抗心绞痛药学.ppt

抗心绞痛药抗心绞痛药Antianginal drugs医学部药理学系医学部药理学系盛瑞盛瑞冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atheroclerotic heart disease）n冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，又叫冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，又叫缺血性心脏病（缺血性心脏病（ischemic heart disease)n冠心病是许多发展中和工业发达国家的常见病冠心病是许多发展中和工业发达国家的常见病和主要致死原因。和主要致死原因。冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atheroclerotic heart disease）冠状动脉粥样硬化斑块（冠状动脉粥样硬化斑块（90）n病理机制病理机制 冠状动脉痉挛，炎症冠状动脉痉挛，炎症 （少数）（少数）n临床表现：心绞痛临床表现：心绞痛(angina pectoris)心肌梗塞心肌梗塞(myocardial infarction)心绞痛心绞痛(angina pectoris)n因冠状动脉供血不足引起的心肌因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧，暂时的缺血与缺氧综合征急剧，暂时的缺血与缺氧综合征n特点：阵发性的前胸压榨性疼痛特点：阵发性的前胸压榨性疼痛,主要位于胸骨后部，可放射至心主要位于胸骨后部，可放射至心前区和左上肢。前区和左上肢。临床症状临床症状疼痛部位疼痛部位：疼痛常由胸骨后、心前区开始，：疼痛常由胸骨后、心前区开始，放射至左肩、左臂内侧达无名指和小指。或放射至左肩、左臂内侧达无名指和小指。或至颈部、咽部或下颌部，甚至牙痛。至颈部、咽部或下颌部，甚至牙痛。疼痛性质疼痛性质：可能描述为：可能描述为“压榨感压榨感”、“沉重沉重感感”或或“发紧发紧”，也可能诉述为，也可能诉述为“束带样束带样”或或“钳夹样钳夹样”，伴有窒息感。严重程度也有，伴有窒息感。严重程度也有差异，可以是轻微不适，也可是剧烈疼痛。差异，可以是轻微不适，也可是剧烈疼痛。疼痛诱因疼痛诱因：多数和劳累或情绪激动（如焦虑、：多数和劳累或情绪激动（如焦虑、过度兴奋等）有关。寒冷、饱食、吸烟也可过度兴奋等）有关。寒冷、饱食、吸烟也可诱发。诱发。持续时间持续时间：35min,大多大多15min缓解方法缓解方法：停止诱发活动或含化硝酸甘油：停止诱发活动或含化硝酸甘油Distribution of Angina attackDistribution of Angina attack心绞痛分型心绞痛分型Classification of angina pectoris 稳定型稳定型劳累性心绞痛劳累性心绞痛 初发型初发型angina of effort 恶化型恶化型 卧位型卧位型自发性心绞痛自发性心绞痛 变异型变异型 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛angina pectoris at rest 急性冠脉功能不全急性冠脉功能不全 梗死后心绞痛梗死后心绞痛混合型心绞痛混合型心绞痛mixed pattern of angina心绞痛分类心绞痛分类 Classification of angina pectorisn稳定型心绞痛稳定型心绞痛 stable angina pectorisn冠状动脉内斑块冠状动脉内斑块n不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 unstable angina pectorisn冠状动脉斑块破溃、血栓形成冠状动脉斑块破溃、血栓形成n变异型心绞痛变异型心绞痛 Prinzmetal anginan冠状动脉痉挛，休息、夜间发作冠状动脉痉挛，休息、夜间发作正常冠状动脉正常冠状动脉正常冠状动脉正常冠状动脉冠状动脉斑块冠状动脉斑块冠状动脉斑块冠状动脉斑块心绞痛的病理学改变心绞痛的病理学改变冠状动脉继发血栓形成冠状动脉继发血栓形成冠状动脉继发血栓形成冠状动脉继发血栓形成冠状动脉斑块破裂冠状动脉斑块破裂冠状动脉斑块破裂冠状动脉斑块破裂心绞痛的病理学改变心绞痛的病理学改变斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂梗死相关动脉梗死相关动脉梗死相关动脉梗死相关动脉心绞痛的病理生理机制心绞痛的病理生理机制Pathophysiologyn心肌组织局部缺氧心肌组织局部缺氧n代谢产物（乳酸，丙酮酸，组代谢产物（乳酸，丙酮酸，组胺，激肽，胺，激肽，K+等）堆积，刺激等）堆积，刺激神经纤维末梢，传入大脑引起神经纤维末梢，传入大脑引起疼痛疼痛心绞痛的病理生理心绞痛的病理生理n心绞痛的基本矛盾是氧的供需失调心绞痛的基本矛盾是氧的供需失调 供氧供氧耗氧耗氧 供供氧氧耗耗氧氧影响心肌耗氧量的因素影响心肌耗氧量的因素Determinants of myocardial oxygen requirementn心室壁张力（心室壁张力（myocardial wall tension)n与心室内压成正比与心室内压成正比(后负荷后负荷)n与心室容积成正比与心室容积成正比(前负荷前负荷)n心率心率n心肌收缩力心肌收缩力n收缩力增强，收缩速度加快，耗氧量增加收缩力增强，收缩速度加快，耗氧量增加心肌耗氧量心肌耗氧量=收缩压收缩压心率心率心室射血时间（三项乘积）心室射血时间（三项乘积）心肌耗氧量心肌耗氧量=心率心率 收缩压（二项乘积）收缩压（二项乘积）心肌供氧量和冠脉血流量心肌供氧量和冠脉血流量心肌供氧取决于心肌摄氧量，动静脉血氧血压差心肌供氧取决于心肌摄氧量，动静脉血氧血压差和冠脉血流量和冠脉血流量n正常情况下，心肌细胞摄取氧含量正常情况下，心肌细胞摄取氧含量65%-75%，对血液中氧的摄取已接近极限对血液中氧的摄取已接近极限n正常情况下，动脉血氧含量也已处较高水平正常情况下，动脉血氧含量也已处较高水平增加氧的供应只能依靠增加氧的供应只能依靠增加冠脉血流量增加冠脉血流量图图图图1 1 冠状动脉及其分支示意图冠状动脉及其分支示意图冠状动脉及其分支示意图冠状动脉及其分支示意图右冠状动脉右冠状动脉心房中间支心房中间支动脉圆锥支动脉圆锥支房室结支房室结支右缘支右缘支后室间支后室间支前室间支前室间支旋支旋支左房前支左房前支左左冠状动脉冠状动脉心肌供氧取决于冠脉血流量心肌供氧取决于冠脉血流量冠脉血流量（冠脉血流量（coronary blood flow)n灌注压（灌注压（perfusion pressure)n主动脉舒张压（主动脉舒张压（aortic diastolic pressure)n心动周期（心动周期（cardiac cycle)n冠脉灌注主要发生在舒张期，占冠脉灌注主要发生在舒张期，占60%-85%n冠脉阻力冠脉阻力(coronary vascular bed resistance)n局部代谢产物调节局部代谢产物调节冠脉血流量冠脉血流量（coronary blood flow)n正常情况下，冠状动脉具有很大的储备能力，正常情况下，冠状动脉具有很大的储备能力，其血流量可随机体的需要调节，在剧烈运动或其血流量可随机体的需要调节，在剧烈运动或情绪激动时，冠状动脉扩张血流量来满足机体情绪激动时，冠状动脉扩张血流量来满足机体需要。需要。n当发生冠状动脉粥样硬化斑块或冠状动脉痉挛当发生冠状动脉粥样硬化斑块或冠状动脉痉挛使管腔狭窄时，冠脉血流量明显减少，不能满使管腔狭窄时，冠脉血流量明显减少，不能满足机体需要，则产生不同程度的心绞痛症状。足机体需要，则产生不同程度的心绞痛症状。心肌供氧量心肌供氧量（1 1）动静脉氧分压差）动静脉氧分压差（2 2）冠状动脉血流量）冠状动脉血流量冠状动脉阻力冠状动脉阻力主动脉压力主动脉压力舒张时间舒张时间心肌耗氧量心肌耗氧量（1 1）心室壁张力）心室壁张力 心室容积（前负荷）心室容积（前负荷）心室压力（后负荷）心室压力（后负荷）（2 2）心肌收缩力）心肌收缩力（3 3）心率）心率心肌供氧与耗氧的关系心肌供氧与耗氧的关系The relation between myocardial oxygen supply and demand 供氧供氧耗氧耗氧 供供氧氧耗耗氧氧 头、上肢毛细血管头、上肢毛细血管右肺静脉右肺静脉肺动脉肺动脉上腔静脉上腔静脉右右心房心房淋巴管淋巴管右右心室心室下腔静脉下腔静脉肝毛细血管肝毛细血管门静脉门静脉肾毛细血管肾毛细血管下肢毛细血管下肢毛细血管肠毛细血管肠毛细血管胃毛细血管胃毛细血管脾毛细血管脾毛细血管左心室左心室左心房左心房左肺静脉左肺静脉主动脉主动脉 血液循环模式图血液循环模式图血液循环模式图血液循环模式图1R抗心绞痛药的作用方式抗心绞痛药的作用方式Goals of therapeutics1.1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量舒张静脉舒张静脉前负荷前负荷舒张动脉舒张动脉后负荷后负荷阻断心脏阻断心脏1 1受体受体 心率心率 心收缩力心收缩力2.2.增加缺血区心肌供氧量增加缺血区心肌供氧量舒张冠状血管舒张冠状血管冠脉血流重分布冠脉血流重分布常用抗心绞痛药常用抗心绞痛药 Classification of drugsn硝酸酯类硝酸酯类(nitrates)n肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药(beta-adrenoceptor blocking drugs)n钙拮抗药钙拮抗药(calcium antagonists)硝酸酯硝酸酯类类(nitrates)常用药常用药 n硝酸甘油硝酸甘油(nitroglycerin)n硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate,消心痛消心痛)n戊四硝酯戊四硝酯(pentaerythritol tetranitrate)n单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)CH2-O-NO2 CH-O-NO2 CH2-O-NO2n1846年年 Sobrero 首先合成首先合成n1879年年 William Murrel 首先用于治疗心绞痛首先用于治疗心绞痛n1977年年 释放释放NO产生作用产生作用硝酸甘油硝酸甘油(nitroglycerin)Endothelial cells nitrates NO(EDRF)NO Guanylyl cyclase(GC)Smooth muscle GTP cGMPPKGCa2+relaxation 硝酸酯类扩张血管平滑肌的机制-SHGST硝酸酯类扩张血管平滑肌硝酸酯类扩张血管平滑肌nRelax veins:at the lowest dosenRelax arteries:slightly higher dosenRelax coronary artery:at high dosenRelax blood vessels in face,head,neck,limb,skin and lungnOthostatic hypotension,syncopenThrobbing headache舒张静脉舒张静脉舒张小动脉舒张小动脉 LVLV舒张末期容量舒张末期容量心前负荷心前负荷 LVLV收缩末期压力收缩末期压力心后负荷心后负荷 室壁肌张力室壁肌张力 心肌氧耗量心肌氧耗量 nitroglycerin硝酸甘油降低心肌耗氧量硝酸甘油降低心肌耗氧量硝酸甘油增加心内膜供血硝酸甘油增加心内膜供血LV舒张末期压舒张末期压Non ischemic regionischemic regionNon ischemic regionischemic region硝酸甘油增加侧支循环硝酸甘油增加侧支循环bypass Angina without nitratesAngina with nitratesconductance vessel抗心绞痛作用抗心绞痛作用 Antianginal effectsn降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量n小剂量舒张静脉（容量血管），降低心脏前负荷小剂量舒张静脉（容量血管），降低心脏前负荷n稍大剂量舒张动脉，降低心脏后负荷稍大剂量舒张动脉，降低心脏后负荷n改变冠脉血流分布，增加缺血区血液灌注改变冠脉血流分布，增加缺血区血液灌注n降低左室舒张末期压，增加心内膜下区域血液供应降低左室舒张末期压，增加心内膜下区域血液供应n舒张输送血管舒张输送血管,开放侧支循环开放侧支循环,冠状动脉血流重分布冠状动脉血流重分布缺点：降压引起反射性心率加快缺点：降压引起反射性心率加快 临床应用临床应用 Clinical applications缓解各型心绞痛缓解各型心绞痛（angina pectoris）稳定型稳定型，不稳定型，变异型，不稳定型，变异型预防急性心肌梗塞预防急性心肌梗塞（acute myocardial infarction）充血性心力衰竭充血性心力衰竭（congestive heart failure）特点：高效、速效、经济、方便特点：高效、速效、经济、方便体内过程体内过程首过效应强首过效应强Oral bioavailability10%，不能口服不能口服急性发作多采用舌下给药急性发作多采用舌下给药不良反应不良反应 Adverse effectsn急性不良反应：舒张血管作用所致急性不良反应：舒张血管作用所致n搏动性头痛搏动性头痛n颜面潮红颜面潮红n升高颅内压，升高眼内压升高颅内压，升高眼内压n体位性低血压及晕厥体位性低血压及晕厥n反射性心率加快反射性心率加快n高铁血红蛋白症高铁血红蛋白症n快速耐受性快速耐受性n补充补充-SH供体：供体：N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸乙酰半胱氨酸或蛋氨酸硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate，消心痛消心痛)单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate，德脉宁、德脉宁、长效异乐定、长效心痛治、长效异乐定、长效心痛治、鲁南欣康、丽株欣乐鲁南欣康、丽株欣乐)n作用及机制与硝酸甘油相似，但作用弱，起效慢，作用及机制与硝酸甘油相似，但作用弱，起效慢，维持时间长维持时间长肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药（receptor blockers）n普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔n阿替洛尔，美托洛尔，醋丁洛尔阿替洛尔，美托洛尔，醋丁洛尔n选择性选择性受体阻断药受体阻断药代表药：普萘洛尔代表药：普萘洛尔（propranolol）降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 decrease myocardial oxygen demand 阻断阻断心脏心脏R R心率心率心肌收缩力心肌收缩力心肌耗氧量心肌耗氧量propranololpropranololpropranololpropranolol改善缺血区心肌供血改善缺血区心肌供血心率心率舒张期舒张期冠脉血流量冠脉血流量propranolol抗心绞痛作用抗心绞痛作用 Antianginal effectsn降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量n改善缺血区心肌供血改善缺血区心肌供血n减慢心率，使舒张期延长，增加冠脉血流量减慢心率，使舒张期延长，增加冠脉血流量n使冠脉血流重新分布，使缺血区血流增多使冠脉血流重新分布，使缺血区血流增多n改善心肌代谢改善心肌代谢n减少氧的消耗、增加供氧减少氧的消耗、增加供氧缺点：抑制心肌收缩缺点：抑制心肌收缩心室容积心室容积，射血时间射血时间 硝酸酯，硝酸酯，受体阻断药对心肌耗氧量的影响受体阻断药对心肌耗氧量的影响影响心肌耗氧因素影响心肌耗氧因素硝酸酯类硝酸酯类受体阻断剂受体阻断剂心室壁张力心室壁张力 心室容积心室容积 动脉压（心室压）动脉压（心室压）心率心率（反射性）（反射性）收缩力收缩力 （反射性）（反射性）硝酸酯类和硝酸酯类和受体阻断药的合并应用受体阻断药的合并应用n受体阻断药取消硝酸酯的反射性心率加快和受体阻断药取消硝酸酯的反射性心率加快和心收缩力增强心收缩力增强n硝酸酯取消硝酸酯取消受体阻断药的心室容积扩大和射受体阻断药的心室容积扩大和射血时间延长血时间延长两药合用协同降低心肌耗氧量，降低不良反应两药合用协同降低心肌耗氧量，降低不良反应但两药都降低血压，应小剂量开始但两药都降低血压，应小剂量开始临床应用临床应用Clinical applicationn稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛n对伴有高血压或心律失常者更为适用对伴有高血压或心律失常者更为适用n与硝酸酯类合用与硝酸酯类合用n心肌梗塞：缩小梗塞范围心肌梗塞：缩小梗塞范围n不适用于变异性心绞痛不适用于变异性心绞痛：引起冠状动脉收缩：引起冠状动脉收缩n阻断冠状动脉阻断冠状动脉2受体受体n受体阻断，受体阻断，受体占优势受体占优势钙拮抗药钙拮抗药 Calcium channel blocking drugs常用药常用药n二氢吡啶类：二氢吡啶类：硝苯地平硝苯地平(心痛定心痛定)、非洛地平、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平等尼卡地平、氨氯地平等 n苯烷胺类：苯烷胺类：维拉帕米维拉帕米(异搏定异搏定)n地尔硫卓类：地尔硫卓类：地尔硫卓地尔硫卓 抗心绞痛作用抗心绞痛作用n降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量n扩张血管降低心脏负荷扩张血管降低心脏负荷n抑制心肌收缩力，减慢心率抑制心肌收缩力，减慢心率n扩张冠脉，增加冠脉血流量扩张冠脉，增加冠脉血流量n保护缺血心肌保护缺血心肌n抑制钙超载抑制钙超载n抑制血小板聚集抑制血小板聚集临床应用临床应用 Clinical applicationsn各型心绞痛各型心绞痛n变异型心绞痛最为有效变异型心绞痛最为有效n急性心肌梗死急性心肌梗死思考题思考题n抗抗心绞痛药物的分类心绞痛药物的分类n抗心绞痛药物治疗心绞痛的药理作用抗心绞痛药物治疗心绞痛的药理作用n硝酸酯类与硝酸酯类与受体阻断药联合用于治疗心绞痛受体阻断药联合用于治疗心绞痛的机制的机制