该类药物往往有抗焦虑作用催眠药-药物化学.ppt

第二章第二章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 知识目标知识目标：学习目标u了解苯并二氮类药物的体内代谢及作用机制了解苯并二氮类药物的体内代谢及作用机制u了解抗精神失常药的类型与常用药物了解抗精神失常药的类型与常用药物u理解巴比妥类、苯并二氮类及吩噻嗪类药物的构效理解巴比妥类、苯并二氮类及吩噻嗪类药物的构效 关系关系u掌握掌握镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病药的类型与基镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病药的类型与基 本结构本结构u掌握掌握典型药物的化学结构、理化性质及主要用途典型药物的化学结构、理化性质及主要用途能力目标：能力目标：学习目标u能认识镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病能认识镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病 药典型药物的结构式，写出其结构特点药典型药物的结构式，写出其结构特点u能应用巴比妥类、苯并二氮类、乙内酰脲类及吩能应用巴比妥类、苯并二氮类、乙内酰脲类及吩 噻嗪类药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、噻嗪类药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题鉴别、贮存保管及临床应用问题u能从事硝酸氧化反应、酰脲缩合反应等药物合成的能从事硝酸氧化反应、酰脲缩合反应等药物合成的 简单操作简单操作镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药镇镇镇镇 静静静静 催催催催 眠眠眠眠 药药药药抗抗抗抗 癫癫癫癫 痫痫痫痫 药药药药抗抗抗抗 精精精精 神神神神 失失失失 常常常常 药药药药巴巴巴巴 比比比比 妥妥妥妥 类类类类苯苯苯苯 并并并并 二二二二 氮氮氮氮 类类类类类类类类 型型型型典典典典 型型型型 药药药药 物物物物同同同同 步步步步 测测测测 试试试试抗抗抗抗 精精精精 神神神神 病病病病 药药药药抗抗抗抗 焦焦焦焦 虑虑虑虑 药药药药 及及及及 抗抗抗抗 抑抑抑抑 郁郁郁郁 药药药药实实实实 训训训训 项项项项 目目目目本章结构图本章结构图第一节第一节 镇镇 静静 催催 眠眠 药药 简简 介介u镇静药（镇静药（SedativesSedatives）是指使人处于安静或思睡状态的）是指使人处于安静或思睡状态的药物，该类药物往往有抗焦虑作用。药物，该类药物往往有抗焦虑作用。u催眠药（催眠药（HypnoticsHypnotics）是指促进和维持近似生理睡眠的）是指促进和维持近似生理睡眠的药物。药物。u二者均对中枢神经系统有抑制作用，在较小剂量时起二者均对中枢神经系统有抑制作用，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时起催眠作用，因此统称为镇镇静作用，在较大剂量时起催眠作用，因此统称为镇静催眠药。静催眠药。u临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比妥临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比妥类、苯并二氮类和其它类。各类型结构之间有很大类、苯并二氮类和其它类。各类型结构之间有很大差别，无结构的共同特征。差别，无结构的共同特征。巴比妥类巴比妥类基本结构及分类基本结构及分类 巴比妥类药物为巴比妥酸巴比妥类药物为巴比妥酸(又称丙二酰脲又称丙二酰脲)的衍生物。的衍生物。巴比妥酸本身无镇静催眠活性，只有当其巴比妥酸本身无镇静催眠活性，只有当其C C5 5位上的两个氢位上的两个氢均被取代基取代时，才有活性；于是产生了具有如下结构均被取代基取代时，才有活性；于是产生了具有如下结构通式的巴比妥类药物：通式的巴比妥类药物：巴比妥类药物结构通式巴比妥类药物结构通式 由于由于C C5 5位取代基的不同，使得巴比妥类药物位取代基的不同，使得巴比妥类药物起效快慢和作用时间不同，通常按作用时间可将起效快慢和作用时间不同，通常按作用时间可将其分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用其分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用药四种类型。由于该类药物毒副作用比较大，已药四种类型。由于该类药物毒副作用比较大，已逐渐被苯并二氮类代替，目前仅有少数药物在逐渐被苯并二氮类代替，目前仅有少数药物在临床使用。临床使用。类型类型药物名称药物名称化学结构化学结构主要用途主要用途长时间长时间作用药作用药苯巴比妥苯巴比妥（PhenobarbitalPhenobarbital）镇静催眠、镇静催眠、抗癫痫抗癫痫中时间中时间作用药作用药异戊巴比妥异戊巴比妥（AmobarbitalAmobarbital）镇静催眠镇静催眠短时间短时间作用药作用药司可巴比妥司可巴比妥（SecobarbitalSecobarbital）镇静催眠镇静催眠超短时间超短时间作用药作用药硫喷妥硫喷妥（Thiopental Thiopental）静脉麻醉静脉麻醉常用的巴比妥类镇静催眠药常用的巴比妥类镇静催眠药 实例分析实例分析巴比妥酸的衍生物具有镇静催眠活性的原因是什么？巴比妥酸的衍生物具有镇静催眠活性的原因是什么？巴比妥酸本身无镇静催眠活性，其衍生物巴比妥酸本身无镇静催眠活性，其衍生物5-5-苯基巴苯基巴比妥酸也无镇静催眠活性，但当巴比妥酸比妥酸也无镇静催眠活性，但当巴比妥酸C C5 5位上的两个位上的两个氢均被取代基取代时，就产生了镇静催眠活性，请分析氢均被取代基取代时，就产生了镇静催眠活性，请分析原因。原因。分分析析：因因为为镇镇静静催催眠眠药药作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统，若若呈呈离离子子状状态态，则则很很难难透透过过血血脑脑屏屏障障而而发发生生药药效效。巴巴比比妥妥酸酸在在体体液液中中完完全全电电离离，不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障；若若其其C C5 5位位上上的的氢氢原原子子有有一一个个被被取取代代，其其分分子子也也可可完完全全离离子子化化，如如5-5-苯苯基基巴巴比比妥妥酸酸几几乎乎99%99%电电离离，无无活活性性。因因此此当当巴巴比比妥妥酸酸C C5 5位位上上的的两两个个氢氢均均被被取取代代基基取取代代时时，其其分分子子仅仅部部分离子化，就产生了目前临床使用的巴比妥类药物。分离子化，就产生了目前临床使用的巴比妥类药物。理化性质理化性质（1 1）性状。本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末。）性状。本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。（2 2）弱酸性。本类药物为丙二酰脲的衍生物，可发生）弱酸性。本类药物为丙二酰脲的衍生物，可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。可酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。可与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐类，供配制注射液及含量测定使用。但由于其弱酸性小类，供配制注射液及含量测定使用。但由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配于碳酸的酸性，其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。伍使用。（3 3）水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双）水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶液不稳定，在室温条件下即可水解开环，碱性条件下液不稳定，在室温条件下即可水解开环，碱性条件下更易水解。水解的程度与水解产物随条件的不同而异。更易水解。水解的程度与水解产物随条件的不同而异。该类药物钠盐的水解反应过程如下：该类药物钠盐的水解反应过程如下：（4 4）与金属离子成盐反应。巴比妥类药物不仅能与钠）与金属离子成盐反应。巴比妥类药物不仅能与钠离子成盐，还可与银、铜、汞、钴等离子成盐，利用离子成盐，还可与银、铜、汞、钴等离子成盐，利用和上述离子成盐可以鉴别巴比妥类药物和进行含量测和上述离子成盐可以鉴别巴比妥类药物和进行含量测定。如含有定。如含有CONHCONHCOCONHCONHCO结构可与铜离子发生类似结构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反应后显绿色；如果是巴比妥反应后显绿色；如果是CoCo2+2+离子生成粉红色沉淀。离子生成粉红色沉淀。此外碱性条件下，本类药物还可与硝酸银试液反应先此外碱性条件下，本类药物还可与硝酸银试液反应先生成可溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液反应生成不生成可溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液反应生成不溶于水的二银盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。溶于水的二银盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。课堂活动课堂活动 配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？料配制注射液？不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述方法进行操作，水中将会含有上述方法进行操作，水中将会含有COCO2 2易与巴比妥类易与巴比妥类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。课堂活动课堂活动 根据巴比妥类药物的水解性，讨论该类药物钠盐根据巴比妥类药物的水解性，讨论该类药物钠盐注射液若发生水解反应，其过程有可能出现什么现注射液若发生水解反应，其过程有可能出现什么现象？水解的最终产物有哪些？提示在其注射剂制备、象？水解的最终产物有哪些？提示在其注射剂制备、贮存以及使用方面应注意哪些事项？贮存以及使用方面应注意哪些事项？其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或COCO2 2等。等。在注射剂配制、使用、贮存中应注意温度、在注射剂配制、使用、贮存中应注意温度、COCO2 2及及pHpH等的等的影响。影响。典型药物典型药物苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital Phenobarbital化学名：化学名：5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2-2，4 4，6 6（1 1H H，3 3H H，5 5H H）嘧啶三酮，）嘧啶三酮，又名鲁米那（又名鲁米那（LuminalLuminal）。）。性性 状：状：本品为白色有光泽的结晶或结晶性粉末；无臭，味微本品为白色有光泽的结晶或结晶性粉末；无臭，味微 苦。极微溶于水（苦。极微溶于水（1 1：10001000），能溶于乙醇、氯仿。），能溶于乙醇、氯仿。本品具弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，可生成本品具弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，可生成 苯巴比妥钠（苯巴比妥钠（Phenobarbital sodiumPhenobarbital sodium），易溶于水，可供），易溶于水，可供 注射用。其钠盐水溶液注射用。其钠盐水溶液pHpH值为值为8.58.51010，因可吸收空气中，因可吸收空气中 CO CO2 2析出苯巴比妥沉淀。析出苯巴比妥沉淀。稳定性：稳定性：本品固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放本品固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放 置易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。置易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。鉴鉴 别：别：本品除具备本节前面所述鉴别巴比妥类药物的金属本品除具备本节前面所述鉴别巴比妥类药物的金属 离子成盐反应外，针对结构中的苯环，还具有甲醛离子成盐反应外，针对结构中的苯环，还具有甲醛 浓硫酸反应（浓硫酸反应（MarquisMarquis反应：接界面显玫瑰红色反应：接界面显玫瑰红色 的环），亚硝酸钠呈色反应（显橙黄色，继为橙红的环），亚硝酸钠呈色反应（显橙黄色，继为橙红 色），可用于与不含苯环的巴比妥类药物相区别。色），可用于与不含苯环的巴比妥类药物相区别。具体操作与现象观察可通过本书中实训项目二的内具体操作与现象观察可通过本书中实训项目二的内 容进行实践。容进行实践。作作 用：用：本品为长效催眠药，催眠作用可达本品为长效催眠药，催眠作用可达10101212小时。还小时。还 作为抗惊厥药用于癫痫大发作。苯巴比妥钠作用与作为抗惊厥药用于癫痫大发作。苯巴比妥钠作用与 苯巴比妥相同。苯巴比妥相同。苯巴比妥苯巴比妥 课堂活动课堂活动 根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴比妥及其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性比妥及其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性的预防措施是什么？的预防措施是什么？影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空气中的气中的COCO2 2及酸碱度。及酸碱度。提高其稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含提高其稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含水的制剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因水的制剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因素的干扰。素的干扰。实例分析实例分析司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别 根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。司可巴比妥钠司可巴比妥钠 硫喷妥钠硫喷妥钠 苯巴比妥钠苯巴比妥钠 分分析析：司司可可巴巴比比妥妥钠钠分分子子中中含含有有烯烯丙丙基基，可可使使溴溴水水和和高高锰锰酸酸钾钾液液褪褪色色；硫硫喷喷妥妥钠钠为为含含硫硫原原子子的的巴巴比比妥妥类类药药物物，与与吡吡啶啶-硫硫酸酸铜溶液作用生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。铜溶液作用生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。拓展提高拓展提高巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用的强弱和快慢与该类药物的解离指数的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKapKa和脂溶性有关，和脂溶性有关，作用时间长短与作用时间长短与5 5位取代基在体内的代谢过程有关。位取代基在体内的代谢过程有关。u 巴比妥酸巴比妥酸C C5 5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产 生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在4 48 8之间之间 时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8 8 的化合物甚至有致惊厥作用。的化合物甚至有致惊厥作用。u C C5 5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱 和烷烃基等和烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳作用快而强，维持时间短，如为芳 烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。u 以硫取代以硫取代C C2 2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增 强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间 短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。拓展提高拓展提高苯并二氮类苯并二氮类 苯并二氮类为第二代镇静催眠药，临床上几苯并二氮类为第二代镇静催眠药，临床上几乎取代了第一代的巴比妥类药物，成为镇静催眠、乎取代了第一代的巴比妥类药物，成为镇静催眠、抗焦虑的首选药。抗焦虑的首选药。基本结构基本结构 该类药物以该类药物以1,41,4苯并二氮环为基本结构，同苯并二氮环为基本结构，同时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。结构通式如下：可靠的安定类药物。结构通式如下：理化性质理化性质性性 状状 苯并二氮类药物均为白色结晶或类白色结苯并二氮类药物均为白色结晶或类白色结晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。弱碱性弱碱性 本类药物含有本类药物含有1,41,4苯并二氮环，多数药物显苯并二氮环，多数药物显弱碱性，可溶于盐酸等强酸。弱碱性，可溶于盐酸等强酸。水解性水解性 本类药物具有本类药物具有1,21,2酰胺键及酰胺键及4,54,5烯胺键，易发生水解开烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随随pHpH值而变化，在酸性条件下值而变化，在酸性条件下1,21,2位及位及4,54,5位均开环，在碱性位均开环，在碱性条件下条件下1,21,2位开环，而位开环，而4,54,5位环合。位环合。1,21,2位并合三氮唑环的药物，位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。稳定性增加。重氮化重氮化-偶合反应偶合反应 如果本类药物如果本类药物1 1位没有取代基，其水位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与偶合反应，与1 1位位有取代基的药物区别。有取代基的药物区别。典型药物典型药物地西泮地西泮 Diazepam Diazepam 化学名：化学名：1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-2-2H H-1,4-1,4-苯并二苯并二氮杂氮杂-2-2-酮，又名安定。酮，又名安定。性性 状：状：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微 苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿及丙苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿及丙 酮，略溶于乙醚。酮，略溶于乙醚。稳定性：稳定性：本品遇酸及受热易水解生成本品遇酸及受热易水解生成2-2-甲氨基甲氨基-5-5-氯氯-二苯甲二苯甲 酮和甘氨酸，故本品的注射液常以盐酸调节适宜的酮和甘氨酸，故本品的注射液常以盐酸调节适宜的 pH pH值（值（6.26.26.96.9）,并用并用100100流通蒸汽灭菌。流通蒸汽灭菌。鉴鉴 别：别：本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀，本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀，放置后颜色变深。另本品加硫酸，振摇使溶解，在放置后颜色变深。另本品加硫酸，振摇使溶解，在 紫外光灯（紫外光灯（365nm365nm）下检视，显黄绿色荧光；均可）下检视，显黄绿色荧光；均可 用于鉴别。用于鉴别。作作 用：用：本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能 症以及用于抗癫痫和抗惊厥。症以及用于抗癫痫和抗惊厥。本品在体内的活性代谢产物本品在体内的活性代谢产物-奥沙西泮，也是一种常奥沙西泮，也是一种常用的苯二氮用的苯二氮类药物。类药物。地西泮地西泮 课堂活动课堂活动 根据苯并二氮类药物的稳定性，分析、判断根据苯并二氮类药物的稳定性，分析、判断口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？苯并二氮类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为：苯并二氮类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为：当该药物经口服进入胃当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件体温、酸性条件)可发可发生生1 1，2 2位和位和4,54,5位开环反应。当位开环反应。当4,54,5位开环化合物进位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而而1 1，2 2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。用度。实例分析实例分析i.v.gtti.v.gtt下列处方是否合理？下列处方是否合理？有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了下列处方：下列处方：地西泮注射液地西泮注射液 10mg 10mg 山莨菪碱注射液山莨菪碱注射液 10mg 10mg 分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注射剂如山莨菪碱（与水溶液注射剂如山莨菪碱（65426542）等配伍时，常由于溶）等配伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮析出，产生混浊或沉淀。若合理使用解度的改变而使地西泮析出，产生混浊或沉淀。若合理使用两者可分别进行肌注。两者可分别进行肌注。实例分析实例分析地西泮与硝西泮的活性哪个大？地西泮与硝西泮的活性哪个大？根据硝西泮（根据硝西泮（NitrazepamNitrazepam）的结构，结合苯并二氮）的结构，结合苯并二氮类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。分析：这个结论是正确的。硝西泮因分析：这个结论是正确的。硝西泮因7 7位有强吸电位有强吸电子基团子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在反应几乎都在4,54,5位上进行。当位上进行。当4,54,5位开环化合物进位开环化合物进人肠道，因人肠道，因pHpH升高，又闭环成原药，稳定性增加。升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。副作用低。艾司唑仑艾司唑仑 EstazolamEstazolam 性性 状：状：本品在水中几乎不溶本品在水中几乎不溶 又名舒乐安定又名舒乐安定稳定性：稳定性：本品结构中的本品结构中的5 5，6 6烯胺键在酸性条件下极不稳定，烯胺键在酸性条件下极不稳定，室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。鉴鉴 别：别：本品在稀盐酸中，煮沸本品在稀盐酸中，煮沸1515分钟，可将三唑环打开，分钟，可将三唑环打开，溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。作作 用：用：艾司唑仑为三唑环与苯并二氮环在艾司唑仑为三唑环与苯并二氮环在1 1，2 2位并位并 合的药物。这种结构使原苯并二氮环的合的药物。这种结构使原苯并二氮环的1 1，2 2 位不易水解，增加了药物的稳定性。三唑环的位不易水解，增加了药物的稳定性。三唑环的 引入也增加了药物与受体的亲和力，使生理活引入也增加了药物与受体的亲和力，使生理活 性增强。作为一种镇静催眠药，其作用比硝西性增强。作为一种镇静催眠药，其作用比硝西 泮强泮强2.42.44 4倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。艾司唑仑艾司唑仑 课堂活动课堂活动 根据苯并二氮类药物的理化性质，结合奥沙西泮根据苯并二氮类药物的理化性质，结合奥沙西泮（OxazepamOxazepam）和阿普唑仑（）和阿普唑仑（AlprazolamAlprazolam）的结构，分析、）的结构，分析、比较两者的稳定性大小，并判断使用哪种化学方法可将比较两者的稳定性大小，并判断使用哪种化学方法可将两者相区别？两者相区别？奥沙西泮奥沙西泮 阿普唑仑阿普唑仑 二者均属苯并二氮类，不稳定的原因为二者均属苯并二氮类，不稳定的原因为1 1，2 2位的酰胺位的酰胺键和键和4 4，5 5位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于1 1，2 2位并合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与位并合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与受体的亲和力。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。受体的亲和力。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件下易水区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件下易水解，产物具芳伯氨基，可用重氮化解，产物具芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。而阿普偶合反应鉴别。而阿普唑仑难以水解，从而区别。唑仑难以水解，从而区别。相关链接相关链接苯并二氮杂类药物的发展苯并二氮杂类药物的发展u19601960年首先应用于临床的是利眠宁（年首先应用于临床的是利眠宁（LibriumLibrium），起初用），起初用于精神紧张、焦虑、失眠。于精神紧张、焦虑、失眠。u研究发现其分子中的脒基及氮上的氧并非药理活性所必需，研究发现其分子中的脒基及氮上的氧并非药理活性所必需，于是制得同型物地西泮，作用较利眠宁强，不仅能治疗神经于是制得同型物地西泮，作用较利眠宁强，不仅能治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。药物。u发现地西泮后，研究了其体内代谢，发现了奥沙西泮（去发现地西泮后，研究了其体内代谢，发现了奥沙西泮（去甲羟安定）、劳拉西泮（甲羟安定）、劳拉西泮（lorazepamlorazepam，去甲氯羟安定）等，去甲氯羟安定）等，它们的疗效均与地西泮相似，且毒副作用较小。它们的疗效均与地西泮相似，且毒副作用较小。相关链接相关链接通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物u如将如将7-7-位氯以强吸电子基位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。u在苯并二氮环在苯并二氮环1 1，2 2位上并合三唑环，增加了这类药位上并合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安定：镇静作用为地西泮的定：镇静作用为地西泮的25-3025-30倍，催眠作用为地西泮的倍，催眠作用为地西泮的3.5-11.33.5-11.3倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为有倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。效的镇静、催眠、抗焦虑药。构效关系构效关系u1,41,4苯并二氮环为活性必需结构。苯并二氮环为活性必需结构。u在在1,41,4苯并二氮环上的苯并二氮环上的7 7位引入吸电子原子或基位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为团，活性增强，活性强弱的一般次序为NONO2 2CFCF3 3BrBrClCl。u1,21,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。活性增强。uC C5 5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4 4，5 5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产生抗抑郁作用。强，可产生抗抑郁作用。拓展提高拓展提高 苯并二氮类药物的体内代谢主要在肝脏进行。由苯并二氮类药物的体内代谢主要在肝脏进行。由于该类化合物结构相似，所以其代谢过程也基本相似。于该类化合物结构相似，所以其代谢过程也基本相似。代谢途径主要有：代谢途径主要有：N N去甲基去甲基 C C3 3的羟基化的羟基化 芳环的羟化芳环的羟化 C C2 2的氧化成羰基的氧化成羰基 1,21,2开环水解等开环水解等 部分代谢物为活性成分，羟基代谢物与葡萄糖醛酸部分代谢物为活性成分，羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。形成结合物由尿排出。苯并二氮类药物的体内代谢苯并二氮类药物的体内代谢相关链接相关链接类类 别别常常 用用 药药 物物主要作用特点及用途主要作用特点及用途哌啶二酮类哌啶二酮类格鲁米特格鲁米特（Glutethimide Glutethimide 导眠能）导眠能）作用较好，副作用较小作用较好，副作用较小喹唑酮类喹唑酮类甲喹酮甲喹酮（Methaqualone Methaqualone 安眠酮）安眠酮）安全性大，作用时间长安全性大，作用时间长氨基甲酯类氨基甲酯类甲丙氨酯甲丙氨酯（Meprobamate Meprobamate 眠尔通）眠尔通）弱安定药。对神经官能弱安定药。对神经官能症疗效较好症疗效较好咪唑并咪唑并吡啶类吡啶类唑吡坦（唑吡坦（ZolpidemZolpidem）新型的新型的GABAGABAA A激动剂，副激动剂，副作用小作用小其他类镇静催眠药其他类镇静催眠药 第二节第二节 抗抗 癫癫 痫痫 药药简简 介介 抗癫痫药（抗癫痫药（AntiepilepticsAntiepileptics）主要用于防止和）主要用于防止和控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。足上述要求。抗癫痫药的类型抗癫痫药的类型抗癫痫药按化学结构可分为：抗癫痫药按化学结构可分为：巴比妥类巴比妥类乙内酰脲类乙内酰脲类噁唑烷酮类噁唑烷酮类氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类苯并二氮类苯并二氮类二苯并二氮类二苯并二氮类丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类脂肪羧酸类脂肪羧酸类其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）常用抗癫痫药的类型及主要用途常用抗癫痫药的类型及主要用途 结构类型结构类型常用药物常用药物主要用途主要用途巴比妥类巴比妥类苯巴比妥苯巴比妥控制癫痫大发作及局限性发作控制癫痫大发作及局限性发作乙内酰脲类乙内酰脲类苯妥英（苯妥英（PhenytoinPhenytoin）癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效恶唑烷酮类恶唑烷酮类三甲双酮三甲双酮(Trimethadione)(Trimethadione)失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已少用）少用）氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类扑米酮扑米酮(Primidone)(Primidone)控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作有效有效苯并二氮类苯并二氮类地西泮地西泮用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药物之一物之一二苯并二氮类二苯并二氮类卡马西平卡马西平（CarbamazepineCarbamazepine）控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性发作有效发作有效丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类乙琥胺乙琥胺(Ethosuximide)(Ethosuximide)控制癫痫小发作控制癫痫小发作脂肪羧酸类脂肪羧酸类丙戊酸钠丙戊酸钠（Sodium ValproateSodium Valproate）适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的效果更好。小发作的效果更好。苯基三嗪类苯基三嗪类拉莫三嗪拉莫三嗪（LamotrigineLamotrigine）一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药磺酰胺类磺酰胺类舒噻嗪（舒噻嗪（SultiameSultiame）用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫大发作大发作 抗痫灵抗痫灵胡椒碱胡椒碱 我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类型椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。相关链接相关链接 癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，局限发作和持续状态等类型。局限发作和持续状态等类型。癫痫类型与抗癫痫药应用癫痫类型与抗癫痫药应用相关链接相关链接抗癫痫药的应用：抗癫痫药的应用：u根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平；妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平；肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。u规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3 3种；有规律服种；有规律服药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持长药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持长期治疗；坚持逐渐减量、停药原则；用药时注意不良反应；期治疗；坚持逐渐减量、停药原则；用药时注意不良反应；患者应生活规律化，健康化；孕妇服药有潜在致畸可能，患者应生活规律化，健康化；孕妇服药有潜在致畸可能，应加注意。应加注意。癫痫类型与抗癫痫药应用癫痫类型与抗癫痫药应用典型药物典型药物苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin sodium Phenytoin sodium 性性 状：状：本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，可溶本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，可溶 于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。稳定性：稳定性：本品水溶液放置空气中易吸收本品水溶液放置空气中易吸收COCO2 2游离出苯妥英沉游离出苯妥英沉 淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发 生水解反应。生水解反应。化学名化学名:5,5-5,5-二苯基二苯基-2,4-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠又名大伦丁钠（DilantinDilantinSodiumSodium）鉴鉴 别：别：本品水溶液与硝酸银试液反应，生成白色沉本品水溶液与硝酸银试液反应，生成白色沉 淀，但不溶于氨试液中；与吡啶淀，但不溶于氨试液中；与吡啶-硫酸铜试液反硫酸铜试液反 应显蓝色（巴比妥类药物显紫色或蓝紫色）。应显蓝色（巴比妥类药物显紫色或蓝紫色）。作作 用：用：本品为治疗癫痫大发作的首选药。对局限性和本品为治疗癫痫大发作的首选药。对局限性和 精神运动性发作也有一定的疗效，但对小发作精神运动性发作也有一定的疗效，但对小发作 无效，甚至可能诱导小发作。也可用于治疗三无效，甚至可能诱导小发作。也可用于治疗三 叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。苯妥英钠苯妥英钠 课堂活动课堂活动 根据苯妥英钠的稳定性，分析影响苯妥英钠稳定性根据苯妥英钠的稳定性，分析影响苯妥英钠稳定性的因素有哪些？提高其制剂稳定性的预防措施是什么？的因素有哪些？提高其制剂稳定性的预防措施是什么？影响苯妥英钠稳定性的主要因素有：温度、湿影响苯妥英钠稳定性的主要因素有：温度、湿度、酸碱度、空气中的度、酸碱度、空气中的COCO2 2 提高其制剂稳定性的方法：常制成粉针剂并按提高其制剂稳定性的方法：常制成粉针剂并按（1010：4 4）加入无水碳酸钠。同时注意控制其它影）加入无水碳酸钠。同时注意控制其它影响因素的干扰。忌与酸性药物配伍。响因素的干扰。忌与酸性药物配伍。课堂活动课堂活动u 苯妥英钠水溶液中加入氨试液可生成铵盐而溶解，再苯妥英钠水溶液中加入氨试液可生成铵盐而溶解，再 加入硝酸银试液生成白色的银盐沉淀，该沉淀不溶加入硝酸银试液生成白色的银盐沉淀，该沉淀不溶 于氨水。可与巴比妥类于氨水。可与巴比妥类(可溶可溶)区别。区别。u 苯妥英钠可与硫酸铜吡啶试液反应生成蓝色的配位苯妥英钠可与硫酸铜吡啶试液反应生成蓝色的配位 化合物（巴比妥类显紫色）。也可用于二者的区别。化合物（巴比妥类显紫色）。也可用于二者的区别。如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？拓展提高拓展提高苯妥英钠的代谢特点苯妥英钠的代谢特点 苯