食品毒理学致突变精选课件.ppt

关于食品毒理学致突变第一页，本课件共有141页2n基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作 用、致突变物用、致突变物n致致突突变变的的类类型型：基基因因突突变变、畸畸变变、染染色色体体数数目改变目改变【内容内容】第二页，本课件共有141页3n致突变作用机制致突变作用机制n突变的后果：生殖细胞突变，体细胞突变突变的后果：生殖细胞突变，体细胞突变n机体对致突变作用的影响机体对致突变作用的影响n致突变试验致突变试验第三页，本课件共有141页4第一节第一节 概概 述述第四页，本课件共有141页5遗传和变异n遗传：亲代能产生与自己相似的后代的现象叫做遗传。即俗语所说的“种瓜得瓜，种豆得豆”。遗传是保持种族特性的根本，但遗传的稳定性是相对的。n变异：亲代与子代之间、子代的个体之间，是绝对不会完全相同的，总是或多或少地存在着差异，这样现象叫变异。即俗语所说的“一母生九子，九子各不同”。变异是生物体推陈出新的来源。可遗传的变异（由遗传结构本身的变化引起的）突变突变 不可遗传的变异（由环境因素引起的变化）第五页，本课件共有141页6孟德尔为现代遗传学奠定了基础孟德尔为现代遗传学奠定了基础第六页，本课件共有141页7孟德尔通过豌豆杂交实验，用抽象的遗传因子来分析实验结果，揭示了单个性状遗传的法则：分离定律和多个性状遗传的法则：自由组合定律。第七页，本课件共有141页8基因与染色体基因与染色体 在孟德尔的成果获得承认后，生物界在孟德尔的成果获得承认后，生物界都知道是遗传因子（即基因）决定了都知道是遗传因子（即基因）决定了生物性状的遗传。但是，生物性状的遗传。但是，基因究竟在基因究竟在细胞内的什么地方？细胞内的什么地方？摩尔根以果蝇为试摩尔根以果蝇为试验对象回答了这一问题，验对象回答了这一问题，基因在染色体基因在染色体上上。第八页，本课件共有141页9n摩尔根摩尔根(Morgan)(Morgan)以黑腹以黑腹果蝇为材料所进行的一果蝇为材料所进行的一系列实验，导致了遗传系列实验，导致了遗传学的许多重大发现。由学的许多重大发现。由于在染色体遗传理论上于在染色体遗传理论上的贡献，摩尔根于的贡献，摩尔根于19331933年获诺贝尔医学和生理年获诺贝尔医学和生理学奖，这是遗传学领域学奖，这是遗传学领域的第一个诺贝尔奖。的第一个诺贝尔奖。第九页，本课件共有141页10 摩尔根在摩尔根在基因论基因论中绘制了果蝇基中绘制了果蝇基因位置图，首次完成了当时最新的基因概因位置图，首次完成了当时最新的基因概念的描述：念的描述：基因基因是在染色体上呈线性排列的遗传单是在染色体上呈线性排列的遗传单位，它不仅是决定性状的位，它不仅是决定性状的功能单位功能单位，也，也是一个是一个突变单位突变单位和和交换单位交换单位。至此，人们对基因概念的理解更加至此，人们对基因概念的理解更加具体和丰富了。具体和丰富了。第十页，本课件共有141页11摩尔根果蝇遗传实验具有划时代意义摩尔根果蝇遗传实验具有划时代意义 人类第一次把基因与染色体联系起来，人类第一次把基因与染色体联系起来，认为基因是一种物质，是染色体上的一个特认为基因是一种物质，是染色体上的一个特定的区段。定的区段。确立并发展了染色体的遗传理论。确立并发展了染色体的遗传理论。第十一页，本课件共有141页12第十二页，本课件共有141页13第十三页，本课件共有141页14A G T C腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 胞嘧啶胞嘧啶 第十四页，本课件共有141页15DNA的半保留复制第十五页，本课件共有141页16转录转录翻译翻译信使信使RNA 5端端编码链编码链 3端端氨基酸链氨基酸链DNA遗传信息的转录和翻译遗传信息的转录和翻译第十六页，本课件共有141页175端端3端端第十七页，本课件共有141页18n突变（突变（mutation)：是指是指遗传物质遗传物质本身的变本身的变化及其引起的化及其引起的可遗传的可遗传的变异。变异。因为这种变化起源于基因和染色体，因此，因为这种变化起源于基因和染色体，因此，是是可遗传的变异可遗传的变异1901年年De Vries 首次提出突变这一术语首次提出突变这一术语 一、基本概念一、基本概念 第十八页，本课件共有141页19n自发突变自发突变(spontaneous mutation):是由于是由于普遍存在的未知因素作用下，在自然条普遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生的突变。件下发生的突变。如如1909年摩尔根发现在红眼果蝇中有白年摩尔根发现在红眼果蝇中有白眼果蝇眼果蝇n特点：特点：发生过程长、频率很低，与物发生过程长、频率很低，与物种进化有关种进化有关从发生原因上，可分为：从发生原因上，可分为：第十九页，本课件共有141页20n诱发突变诱发突变(induced mutation)：是指人为是指人为地造成突变。地造成突变。如太空育种如太空育种n特点：特点：发生过程短、频率高，既可被发生过程短、频率高，既可被人类利用，也可能对人类产生危害人类利用，也可能对人类产生危害第二十页，本课件共有141页21突变研究简史突变研究简史年份事 件作者1904发现X射线可以改变生殖细胞的遗传物质De Vries1927用X射线照射发现可以引起基因突变Muller1943发现芥子气可诱发基因突变和染色体畸变Averbach&Robson1951用X射线可诱发小鼠突变1966化学物可诱发小鼠突变Russed1969成立国际环境诱变剂学会Guttanach第二十一页，本课件共有141页22致突变作用（致突变作用（mutagenesis)：是指外来因素是指外来因素特别是化学因子引起细胞核中的特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发遗传物质发生改变生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而裂过程而传递。传递。致突变物致突变物(mutagen)：凡能引起生物体遗传物凡能引起生物体遗传物质发生改变的质发生改变的化学物质化学物质或任何或任何环境因子环境因子，又称又称诱变剂。诱变剂。第二十二页，本课件共有141页遗传毒性遗传毒性(genotoxicity）：）：遗传毒性是指对基因组的遗传毒性是指对基因组的损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及其损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。他各种不同效应。遗传毒物（遗传毒物（genotoxic agent)：具有遗传毒性的化学物质具有遗传毒性的化学物质称为遗传毒物。称为遗传毒物。遗传毒性和致突变性既有联系又有区别。遗传毒性包括但遗传毒性和致突变性既有联系又有区别。遗传毒性包括但不限于致突变性，前者更偏重于对作用机制的描述，包含不限于致突变性，前者更偏重于对作用机制的描述，包含的范围更宽泛；后者偏重于对作用后果的描述，遗传毒性的范围更宽泛；后者偏重于对作用后果的描述，遗传毒性的效应可能转变（固定）为突变，也可能被修复或表现为的效应可能转变（固定）为突变，也可能被修复或表现为其他后果。因此，在实际运用中两者经常被混淆。其他后果。因此，在实际运用中两者经常被混淆。致突变物能引起遗传物质的改变，具有遗传毒性，属于致突变物能引起遗传物质的改变，具有遗传毒性，属于遗传毒物。遗传毒物。第二十三页，本课件共有141页24 1927年，年，Muller推测体细胞突变可致癌，直到推测体细胞突变可致癌，直到60年代，人们才认识到致突变作用和其他遗传毒性年代，人们才认识到致突变作用和其他遗传毒性可能给生物体带来各种各样的健康危害，随之产生可能给生物体带来各种各样的健康危害，随之产生了一门新学科：了一门新学科：n遗传毒理学遗传毒理学(genetic toxicology)：研究化学研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应的科学触致突变物可能引起的健康效应的科学第二十四页，本课件共有141页25n直接致突变物（直接致突变物（direct-acting mutagen)：具有很高的化学活性，其原型就可引起生物具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突变的物质体突变的物质n间接致突变物（间接致突变物（indirect-acting mutagen)：本本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化，身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化，才具有致突变性的物质才具有致突变性的物质第二十五页，本课件共有141页26第二节第二节 化学毒物致突变的类型化学毒物致突变的类型从遗传学角度或突变角度分为：从遗传学角度或突变角度分为：n基因突变基因突变n染色体畸变（染色体结构改变）染色体畸变（染色体结构改变）n非整倍体和多倍体（染色体数目改变）非整倍体和多倍体（染色体数目改变）第二十六页，本课件共有141页27也可以从机理角度分为：也可以从机理角度分为：n对对DNA为靶的损伤（包括基因突变、染色为靶的损伤（包括基因突变、染色体畸变）体畸变）n不以不以DNA为靶的损伤为靶的损伤(染色体数目改变）染色体数目改变）第二十七页，本课件共有141页28从损伤大小角度可分为：从损伤大小角度可分为：n不可用光学显微镜观察的：基因突变不可用光学显微镜观察的：基因突变n可用光学显微镜观察的：染色体畸变（染可用光学显微镜观察的：染色体畸变（染色体结构改变）、非整倍体和多倍体（染色体结构改变）、非整倍体和多倍体（染色体数目改变）色体数目改变）第二十八页，本课件共有141页29n基因突变（基因突变（genetic mutation)：是指基因是指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变（的改变（point mutation)可分为可分为碱基置换碱基置换和和移码突变移码突变两种类型两种类型 n突变基因：突变基因：基因内存在突变的基因基因内存在突变的基因n野生型基因：野生型基因：没有发生突变的基因没有发生突变的基因 一、基因突变一、基因突变第二十九页，本课件共有141页30(一一)碱基置换（碱基置换（base subsititution)转换转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到即嘌呤到嘌呤或嘧啶到 嘧啶的变化嘧啶的变化颠换颠换(transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶即嘌呤到嘧啶或嘧啶 到嘌呤的变化到嘌呤的变化碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变，简而言之，就是不正确的而引起的突变，简而言之，就是不正确的碱基取代了正确的碱基。碱基取代了正确的碱基。第三十页，本课件共有141页31Transitions are more common than transversions 第三十一页，本课件共有141页32第三十二页，本课件共有141页33碱基置换突变的后果碱基置换突变的后果n同义突变同义突变(synonymous mutation)：指没有改指没有改变基因产物氨基酸序列的改变（无影响）变基因产物氨基酸序列的改变（无影响）n错义突变错义突变(missense mutation)：指碱基序列的指碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变（严重程度改变引起了产物氨基酸序列的改变（严重程度不等）不等）n无义突变无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基的指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变（常比较严重）终止合成的改变（常比较严重）第三十三页，本课件共有141页34致死突变：致死突变：发生在必需基因的重要氨基酸位发生在必需基因的重要氨基酸位点上，将严重影响蛋白质功能点上，将严重影响蛋白质功能渗漏突变：渗漏突变：突变的产物仍有部分活性，表突变的产物仍有部分活性，表现型介于突变型与野生型之间现型介于突变型与野生型之间中性突变：中性突变：突变不影响或基本不影响蛋白突变不影响或基本不影响蛋白质的功能，性状改变不明显质的功能，性状改变不明显 错义突变错义突变第三十四页，本课件共有141页35无义突变无义突变第三十五页，本课件共有141页36“终止密码突变终止密码突变”n链终止突变：链终止突变：指无义突变使肽链过早指无义突变使肽链过早终止终止n延长突变：延长突变：指如果终止密码子因突变而指如果终止密码子因突变而为氨基酸编码，结果产生过长的肽链的为氨基酸编码，结果产生过长的肽链的现象现象第三十六页，本课件共有141页37指指发发生生一一对对或或几几对对不不等等于于3的的倍倍数数的的碱碱基基减减少少或或增增加加，以以致致从从受受损损点点开开始始碱碱基基序序列列完完全全改改变变，形形成成错错误误的的密密码码，并并转转译为不正常的氨基酸译为不正常的氨基酸由于碱基序列所形成的一系列三联体密由于碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互间并无标点符号，于是从受损码子相互间并无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读框架完全改变位点开始密码子的阅读框架完全改变（二）移码突变（二）移码突变（frameshift mutation)第三十七页，本课件共有141页38第三十八页，本课件共有141页39移码突变的结果：严重移码突变的结果：严重n使使读读码码框框架架改改变变，从从原原始始损损伤伤的的密密码码子子开开始一直到信息末端的氨基酸序列完全改变始一直到信息末端的氨基酸序列完全改变n若若其其中中某某一一点点形形成成无无义义密密码码，则则产产生生一一个个无无功能的肽链片段功能的肽链片段n移移码码产产生生严严重重的的大大范范围围的的错错义义或或无无义义密密码码，较易成为致死性突变较易成为致死性突变 第三十九页，本课件共有141页40注意：注意：n如如果果减减少少或或增增加加碱碱基基对对刚刚好好是是3对对，则则基基因因产产物物的的肽肽链链中中仅仅减减少少或或增增加加一一个个氨氨基基酸酸，其其后后果果与与碱碱基基置置换换相相似似，与与移移码码突突变变不不一一样样，不不包包括括在在移移码码突突变变范畴，称为范畴，称为密码子的缺失或插入。密码子的缺失或插入。第四十页，本课件共有141页41第四十一页，本课件共有141页42二、染色体畸变（染色体结构异常）二、染色体畸变（染色体结构异常）第四十二页，本课件共有141页43染色体畸变（结构异常）（染色体畸变（结构异常）（structural structural chromosome aberrationchromosome aberration）：）：是指由于染是指由于染色体或染色单体色体或染色单体断裂断裂，造成染色体或染，造成染色体或染色单体缺失或引起各种重排，从而出现色单体缺失或引起各种重排，从而出现染色体结构异常染色体结构异常q断裂剂：断裂剂：凡能引起染色体断裂的物质凡能引起染色体断裂的物质q断裂作用：断裂作用：染色体断裂的发生或过程染色体断裂的发生或过程第四十三页，本课件共有141页44染色体畸变又可分为染色体畸变又可分为n染色体型畸变（染色体型畸变（chromosome-type aberrations)：指染色体中两条染色单体指染色体中两条染色单体同一位点受损后所产生的结构异常同一位点受损后所产生的结构异常n染色单体型畸变（染色单体型畸变（chromatid-type aberrations)：指畸变涉及复制后的染色指畸变涉及复制后的染色体中两条染色单体中的一条体中两条染色单体中的一条 产生何种畸变取决于损伤发生在染色体复制前还产生何种畸变取决于损伤发生在染色体复制前还是复制后。是复制后。第四十四页，本课件共有141页45(1)裂裂隙隙和和断断裂裂：都都是是指指染染色色体体上上狭狭窄窄的的非染色带非染色带 过过去去以以带带宽宽超超过过染染色色单单体体宽宽度度为为断断裂，不超过者为裂隙裂，不超过者为裂隙染色体畸变的类型染色体畸变的类型第四十五页，本课件共有141页46(2)无着丝粒断片和缺失（无着丝粒断片和缺失（deletion)一一个个染染色色体体发发生生一一次次或或多多次次断断裂裂而而不不重重接接，并并且且这这些些已已断断裂裂的的节节段段远远远远分分开开，就就会会出出现现一一个个或或多多个个无无着着丝丝粒粒断断片片和和一一个个缺缺失失了了部部分分染染色色质质并并带带有有着着丝丝粒粒的的异异常常染染色色体体，后后者者称称为为带带着着丝丝粒断片粒断片 第四十六页，本课件共有141页47常将无着丝粒断片简称为断片，在下一次常将无着丝粒断片简称为断片，在下一次细胞分裂时断片因无着丝粒，故不能进入细胞分裂时断片因无着丝粒，故不能进入分裂的核中而滞留在细胞质中，称为分裂的核中而滞留在细胞质中，称为微核微核如断片很小，小于染色单体宽度，则称为如断片很小，小于染色单体宽度，则称为微小体微小体第四十七页，本课件共有141页48(3)环环状状染染色色体体：染染色色体体两两臂臂各各发发生生一一次次断断裂裂，其其带带有有着着丝丝粒粒的的节节段段的的两两断断端端连连接接形形成成一一个个环环时时，称称为为环环状状染染色体色体(4)易易位位(translocation)：从从某某个个染染色色体体断断下下的的节节段段接接到到另另一一染染色色体体上称为易位上称为易位第四十八页，本课件共有141页49(5)插插入入和和重重复复：当当同同一一对对染染色色体体中中发发生生三三处处断断裂裂，带带有有两两断断端端的的断断片片插插入入到到另另一一臂臂或或另另一一染染色色体体的的断断裂裂处处重重接接起起来来，称称为插入为插入缺失缺失插入和重复插入和重复倒位倒位(6)(6)倒倒位位(inversion)(inversion)：当当某某一一染染色色体体发发生生两两次次断断裂后，其中间节段倒转裂后，其中间节段倒转180180 再重接，称为倒位再重接，称为倒位第四十九页，本课件共有141页50n染色体畸变（结构异常）是染色体或染色单染色体畸变（结构异常）是染色体或染色单体断裂所致。体断裂所致。当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即可出现染色体畸变。可出现染色体畸变。第五十页，本课件共有141页51三、非整倍体和多倍体（染色体数目异常）三、非整倍体和多倍体（染色体数目异常）Normal human Karyotype:46,XY动物正常体细胞染色体数目动物正常体细胞染色体数目2n为标准，为二倍体，又称为标准，为二倍体，又称双体双体（disomy）。）。第五十一页，本课件共有141页52 染色体数目染色体数目异常可能表现为异常可能表现为：n整倍性畸变：整倍性畸变：可能出现可能出现单倍体单倍体、三倍体三倍体或或四倍体四倍体。超过二倍体的整倍性畸变也。超过二倍体的整倍性畸变也统称为统称为多倍体多倍体。n非整倍性畸变：非整倍性畸变：系指比二倍体多或少一系指比二倍体多或少一条或多条染色体条或多条染色体第五十二页，本课件共有141页53整倍性畸变第五十三页，本课件共有141页54缺体缺体是指缺少一对同源染色体，是指缺少一对同源染色体，单体单体或或三体三体系指某一对同源染色体相应地系指某一对同源染色体相应地少或多一个，少或多一个，四体四体则指其比同源染色则指其比同源染色体多一对；于是在染色体数目上相应体多一对；于是在染色体数目上相应为为2n-2、2n-1，2n+1和和2n+2 人类中常见有三种三体：人类中常见有三种三体：（1 1）21-21-三体，即三体，即DownDown氏综合征；氏综合征；（2 2）18-18-三体，即三体，即EdwardEdward综合征综合征 （3 3）13-13-三体，即三体，即PatauPatau综合征。综合征。第五十四页，本课件共有141页55类型公式染色体组整倍体单倍体n(ABCD)二倍体2n(ABCD)(ABCD)三倍体3n(ABCD)(ABCD)(ABCD)四倍体4n(ABCD)(ABCD)(ABCD)(ABCD)非整倍体单体2n-1(ABCD)(ABC)三体2n+1(ABCD)(ABCD)(A)四体2n+2(ABCD)(ABCD)(AA)双三体2n+1+1(ABCD)(ABCD)(AB)缺体2n-2(ABC)(ABC)注：A、B、C、D代表非同源染色体染色体数目异常的基本类型染色体数目异常的基本类型第五十五页，本课件共有141页56 染色体分裂过程异常是产生非整倍体和多染色体分裂过程异常是产生非整倍体和多倍体的原因！倍体的原因！第五十六页，本课件共有141页57非整倍性畸变第五十七页，本课件共有141页58第三节第三节 化学毒物致突变作用的机化学毒物致突变作用的机制及后果制及后果第五十八页，本课件共有141页59（一）碱基损伤（一）碱基损伤 1.烷烷化化剂剂(alkylating agent):是是指指对对DNA和和蛋蛋白质具有强烈烷化作用的物质白质具有强烈烷化作用的物质 一般情况下甲基化乙基化高碳烷基化一般情况下甲基化乙基化高碳烷基化n烷化剂所致甲基化易产生烷化剂所致甲基化易产生碱基错配，引起突变碱基错配，引起突变n烷化碱基易脱落，烷化碱基易脱落，形成形成AP位点，引起突变位点，引起突变nN位烷化可位烷化可引起染色体畸变引起染色体畸变一、引起突变的一、引起突变的DNA变化变化(以以DNA为靶的为靶的损伤机制损伤机制)第五十九页，本课件共有141页60目前认为最常受到烷化的是目前认为最常受到烷化的是n鸟嘌呤的鸟嘌呤的N7位，其次是位，其次是O6位位n腺嘌呤的腺嘌呤的N1、N3和和N7也易烷化也易烷化腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 第六十页，本课件共有141页61nAP位位点点（apurinic or apyrimidinic site)：是是指指丢丢失失碱碱基基的的DNA留留下下了了一一个个无无嘌嘌呤呤或无嘧啶的位点或无嘧啶的位点第六十一页，本课件共有141页62n有有些些化化学学物物的的结结构构与与碱碱基基非非常常相相似似，称称碱基类似物碱基类似物n它它们们能能在在S期期中中可可与与天天然然碱碱基基竞竞争争，并并取取代代其其位位置置，取取代代后后碱碱基基类类似似物物常常造造成成错错误误配配对对，发生发生碱基置换碱基置换例例如如5溴溴脱脱氧氧尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷能能取取代代胸胸腺腺嘧嘧啶啶；2氨基嘌呤氨基嘌呤(2-AP）能取代鸟嘌呤）能取代鸟嘌呤2.碱基类似物取代碱基类似物取代 第六十二页，本课件共有141页63化化学学物物可可对对碱碱基基产产生生氧氧化化作作用用，从从而而破破坏坏或或改改变变碱碱基基的的结结构构，进进而而引引起起碱碱基基置置换换，有有时时还还引引起起链链断裂断裂有有些些化化学学物物质质可可在在体体内内形形成成有有机机过过氧氧化化物物或或自自由由基基，如如甲甲醛醛、氨氨基基甲甲酸酸乙乙酯酯和和乙乙氧氧咖咖啡啡碱碱等等，可可间接使嘌呤的化学结构破坏，容易出现间接使嘌呤的化学结构破坏，容易出现DNA链断裂链断裂3.碱基的化学结构的改变或破坏碱基的化学结构的改变或破坏第六十三页，本课件共有141页64嵌入剂（嵌入剂（intercalating agent)：指能以静电吸附形式嵌入指能以静电吸附形式嵌入DNA单单链的碱基之间或链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间的双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间的物质物质如如丫啶类丫啶类染料分子多数是多环的平面结构，特别是三环结构，染料分子多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为其长度为6.8 102nm，恰好是，恰好是DNA单链相邻碱基距离的两倍单链相邻碱基距离的两倍通常引起通常引起移码突变移码突变（二）平面大分子嵌入（二）平面大分子嵌入DNA链链第六十四页，本课件共有141页65（三）（三）DNA链受损链受损1.二聚体的形成：二聚体的形成：紫外线紫外线 环丁烷嘧环丁烷嘧啶和啶和 4-6光产物光产物 阻止阻止DNA复制复制 引起引起细胞死亡细胞死亡第六十五页，本课件共有141页66n活性化学物质与细胞活性化学物质与细胞 大分子之间通过共大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，难以解离。如价键形成的稳定复合物，难以解离。如生生物毒素物毒素、多环芳烃多环芳烃和和芳香胺类芳香胺类致癌物可使致癌物可使DNA形成形成大加合物大加合物，使，使DNA的立体构象发的立体构象发生明显变化，阻断受损部位的半保留复制生明显变化，阻断受损部位的半保留复制和转录，可引起和转录，可引起基因突变基因突变，活化癌基因活化癌基因，影响抑癌基因等表达影响抑癌基因等表达2.DNA加合物形成加合物形成第六十六页，本课件共有141页674.DNA-蛋白质交联（蛋白质交联（DNA-protein crosslinks，DPC）：对对DNA构象和功能构象和功能产生严重影响产生严重影响。如如亚硝酸亚硝酸、丝裂霉素丝裂霉素C、氮和硫氮和硫的芥子气的芥子气以及各种以及各种铂的衍生物铂的衍生物3.DNA-DNA交联（交联（DNA-DNA crosslinks，DDC）：）：DNA分子上一条链的碱基与互补链分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基形成上的相应碱基形成共价共价连接连接第六十七页，本课件共有141页68二、引起突变的细胞分裂过程改变（不二、引起突变的细胞分裂过程改变（不以以DNA为靶的损伤机制）是染色体数目为靶的损伤机制）是染色体数目改变的原因改变的原因a是中心粒，b是纺锤丝，c是染色体，d是着丝点。纺锤丝把着丝点（内部已经一分为二）拉开，复制过的染色体就一分为二了。第六十八页，本课件共有141页69一一些些化化学学物物能能作作用用于于纺纺锤锤体体，中中心心粒粒或或其其他他核核内内细细胞胞器器，从从而而干干扰扰有有丝丝分分裂裂过过程程，诱诱发发这这种种作作用用的的物物质质称称为为有有丝分裂毒物丝分裂毒物，又称，又称干扰剂。干扰剂。有有些些干干扰扰剂剂仅仅使使细细胞胞群群体体的的有有丝丝分分裂裂数减少，被称之为数减少，被称之为抗有丝分裂剂。抗有丝分裂剂。第六十九页，本课件共有141页70 无无论论纺纺锤锤体体是是部部分分或或完完全全受受抑抑制制，都都称称为为有丝分裂效应。有丝分裂效应。n完完全全抑抑制制时时细细胞胞分分裂裂完完全全抑抑制制，细细胞胞停停滞滞于于分分裂裂中中期期。秋秋水水仙仙碱碱是是典典型型的的引引起起细细胞胞分分裂裂完完全全抑抑制制的的物物质质，因因此此这这种种效效应又应又称秋水仙碱效应。称秋水仙碱效应。第七十页，本课件共有141页71 致突变物对纺锤体功能的干扰可包括致突变物对纺锤体功能的干扰可包括n与微管蛋白二聚体结合与微管蛋白二聚体结合n与微管上的巯基结合与微管上的巯基结合n破坏已组装的微管破坏已组装的微管n妨碍中心粒移动妨碍中心粒移动n其他作用其他作用第七十一页，本课件共有141页721.不分离（不分离（nondisjunction)一种是同源染色体在减一种是同源染色体在减数分裂第一次分裂中期数分裂第一次分裂中期联会复合中不分离（可联会复合中不分离（可能联会复合体受损），能联会复合体受损），不分离的结果是纺锤体不分离的结果是纺锤体的一极接受了一对同源的一极接受了一对同源染色体，而另一极则没染色体，而另一极则没有。有。第七十二页，本课件共有141页73n另一种是姊妹染色另一种是姊妹染色单体在有丝分裂中单体在有丝分裂中或减数分裂第二次或减数分裂第二次分裂中因着丝粒受分裂中因着丝粒受损未纵裂而不分离，损未纵裂而不分离，两条姊妹染色单体两条姊妹染色单体进入同一个子细胞，进入同一个子细胞，而另一个子细胞中而另一个子细胞中则没有该染色单体则没有该染色单体第七十三页，本课件共有141页742.染色体丢失（染色体丢失（chromosome loss)纺锤纺锤体体形成的不完全障碍或形成的不完全障碍或着丝粒着丝粒受损使受损使细胞分裂过程中细胞分裂过程中个别个别染色体行动滞后染色体行动滞后没有进入子细胞核没有进入子细胞核3.联会复合体形成障碍联会复合体形成障碍和和减数分裂第一减数分裂第一次分裂时着丝粒早熟分离次分裂时着丝粒早熟分离而产生非整倍而产生非整倍性性第七十四页，本课件共有141页754.核内复制和减数分裂失败引起整倍体核内复制和减数分裂失败引起整倍体（endoreduplication)n核内复制核内复制是指在一次细胞分裂时，核膜不发生分是指在一次细胞分裂时，核膜不发生分裂，或者是染色体复制两次或多次，这是发生核裂，或者是染色体复制两次或多次，这是发生核内多倍化的原因。内多倍化的原因。在细胞增殖过程，细胞周期正常染色体复制，但在接下在细胞增殖过程，细胞周期正常染色体复制，但在接下来的有丝分裂期，染色体分裂时，由于某些原因，染色单来的有丝分裂期，染色体分裂时，由于某些原因，染色单体不能分离，产生一个体不能分离，产生一个4倍体的细胞。倍体的细胞。n在配子形成过程中，由于分裂错误，在配子形成过程中，由于分裂错误，减数分裂失败减数分裂失败，配子为配子为2倍体，而不是单倍体，所以会产生一个多倍倍体，而不是单倍体，所以会产生一个多倍体的受精卵，随之产生一个多倍体的子代。体的受精卵，随之产生一个多倍体的子代。第七十五页，本课件共有141页76三、其他的致突变途径三、其他的致突变途径对对DNA合成和修复有关的酶系统的作用合成和修复有关的酶系统的作用n一一些些氨氨基基酸酸类类似似物物可可使使与与DNA合合成成有有关关的的酶酶系系统统遭遭受受破破坏坏从从而而诱诱发发突突变变，脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷三三磷磷酸在酸在DNA合成时的不平衡也可诱发突变合成时的不平衡也可诱发突变n铍铍和和锰锰除除可可直直接接与与DNA相相互互作作用用外外，还还可可与与酶促防错修复系统相作用而产生突变酶促防错修复系统相作用而产生突变 对组蛋白和非组蛋白功能的影响对组蛋白和非组蛋白功能的影响第七十六页，本课件共有141页77四、突变的后果四、突变的后果n突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞n体体细细胞胞：其其影影响响仅仅能能在在直直接接接接触触该该物物质质的的个个体体身身体体上上表表现现出出来来，不不可可能能遗遗传传到到下下一一代（如肿瘤）代（如肿瘤）n生殖细胞：生殖细胞：其影响有其影响有可能可能遗传到下一代遗传到下一代 （如遗传性疾病）（如遗传性疾病）第七十七页，本课件共有141页78DNA损伤修损伤修复障碍复障碍体细胞突变体细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变良性良性肿瘤肿瘤恶性恶性转化转化细胞细胞衰老衰老未分化未分化的胚胎的胚胎细胞细胞分化的分化的胚胎细胚胎细胞受损胞受损显性显性致死致死隐性隐性致死致死存活存活突变突变动脉动脉硬化硬化未知未知疾病疾病癌癌变变老老化化出生缺出生缺陷（功陷（功能或结能或结构畸形）构畸形）癌变癌变流产流产/死死胎胎,出出生缺陷生缺陷（功能（功能或结构或结构畸形）畸形）流产流产死产死产出生缺陷出生缺陷基因负荷基因负荷先天性疾病先天性疾病化学物遗传危害示意图化学物遗传危害示意图第七十八页，本课件共有141页79（1）致死性突变：）致死性突变：n显显性性致致死死：精精子子不不能能受受精精，或或突突突突变变变变配配配配子子子子与与与与正正正正常常常常配配配配子子子子结结结结合合合合后后后后，在在在在着着着着床床床床前前前前或或或或着着着着床床床床后后后后的的的的早早早早期期期期胚胚胚胚胎胎胎胎死死死死亡亡亡亡。基基基基因因因因的致死作用在杂合子中即可表现的称为显性致死。的致死作用在杂合子中即可表现的称为显性致死。的致死作用在杂合子中即可表现的称为显性致死。的致死作用在杂合子中即可表现的称为显性致死。n隐隐性性致致死死：需需需需要要要要纯纯纯纯合合合合子子子子或或或或半半半半合合合合子子子子才才才才能能能能出出出出现现现现死死死死亡亡亡亡效效效效应，杂合子则不出现死亡。应，杂合子则不出现死亡。应，杂合子则不出现死亡。应，杂合子则不出现死亡。1.生殖细胞突变的后果生殖细胞突变的后果第七十九页，本课件共有141页80（2）非致死性突变（可遗传的改变）非致死性突变（可遗传的改变）n先天畸形等遗传性疾病先天畸形等遗传性疾病n遗传易感性改变遗传易感性改变致死性突变将导致死胎，它影响后代的数量而非质量。致死性突变将导致死胎，它影响后代的数量而非质量。非致死性突变主要影响后代的质量。非致死性突变主要影响后代的质量。第八十页，本课件共有141页81生物个体生殖细胞发生突变或染色体畸生物个体生殖细胞发生突变或染色体畸变后，有些可能会在世代传递、选择过变后，有些可能会在世代传递、选择过程中在人群中固定下来，增加人类的遗程中在人群中固定下来，增加人类的遗传负荷传负荷遗传负荷（遗传负荷（genetic load)：指人群中每个个指人群中每个个体所携带有害基因或致死基因的平均水平体所携带有害基因或致死基因的平均水平 第八十一页，本课件共有141页82（1）癌癌变变：体体细细胞胞突突变变是是细细胞胞癌癌变变的的重重要要基基础础，在在许许多多肿肿瘤瘤中中，都都可可观观察察到到癌癌基基因因的的活活化化和和抑抑癌癌基基因因的的失失活活，并并存存在在缺缺失失、易易位位、倒倒位位等等染色体畸变染色体畸变2.体细胞突变的后果体细胞突变的后果第八十二页，本课件共有141页83第八十三页，本课件共有141页84（2）致致畸畸胎胎：致致突突变变物物可可透透过过胎胎盘盘作作用用于于胚胚胎胎体体细细胞胞引引起起畸畸胎胎，所所以以致致畸畸作作用用不不完全是亲代生殖细胞突变的后果完全是亲代生殖细胞突变的后果（3）其其他他不不良良后后果果：动动脉脉粥粥样样硬硬化化、衰老衰老 第八十四页，本课件共有141页85常染色体异常常染色体异常nDown syndromeDown syndrome(trisomy 21):(trisomy 21):先天愚型先天愚型或唐氏综合征唐氏综合征 第八十五页，本课件共有141页86nPatau syndrome(trisomy 13)帕陶氏综合征帕陶氏综合征:serious eye,brain,circulatory defects as well as cleft palate.Children rarely live more than a few months.第八十六页，本课件共有141页87nEdwards syndrome(trisomy 18)爱德华氏综合征爱德华氏综合征:almost every organ system affected.Children with full Trisomy 18 generally do not live more than a few months.第八十七页，本课件共有141页88性染色体不分离（性染色体不分离（X和和Y染色体）染色体）nKlinefelter syndrome:47,XXY 克兰费尔特综合征males.Male sex organs;unusually small testes,sterile.Breast enlargement and other feminine body characteristics.Normal intelligence.第八十八页，本课件共有141页89n47,XYY males:Individuals are somewhat taller than average and often have below normal intelligence.nTrisomy X:47,XXX females.healthy and fertile-usually cannot be distinguished from normal female except by karyotype 第八十九页，本课件共有141页90nMonosomy X(Turners syndrome)特纳氏综合症特纳氏综合症:the only viable monosomy in humans-women with Turners have only 45 chromosomes!XO individuals are genetically female,however,they do not mature sexually during puberty a