头处突触后膜的皱褶减少、变平坦和突触后膜上乙酰胆碱受体减少。减少。E.以上都是第九十二页，本课件共有172页思考题什么是 Lambert-Eaton肌无力综合征的临床特点（E）A.为突触前膜钙离子通道蛋白异常所致B.中老年男性多见，2/3伴发恶性肿瘤，小细胞肺癌多见，属于副肿瘤综合症。也可不伴肿瘤，C.主要累及四肢，下肢明显，眼肌面肌受累少见，肌无力特征是开始活动后反而减轻，继续活动后又加重，多伴自主神经功能异常。D.高频重复电刺激递增，100%以上为阳性。E.以上都是 第九十三页，本课件共有172页重症肌无力的治疗重症肌无力的治疗第九十四页，本课件共有172页MG的治疗目标恢复患者正常功能获得缓解副作用最小个体化治疗疾病的严重程度和受累肌群的分布疾病进展速度患者生活方式和职业选择合并疾病患者年龄和性别花费第九十五页，本课件共有172页治疗措施的证据等级治疗措施的证据等级类类 多个随机对照多个随机对照MetaMeta分析系统评价，多个或分析系统评价，多个或1 1个样本量个样本量足够的随机对照试验足够的随机对照试验 高质量高质量类类 至少至少1 1个质量较高的随机对照试验个质量较高的随机对照试验类类 未随机分组，但设计良好的对照试验，或设计良好未随机分组，但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究，或病例对照研究的队列研究，或病例对照研究类类 基于基于D D 级证据和专家共识级证据和专家共识无对照的系列病例分析或专家意见无对照的系列病例分析或专家意见第九十六页，本课件共有172页推荐强度推荐强度A级 基于A级证据和专家高度一致的共识 较确定，多数可用B级 基于B级证据和专家共识 不太确定，个体化选择C级 基于C级证据和专家共识 更不确定，慎重选择D级 基于D 级证据和专家共识 最不确定，非常慎重选择第九十七页，本课件共有172页 Lancet 1934;1:1200-1“用胆碱酯酶抑制剂治疗用胆碱酯酶抑制剂治疗MG MG”Dr Mary Broadfoot Walker 第九十八页，本课件共有172页对症治疗-胆碱酯酶抑制剂适应症：适应症：适用于除胆碱能危象以外的所有适用于除胆碱能危象以外的所有MGMG病人。溴化吡啶斯地明是最常病人。溴化吡啶斯地明是最常用的胆碱酯酶抑制剂，用于改善临床症状，是所有类型重症肌无力的一线用的胆碱酯酶抑制剂，用于改善临床症状，是所有类型重症肌无力的一线用药，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型患者用药，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型患者（C C级推荐，级推荐，类证据）类证据）作用机制：使乙酰胆碱降解速度减慢。作用机制：使乙酰胆碱降解速度减慢。病情危重时，宜先为肠道外给甲基硫酸新斯的明。病情危重时，宜先为肠道外给甲基硫酸新斯的明。新斯的明新斯的明：0.5-1.5mg0.5-1.5mg，对肢体无力效果较好。，对肢体无力效果较好。溴吡斯的明溴吡斯的明：起效温和、平稳、作用时间较长（起效温和、平稳、作用时间较长（2-82-8小时）和逐渐减效小时）和逐渐减效等特点，故一般投药间期等特点，故一般投药间期6-86-8小时。对延髓支配的肌肉无力效果较小时。对延髓支配的肌肉无力效果较好。好。口服口服60-180mg60-180mg，每日，每日2-42-4次，病情严重者可酌情加量。次，病情严重者可酌情加量。副作用：很缓和，一般无需加用阿托品，因会加强吗啡及其衍生副作用：很缓和，一般无需加用阿托品，因会加强吗啡及其衍生物和巴比妥类的作用，合并应用时应注意。必要时可用阿托品以物和巴比妥类的作用，合并应用时应注意。必要时可用阿托品以对抗其对抗其M-M-胆碱系副作用。胆碱系副作用。第九十九页，本课件共有172页胆碱酯酶抑制剂胸腺摘除术后用量问题胸腺摘除术后用量问题 在胸腺摘除后一段时间内，病人对胆碱酯酶抑在胸腺摘除后一段时间内，病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态。病人于术后所用胆碱酯酶抑制制剂处于超敏状态。病人于术后所用胆碱酯酶抑制剂的量即使与术前相同、甚至更小时，也有过量、剂的量即使与术前相同、甚至更小时，也有过量、甚至发生胆碱能危象之可能，所以术后用术前半量，甚至发生胆碱能危象之可能，所以术后用术前半量，第第3 3天改为全量的效果最好。天改为全量的效果最好。只起对症治疗作用只起对症治疗作用 胆碱酯酶抑制剂只能起对症治疗作用，并不能胆碱酯酶抑制剂只能起对症治疗作用，并不能改变其根本的免疫病理学过程。胆碱酯酶抑制剂只改变其根本的免疫病理学过程。胆碱酯酶抑制剂只能用于治标，不宜单独长期使用，应配合其他免疫能用于治标，不宜单独长期使用，应配合其他免疫抑制剂等治疗。但当危象期间抢救仍可短期应用。抑制剂等治疗。但当危象期间抢救仍可短期应用。第一百页，本课件共有172页病因治疗原则原则胸腺摘除胸腺摘除首选首选免疫治疗免疫治疗根据胸腺病理选药根据胸腺病理选药第一百零一页，本课件共有172页MGMG首例胸腺切除手术首例胸腺切除手术,1939,1939Alfred BlalockAnn Surg 1939;110:544Ann Surg 1939;110:544第一百零二页，本课件共有172页重症肌无力和胸腺疾病胸腺瘤和重症肌无力第一百零三页，本课件共有172页104 概 述 髓质：上皮网状细胞（内胚叶）髓质：上皮网状细胞（内胚叶）胸腺素胸腺素 散在小胸腺淋巴细胞散在小胸腺淋巴细胞胸腺胸腺 HassalHassal小体小体 皮质：淋巴细胞皮质：淋巴细胞胸腺素胸腺素 控制控制T T淋巴细胞发育分化成熟淋巴细胞发育分化成熟第一百零四页，本课件共有172页105胸腺瘤：起源于胸腺上皮细胞或淋巴细胞的胸胸腺瘤：起源于胸腺上皮细胞或淋巴细胞的胸 腺腺肿瘤，占胸腺肿瘤的肿瘤，占胸腺肿瘤的9595，在整个纵隔肿瘤中排，在整个纵隔肿瘤中排次第次第1 13 3位。位。美国发病率为美国发病率为0.15/100.15/10万万19011901年年LaquerLaquer 19101910年年-Von Haberer-Von Haberer 第一百零五页，本课件共有172页106临床表现1.1.重症肌无力重症肌无力女性和年龄大者多见，女性和年龄大者多见，50-70%50-70%有胸腺病理性改变有胸腺病理性改变10-30%10-30%伴胸腺瘤，胸腺瘤中伴胸腺瘤，胸腺瘤中15-50%15-50%伴肌无力。伴肌无力。第一百零六页，本课件共有172页107胸腺瘤2.2.红细胞发育异常（单红再障红细胞发育异常（单红再障PRCAPRCA）：）：l5%5%的胸腺瘤伴有此症状，的胸腺瘤伴有此症状，30-50%30-50%并胸腺瘤。并胸腺瘤。l4040岁以上多，有岁以上多，有30%30%伴有血小板和伴有血小板和/或白细胞减少。或白细胞减少。l手术和免疫抑制、激素治疗。术后手术和免疫抑制、激素治疗。术后20-30%20-30%可完全缓解。可完全缓解。第一百零七页，本课件共有172页108 3.3.丙种球蛋白减少症：丙种球蛋白减少症：l5-10%5-10%合并胸腺瘤，胸腺瘤中合并胸腺瘤，胸腺瘤中4-12%4-12%有此症状。有此症状。l易合并红细胞发育异常，胸腺切除后无改善。易合并红细胞发育异常，胸腺切除后无改善。4.4.其他：肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、红其他：肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、红斑狼疮、巨食管症、甲状腺疾病、甲状旁腺功能亢进、斑狼疮、巨食管症、甲状腺疾病、甲状旁腺功能亢进、CushingCushing综合征、心包炎、营养不良综合征、心包炎、营养不良第一百零八页，本课件共有172页109胸腺疾病的诊断X X线线 一侧隔增宽或突向一侧胸腔的圆形或椭圆形致密影，突一侧隔增宽或突向一侧胸腔的圆形或椭圆形致密影，突向右侧多于左侧，也可见突向双侧胸腔，有的呈分叶状。向右侧多于左侧，也可见突向双侧胸腔，有的呈分叶状。侧位像可见位于胸骨后心脏大血管前密度均匀形态上呈侧位像可见位于胸骨后心脏大血管前密度均匀形态上呈实质性肿块影。少数可见条状、点状、块状和不成形