XXXX年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南；酒精性肝.docx

2010年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南；酒精性肝病前言这些建议提供了一个有数据支持的方法，建议基于以下几点（1）对全世界近期发表的该主题文献进行正式的回顾和分析（Medline检索）；（2）美国内科医师学会评估健康实践和设计实践指南的使用手册1；（3）方针政策，包括AASLD在发展和运用实践指南的政策以及ACG关于指南的政策声明2；和（4）作者在该专业领域的经验。这些建议的目的是给医师提供诊断，治疗和预防方面的首选方法。与标准的治疗原则相比，这些建议应根据每例患者具体情况灵活运用，具体的这些建议来自于相关发表资料。为更充分的表示支持推荐意见的依据质量，AASLD实践指南委员会给每项推荐意见都提供了证据的评级（反映了利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表1，选自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南）3，4。 .流行病学与自然史酒精性肝病(ALD)包括一系列损害，从单纯性肝脂肪变性到最终肝硬化，它是人类已知最老的肝损害形式，有证据表明至少早在新石器时期（大约10,000 B.C.）就存在酿造酒5，并且伴随它肝脏疾病存在同样长时间。酒精仍然是全世界范围肝脏疾病的主要病因之一，ALD病人常常与同时发生的其他肝脏疾病（如并存非酒精性脂肪性肝病，慢些病毒性肝炎）共有危险因素。早在其它肝脏疾病被认识或具体测试可利用之前，ALD的许多自然史研究甚至治疗资料已实施，因此，在一些这样的研究中酒精的个体影响就可能由于这些附加的其它肝脏损害所混淆，尽管有局限，关于ALD的资料仍然足够阐述该病的病理生理。影响肝损害的发展可能因素包括酒精消费的剂量，时间和种类；饮酒模式；性别；种族；以及相关危险因素包括肥胖，铁负荷，伴随的病毒性肝炎感染和遗传因素。 世界各地酒精摄入种类有地理差异6，大约2/3的成年美国人摄入一些酒精7，大多数摄入少量或中等数量并且这样做没有临床疾病的证据8-10。然而，一种类型饮酒者大量摄入酒精发展为生理耐受和脱瘾过程而被诊断为酒精依赖11，第二种类型为酒精滥用者和问题饮酒者，是有害的使用酒精，定义为发展的消极的社会和健康后果的饮酒（如无业者，失去家庭，器官损害，意外伤害或死亡）12，还没有认识到酗酒仍然是一个显著的问题并且损害在预防和治疗ALD病人上的努力13，14。虽然确切的流行病学尚不清楚，估计大约7.4%的成年美国人满足1994年诊断酒精滥用和/或酒精依赖的DSM-IV标准15，非常近期的资料显示4.65%满足酒精滥用标准和3.81%满足酒精依赖标准16，在2003年，44%的来源于肝脏疾病的死亡归咎于酒精17.来源于酒精性肝病的人口死亡率水平与全国酒精饮料销售数据显示的人均酒精消费有关，关于葡萄酒饮用者可能较低的肝损害风险其资料有相矛盾之处18，19。一项流行病学研究预计人均酒精消费每增加1升（独立型的饮料），男性肝硬化增长14%而女性肝硬化增长8% 20，在限制配给酒精使用以及定义酒精性肝病上这些资料必须被考虑。科技文献过去常常使用不同的标准饮用量定义（表2），许多研究是通过与病人或其家人面谈以确定饮酒模式，这种方法受许多偏差的影响，可以导致无效的酒精消费的评估21. 虽然可利用的资料有其局限性，自1996年产生的世界卫生组织（WHO）全球酒精数据库系统可用于评估世界范围的酒精消费类型以及允许比较酒精相关发病率与死亡率22，在发达国家酒精相关性疾病的负担最高，总伤残调整生命年数值可高达9.2%，而且，甚至在世界发展中地区酒精也在全球疾病负担中占有较大的比例，并且随着时间的推移预计在这些地区将出现重大的增长22，23.疾病谱酒精相关性肝损害的疾病谱从单纯性肝脂肪变性到肝硬化呈现多样化，疾病发展没有必然地截然不同的阶段，反而，在个体中可同时出现多种阶段24，25，ALD常常分为3种不同的病理类型；脂肪肝或单纯性肝脂肪变性，酒精性肝炎，和慢些肝炎并肝纤维化或肝硬化26，后者有许多病理学改变（有不同程度的特异性ALD改变）包括Mallorys小体，巨大线粒体，或中央静脉周围和窦周纤维化24.摄入超过60g/天酒精的90%个体出现脂肪肝27，但也可发生在摄入少于上述量的个体人群28，单纯无并发症的脂肪肝通常无症状并且有自限性，在戒酒后4-6周可以完全可逆29，然而，几项研究提示尽管戒酒仍有5%-15%的病人进展为纤维化及肝硬化30，31，一项研究显示持续的酒精使用(40g/天)增加30%的进展至肝硬化风险，以及纤维化或肝硬化风险达37% 32。纤维化相信起始于中央静脉周围区域并且受酒精摄入量的影响33，34，中央静脉周围纤维化与纤维连接蛋白沉积可发生在40%-60%平均25年每天饮酒超过40-80g的病人，中央静脉周围硬化是酒精性肝损害进展至纤维化或肝硬化的一个显著的独立危险因素33，35，ALD最终发展为肝硬化，通常为小结节型，偶然也可为混合型或大结节型36.部分ALD可发展为重度酒精性肝炎(AH)，总体上近期预后差37，重度酒精性肝炎亦表达了一种疾病谱，从轻度损害到严重的影响生命的损害，并常常表现为慢性肝脏疾病背景下的急性改变38，39，其确切的患病率尚不清楚，但ALD病人的病理研究显示AH可占住院酒精性肝病病人的10%-35% 40-42，通常，有症状的病人表现为晚期肝脏疾病，超过50%的病人伴随有肝硬化并有急性失代偿，而且，甚至相对较轻的病人也有高的进行性肝损害风险，50%的病人进展为肝硬化43，44，在持续滥用酒精的病人AH恶化至永久的损害的可能性增加，一项小的研究随访达18个月显示戒酒并不能保证完全可逆，仅27%的戒酒病人有病理上的正常化，而18%得病人进展为肝硬化，其余病人有持续的AH 45。 .危险因素不像其它许多肝毒素，酒精诱导的肝脏疾病或肝硬化发展恶化的可能性并不完全是剂量依赖性，因为它可仅发生在部分病人。许多危险因素被确认可影响发展和恶化肝脏疾病风险。酒精摄入量（独立的摄入种类）是ALD发展的最重要的危险因素46，酒精摄入的数量与肝脏疾病的发展不是明确的线性关系47，48，然而，在人均酒精消费与肝硬化患病率之间存在显著相关49，男性摄入酒精60-80g/天，女性摄入酒精20g/天10年发展为肝硬化风险增加6，50，然而，甚至摄入上述水平的酒精也仅有6%-41%发展至肝硬化6，51，一项基于人群的队列研究近7000例两个意大利北部社区人群，甚至在有非常高的每日酒精摄入量（120g/天）的病人，仅13.5%发展为ALD 50, 肝硬化或非肝硬化慢些肝脏疾病的风险随总的一生酒精摄入超过100kg 或每日摄入30g/天而增加50，与非饮酒者比较每日酒精摄入30g/天发展为肝硬化或低程度的肝脏疾病的概率分别为13.7和23.6 50.酒精消费的种类可以影响发展肝脏疾病的风险，民意调查超过30000例丹麦人群，摄入啤酒或烈性酒与摄入葡萄酒比较更可能与肝脏疾病相关18.另一种确认的因素是饮酒的方式，与仅在就餐时间饮酒比较，在就餐时间外饮酒据报道增加ALD风险2.7倍52。狂饮被一些研究者定义为一次就餐男性饮用5杯女性饮用4杯，显示增长ALD风险以及全因死亡率53，54.女性对酒精介导的肝毒性敏感性是男性的2倍，与男性比较较低剂量和较短时间的酒精消费也可以发展为更为严重的ALD 55，一些研究显示在消费同样数量的酒精后女性与男性的血液酒精水平不同56，这是由于胃的乙醇脱氢酶数量不同，女性身体脂肪比例更高，或月经周期酒精吸收的变化57。基于流行病学证据的酒精阈值效应，建议在没有其它慢些肝脏疾病的人群男性“安全”酒精摄入限制在每周21单位女性限制在每周14单位（1个单位定义等同于8g酒精）58，59，然而，其它的资料认为更低的酒精数量对女性也是有毒的，表明女性更低的阈值或许是每周不超过7个单位47。更高的肝损害的风险可能是与个体的人种及种族遗传有关60，非洲裔美国人与西班牙男性酒精性肝硬化比例高于高加索男性，并且西班牙男性死亡率最高61，这些差异与酒精消费数量的不同并没有相关性62.蛋白质热量营养不良出现及程度在ALD病人预后中起着重要的作用，死亡率增加与营养不良程度成正比，接近80%病人为重度营养不良（低于正常的50%）63，微量元素异常如肝脏维生素A消耗或维生素E水平下降也可以潜在的加重肝脏疾病64，在动物中摄取富含多不饱和脂肪加重酒精诱导的肝脏疾病65，但摄取富含饱和脂肪酸可以起预防作用，肥胖与超重与ALD风险增加有关66，67.另外环境因素，遗传因素容易诱发酗酒和ALD 68-70，生长在领养家庭中的酗酒者小孩较非酗酒者领养的小孩有显著高比例的酒精依赖（18%比5%）71。基于人口的研究显示其中如有饮酒者则同卵双胞胎大约两倍于双卵孪生很可能饮酒，同卵双胞胎更可能有相似的酒精消费频率与数量72，并且，同卵双胞胎酒精性肝硬化比例显著高于双卵孪生73.最后，基因多态性参与酒精的新陈代谢（包括乙醇脱氢酶，乙醛脱氢酶，和细胞色素P450系统），在这其中调节内毒素介导的细胞因子释放与ALD有关74，75，然而，在资料中，酒精滥用的特异性易感基因异常与ALD发展还没有牢固地确定。慢些病毒性肝炎与酒精之间有明确的协同作用，共同作用较单独导致更晚期的肝脏疾病。丙型肝炎病毒与酒精结合较酒精单独诱发更晚期肝损害76，77，患病年龄轻，更重的病理特征和生存率下降78。一项大的队列研究输血后丙型肝炎病人过量的酒精滥用的影响，显示肝硬化比例上升30倍79，虽然确切的酒精毒性阀值尚不清楚，在病人中风险可能是低的和非均匀的，但按照这些资料似乎应慎重的规劝丙型肝炎病人放弃甚至中等数量的酒精。 .诊断ALD的诊断是结合各种特征包括明显的酒精摄入史，临床肝脏疾病症状，和支持的实验室异常80，令人遗憾的是，检测这些的能力受病人和医师因素的限制，和诊断性实验室缺陷一样，在这些病人中常见否认酒精滥用和少报酒精摄入量81，82，医师低估酒精相关性问题并甚少提出具体的推荐意见83，84，医师的发现与实验室的证据对于ALD可能无诊断价值，特别是在轻度ALD和早期肝硬化病人85，因此，临床医师必需要有一个低的界限值以提高可能是ALD的问题，并且依靠酒精滥用的间接证据，如问卷调查，来自于家庭成员的信息，或实验室检查以提高或确定临床疑诊86. A酒精滥用的筛选 临床医师通常未筛选病人，这样就无法认识及恰当的治疗酗酒者87。可以提示酒精滥用或酒精依赖的临床病史包括酒精摄入的模式，种类和数量，及酒精滥用的社会与心理后果的证据，这从其它的损害或过去的创伤可得到提示，如频繁跌倒，撕裂伤，烧伤，骨折或急诊就治88，在筛选酒精滥用中生化试验的敏感性低于问卷调查89，90，但在确认复发上有用91，92。各种问卷调查表用于检测酒精依赖或滥用，包括CAGE，MAST（密歇根酗酒者筛选试验），酒精使用障碍鉴别试验(AUDIT).89，93。使用结构性面谈，用诸如终生饮酒史作为工具，常用作量化一生酒精消费的金标准94.CAGE问卷调查表起初用于确认住院病人的酒精问题，现在仍然是使用最广泛的筛选工具，然而，在几个度量上它还有缺陷，其着重在酒精消费的后果上而不是实际的饮酒数量上，并且它指的是一生的行为模式而不是短期或近期的变化，但是，其优点包括易于实施，短（4个问题），简单（是或不是），且可与临床病史结合或作为自填式书面文件，由于其持久性，被用作广泛的人群检测，一项荟萃分析其特征，超过2个阳性的应答作为界限值，发现总体上合并的敏感性和特异性分别为0.7与0.90 95，大多数医师熟悉CAGE问卷调查表，建议作为一般性筛选使用96（表3）。AUDIT包括10项问卷调查是由世界卫生组织（WHO）提出以避免种族和文化偏差97，并着重在确认过量饮酒者，与短的筛选工具比较它有更高的敏感性和特异性（在初级保健中敏感性51%-97%, 特异性78%-96%）98，与其它筛选试验比较它有3个优点；可以确认现在还不是酒精依赖的饮酒者风险，包括测量酒精消费量，并且最后它包括当前和一生的饮酒时间跨度；AUDIT更可能检测到明显的酒精依赖或滥用被诊断之前的有问题的饮酒，这样可以更稳健有效的用于各种各样的人群99-101。对于临床医师一个可能的程序建议询问酒精消费的数量，前一年过量饮酒天数的数值（即男性5杯/天，女性4杯/天），与1版AUDIT问卷调查表一样102（表4），AUDIT评分8，或有1个过量饮酒日构成一个阳性筛选的试验，且应及时的进一步评估和排除酒精使用障碍102。  然而，不管选用哪种筛选工具，对于临床医师重要的是将筛选包含进他们的日常实践中98，103，这点特别重要，因为一些资料显示这些筛选工具可以改善医师预测临床长期预后的能力，包括住院治疗酒精相关性诊断104.在许多门诊包括大规模调查中长期使用生物标志物谷氨酰转移酶(GGT)进行评估105，106，令人遗憾的是，敏感性和特异性偏低限制了GGT升高在酒精滥用诊断中的用途107-109，随广泛性肝损害GGT水平可波动110，文献报道酒精性肝硬化病人GGT低（100）或总胆红素/ GGT1是1年死亡率的预测因素110，在其预后的能力方面虽然其它试验室检查尚不一致111，然而，结合其它的生物标志物在诊断酒精滥用或问题饮酒上GGT可以作为附加的独立因素112，大红细胞症可见于滥用酒精的个体但还缺乏敏感性，在住院的病人中结合升高的GGT和平均红细胞体积或随着时间的推移这些参数的变化可以改善诊断酒精滥用的敏感性，多个其它可以客观检测酒精使用或滥用的候选生物标志物被研究113，114，缺糖转铁蛋白被充分的研究但其敏感性及特异性有限115，其受年龄，性别，体重指数，和其它慢些肝脏疾病影响116-118，尽管在酒精消费或滥用上可能的量化，可靠的检测上是有热情的，但缺乏敏感性及特异性降低了对于任何单一的生物标志物的信心119.。 B. ALD的诊断 ALD的诊断依据酒精过量的记录资料和肝脏疾病的证据120，没有单一的实验室标志物可以最终确定酒精是肝脏疾病的病因，此外，酒精是众多引起肝脏损害的因素之一，在多重原因肝脏疾病的病人中很难评估单独酒精在其中具体承担的作用。文献报道在酒精性肝损害病人可出现一些实验室异常指标包括升高的血清转氨酶，并用于ALD诊断121，重度酒精性肝炎血清谷草转氨酶(AST)可特征性升高超过2-6倍正常上限，但AST 水平500IU/L  或ALT 200IU/L在酒精性肝炎中并不常见（除了酒精变质，或随之而来的对乙酰氨基酚用药过量）122，这样则应考虑其它的病因。大约70%的病人AST/ALT比值2，在无肝硬化的酒精性肝脏疾病其价值更高123-125，AST/ALT比值3高度提示ALD126. C.体格检查 ALD病人体格检查发现可以从正常到提示晚期肝硬化。如同其它类型的慢些肝脏疾病，虽然特异性较高，但体格检查特征的敏感性低甚至是在晚期疾病或肝硬化中127，因此建议出现这些特征有助于“裁定”存在晚期疾病127，但明确为ALD的特征或许是非常困难确认。ALD的肝脏触诊可以是正常的且对于肝脏体积并不能提供精确地信息128，在酗酒者中可靠地体格检查发现与肝硬化可能性高有关129，与非ALD比较虽然在ALD中一些体格检查发现十分常见（腮腺肿大，掌跖腱膜挛缩症，以及特别是那些相关于女性化的体征），但对于ALD没有单一或一系列的体格检查发现有100%的特异性或敏感性130。一些体格检查特征也可以传递独立的预后信息，一些具体的特征与1年以上增长的死亡风险由关，包括（于之有关的相对风险）肝性脑病(4.0)，前腹壁上的可见静脉(2.2)，水肿(2.9)，腹水(4.0)，蜘蛛痣(3.3)和乏力(2.1) 131，虽然临床这些有点帮助，但来自于体格检查的发现应慎重诠释，因为当不同的检查人员参与时在判定这些特征中的每一项均有相当大的异质性132。有学者报道在重度酒精性肝炎(AH)中可闻及肝血管杂音133，在一些中心被用作AH的诊断标准134，然而，其敏感性和特异性尚不明确135，在一组280例连续的住院病人，仅4例（4/240; 1.7%）有AH和肝硬化的病人可闻及杂音136，因而忠告应慎重采纳这条作为诊断标准137. 重要的是临床医师关怀病人并认识到ALD并不是孤立存在的，其它的酒精滥用相关的器官功能障碍可以与ALD一起存在，包括心肌病138，139，骨骼肌肉萎缩140，胰腺功能障碍，和酒精神经毒性141，在临床检查时必须寻找这些疾病的证据，以便提供恰当的治疗142. D.肝脏影像 影像检查常常用于肝脏疾病的诊断，但并不能确定酒精作为肝脏疾病的明确病因，然而，通过超声，CT扫描或MRI可以诊断脂肪变性，确诊肝硬化和肝癌，并被实验室检查进一步确定143，144，影像检查的主要价值是在滥用酒精的病人排外其它肝功能检查异常的病因，如胆道阻塞病变，或肝脏浸润型和非肿瘤性疾病145，MRI常用于肝硬化辅助诊断，鉴别病毒性肝炎相关的终末期肝病。特征性改变可提示酒精性肝硬化，包括尾状叶高容积指数，常见右后肝切迹和与慢性病毒性肝炎所致肝硬化比较基于ALD所致的肝硬化的更小的肝再生结节146，虽然这些改变可在超声和MRI上确认，但还不清楚这些结果是否有普遍性146，147. E. ALD的肝活检 在处理ALD中虽然肝活检并不是完全必要的，但它有助于确诊144。多达20%的有酒精滥用史的病人有继发或共存的肝脏疾病病因148，在无失代偿性疾病时临床和生化指标不能明确肝脏疾病的程度，肝活检有利于确定肝脏疾病的阶段和程度144，149. 根据酒精诱导的肝损害病人的程度及阶段其病理特征是不同的，包括脂肪变性，小叶炎症，汇管区纤维化，Mallorys小体，核空泡，胆管增殖和纤维化或硬化24，然而，这些特征可以同时出现在一个活检标本且并不是ALD单独特有的。重度酒精性肝炎(AH)的临床诊断是基于典型的临床表现，过量酒精消费情况下严重的肝功能障碍，并排外其它原因所致的急性和慢些肝脏疾病。部分AH病人肝活检有特征性病理改变；包括融合实质坏死，纤维化，窦内和窦周胶原沉积，气球样变性，和早期影响中央静脉周围区域的小叶炎症34，中性粒细胞浸润肝脏，在胞质结构周围特征性的聚集成群被称为Mallorys小体150，表达聚集的细胞角蛋白中间丝和其它蛋白质。特征性肝活检病理改变也表达了预后的重要信息，另外进一步确定诊断和疾病程度分级。炎症程度（亦即中性粒细胞浸润的程度）和胆汁淤积性改变与增长的差的预后有关，也可以预测皮质类固醇治疗严重AH的应答151，152. 酒精性肝炎中的巨大线粒体与AH程度轻，肝硬化发病率低和并发症少以及长期预后良好有关153，AH与中央静脉周围和胞周纤维化有关，这可以预示着进一步的肝硬化，特别是在继续滥用酒精及并存有丙型肝炎病毒感染的病人中33，154。Mallorys小体，巨大粒线体，中性粒细胞浸润和纤维化也可以在其它情况下出现，而不仅仅是在ALD155. 虽然肝活检并不适用所有的病人，但临床医师的临床观察与肝活检病理发现仅中度的一致，包括所有疑诊AH病人的肝活检研究显示仅70%-80%的病人得到病理证实156，这激发了做出确切的病理诊断，然而，部分由于肝活检可能出现的风险，以及个别治疗的风险，如ALD不需要治疗或AH经非侵入性评估个体病人预后，通常不需要病理性诊断。也许，假如研究性治疗或有相关风险的治疗经过仔细考虑，包含行肝活检的风险效益比是可以改变的。推荐意见；1.临床医师应该讨论病人酒精的使用，并且任何怀疑可能酒精滥用或过度使用应及时使用结构性问卷调查表并进一步评估 (I, C级).2.有酒精滥用或过度使用病史及有肝脏疾病证据的病人，应进一步行实验室检查以排除其它病因及明确诊断 (I, C级).3.有ALD和提示症状的病人应酌情筛选其它终末器官损害的证据 (I, C级).4.临床诊断重度酒精性肝炎（AH）的病人其药物治疗经仔细考虑，或基本诊断有合理存在的不确定性的病人，应考虑肝脏活检，这一决定取决于当地专家和在凝血障碍病人中实施肝活检的能力，病人的病情严重程度，和在考虑中的治疗类型 (I, C级). .预后因素A.酒精性肝炎的预后 治疗的取决关键在于评估病人预后的能力。许多个体的临床与实验室因素以及单独的病理特征性改变被调查以度量疾病的预后。在酒精性肝炎（AH）中，马德里判别函数(MDF),是一种特定疾病预后评分，被用于病人的病情严重程度的分层157，原始方案是由酒精性肝炎的临床资料取得，之后修正为；MDF 4.6x(病人凝血酶原时间对照凝血酶原时间)+总胆红素(mg/dL) 158，病人评分32死亡风险高，1个月死亡率率高到30%-50%151，特别是有肝性脑病和升高的MDF的这些病人死亡率最高。虽然基于常规实验室检查MDF相对容易实施，但使用MDF的几个缺陷应该注意，尽管它是一种连续性检查方法，但它的阐释（使用32为阀值）使其基本上是明确的分类方法，一旦病人超过这一阀值，其死亡风险较高，但无特异性。包含随时间推移实验室数据变化的动态模型也被用于评估病人的结果，包括住院第一周胆红素的变化，而这与泼尼松龙治疗的酒精性肝炎病人结果显著相关159.， 表5列出了一些用于酒精性肝炎病人的预后评分系统其它的评分系统也被推荐用于病人的分层，包括结合临床与实验室的多伦多大学指数131，贝克莱尔模型151，MELD（终末期肝病模型）评分160，和格拉斯哥酒精性肝炎评分(GAHS) 161。至少在某些人群，在包括敏感性和特异性的具体特性检测中，后两种模型与MDF以及其它肝硬化评分系统（如Child-Turcotte- Pugh评分或CTP）比较162，163，因为包括制定检测界限值的固有的权衡，这些指数的最佳的切点还没有明确的建立。一些研究者建议这些指数的特异性界限值包括MDF32或MELD11，显示在能力上大致等同检测病人预后差，具有相似的敏感性和特异性162，其它研究显示MELD的界值分别为18164，19165，21.166（表6） 几项研究认证了住院期间这些指数重复检测及计算的实用性，包括在一周MELD或MDF评分和分数变化的程度，在第一周MELD评分变化2分显示独立预测住院的死亡率164，近期提出的GAHS评分其测试特征与MELD及MDF评分比较，虽然显示较高的准确性，但在预测1个月与3个月死亡率上与MELD及MDF评分比较大体上敏感性低161。门静脉高压的程度也是肝损害严重程度一个敏感的标志167，近期提出结合门静脉高压的指标与不对称二甲基精氨酸及其立体异构体的评分系统以预测结果168，与CTP，,MELD以及MDF评分比较，显示总体敏感性为73%及特异性为83%，提示至少与其他评分系统一样有效168，然而，这些结果需要进一步资料确认。   作为以早期检测高危预后差的病人为目的，需要充分利用这些检测评分的敏感性，使用MDF（界值为32，和/或出现肝性脑病）以选择治疗的病人似乎是合理的推荐意见5.临床高度疑诊酒精性肝炎的病人，除其它可利用的临床资料之外，应使用马德里判别函数(MDF)对其差的预后风险进行分层，使用MELD评分连续计算评估随时间推移病人的病情也是合理的（I,B级） .治疗 ALD的治疗是基于疾病的阶段和具体治疗目标而定169，170，肝硬化并发症包括肝功能衰竭（肝性脑病）和门静脉高压（腹水，静脉曲张出血）的治疗如同非ALD病人一样，另外应注意的是与酒精明确相关的其它器官功能障碍170. A.戒酒 戒酒是ALD最重要的治疗手段171，戒酒显示能够改善预后与肝损害的病理特征，降低门静脉压力及减缓肝硬化的恶化，改善ALD所有阶段病人的生存率171-174.，然而，女性病人这些改善较少可能发生172，175，176，这种改善相对较快，66%酒精来源的病人可观察到在3个月内有显著的改善177，持续的酒精消费导致增长的门静脉高压性出血风险，特别是在既往有出血史的病人，同时短期和长期生存率恶化178. 戒酒后再饮酒是任何时候所有病人的一个主要危险因素179，180，根据随访时间以及再饮酒定义（如任何酒精消费vs中等到有害的饮酒），估计各不相同，但超过1年复发率在67%-81%.181。因而，几种药物被尝试用于帮助维持戒酒。使用的第一种药物双硫仑在1983年被美国食品和药物管理局（FDA）认可，然而，复习已发表的文献推断双硫仑提高戒酒的证据很少182，同时由于其耐受性差，该药已被其它新药所替代。在1995年纳曲酮被证实用于酗酒的治疗，它是一种纯阿片拮抗剂能控制对酒精的欲望，但是，它也显示能引起肝细胞性损害，循征系统综述29篇随机临床资料纳曲酮和纳美芬（另一种阿片类拮抗剂）的使用，推断短期纳曲酮治疗能降低复发的风险183。阿坎酸是一种新药，其结构类似于抑制性神经递质氨基丁酸(GABA) ，可减少戒断症状184，在15项对照资料中阿坎酸显示减少戒断症状包括酒精欲望，但它在生存率方面的影响目前还不清楚185，当结合心理咨询和帮助时其效果非常明显是维持而不是诱导缓解。在已戒酒的酗酒者中其显示减少复发率，维持戒酒，和降低复发的程度，对尚未戒酒或未成为戒酒者的酗酒者无显著影响，阿坎酸是否在联合纳曲酮使用中有附加的效果还有争议。一项近期大规模随机对照临床资料显示在维持戒酒中与纳曲酮或特别心理咨询比较阿坎酸并无实质性益处186，有少量资料在晚期肝脏疾病中使用这些药物，一项随机临床资料显示在肝硬化病人中使用一种氨基丁酸b受体激动剂巴氯芬对实现和维持戒酒有益187.推荐意见6.在有酒精诱导的肝损害证据的病人，推荐严格戒酒，因为持续酒精使用与疾病恶化有关 （I, B级）7.纳曲酮或阿坎酸可以考虑联合心理咨询以减少已戒酒的酒精滥用/依赖病人复发可能(I,A级). B.酒精性肝炎的治疗 酒精性肝炎的治疗基石是戒酒，虽然甚至已戒酒的病人仍有增长的进展为肝硬化的风险，但是在继续饮酒的病人肝硬化风险明显增高188，189，特别是在女性175，190。虽然没有明确的剂量-效益资料，但发展为酒精性肝炎仍存在界值，酒精消费超过40g/天者风险增加46，191，而且，如同酒精性肝炎能够持续存在或再发，在AH发作后，没有可推荐的安全的酒精消费数量，尝试减少而不是完全戒酒的病人有显著的再饮酒风险192，这样推荐一生完全戒酒是合乎情理的。 MDF评分32无肝性脑病，或MELD评分低（如MELD18），或GAHS评分8有低的并发症风险的酒精性肝炎病人不是迫切需要考虑治疗，特别是那些在住院期间肝脏评分改善的病人，随总胆红素的下降，通过单独戒酒和支持治疗他们将有可能自发性改善。然而，对于那些有较差预后的更重的疾病应该考虑药物治疗。 1. 营养治疗. 酗酒者常有显著的蛋白质热量营养不良表现，一定数量的维生素和微量矿物质缺乏，包括维生素A，维生素D，维生素B1，叶酸，维生素B6和锌193。一项涉及363例酒精性肝炎的退伍军人管理局合作研究中，基于人体和实验室检查发现100%的病人有蛋白质和/或蛋白质热量营养不良194，此外，营养不良的程度与疾病严重程度和结果相一致194。 早期的发现推动了许多合成类固醇，营养补充剂，积极肠道营养的临床资料，这些研究中的部分资料显示改善肝脏功能的生化指标和营养参数，但不能证实有短期生存率改善195，然而，至少在一些资料，达到营养目标和正氮平衡的亚组病人较未达目标的病人有生存率改善196，例如，在一项研究中30例达到正氮平衡的病人死亡率仅有3.3%而仍为负氮平衡的病人死亡率为58% 196。 近期一项比较35例病人结果的营养治疗研究，将病人随机分为1个月肠内管饲2000kcal/天与40mg/天泼尼松治疗197，结果发现死亡率无差异，但死亡时间进程不同，肠内管饲组死亡中位时间为7天，泼尼松治疗组为23天，营养支持治疗生存超过第1个月的病人与类固醇治疗病人比较似乎有死亡率下降(8% 比37%).197，虽然从技术上讲这是一项阴性的研究，但治疗组间相似的总体死亡率提示了营养干预的作用198，特别是按照相对有利的风险-效益比。基于这些资料，对于有营养不良风险的AH病人其它学会推荐口服或胃肠外营养支持治疗199。2. 类固醇. 基于近40年的13项临床资料（表7），酒精性肝炎中研究最广泛的是类固醇治疗。这些资料中多数例数较少，这样限制了统计学检测甚至中度的治疗效果；5篇文献显示与安慰剂组比较类固醇治疗组改善结果，短期死亡率下降，而8篇文献显示没有效果，然而，重要的是应注意到这些资料使用了不同的收集与排除标准和药物剂量，并且是在不同种类的病人人群中研究。来自于这些资料的3项荟萃分析显示治疗组生存率有改善200-202，然而，一项荟萃回归使用不同的统计学加权不同的资料，未显示任何差异203，最近期这些资料的荟萃分析虽然证实在有肝性脑病和/或MDF评分32的亚组病人类固醇治疗有效果，但在全部治疗组病人的死亡率上类固醇未能显示有显著的统计学效果204，但在这一研究的亚组上相当大的统计学异质性亦限制了作者报道总体有益的效果，该发现的含意还不清楚，但当在亚组中的统计学异质性对研究中的临床差异和/或方法学差异起作用时，这些分析可显示偏差或混淆205，解决该问题一个潜在的方法是使用临床试验中的个体病人资料，这一相当于“金标准”的方法进行荟萃分析206，不过随时间推移在这些研究存在大的变异，检索及组合这一领域所有临床试验的原始资料是不现实的，这一方法是使用综合数据集进行追踪。使用联合来自于3个安慰剂对照试验的原始资料，在类似的疾病严重程度病人中（如MDF 32），结果显示与对照组比较治疗组病人短期生存率显著增加，84.6%比65% 207，这显示了适中的绝对风险减少，但30%的相对风险减少，转化为需要治疗的人数为5，例如，需要治疗5个病人以避免1个死亡。上述最近期的荟萃分析204也排除了一项近期比较类固醇和联合抗氧化剂的试验，该实验显示在治疗组病人皮质类固醇有类似的保护作用208，虽然有可能抗氧化剂本身是有害的209。使用的剂量似乎不太可能说明生存率的差异，资料一致性建议类固醇的保护作用。 虽然这些临床资料中类固醇治疗的剂量和疗程不同，但最适用的证据建议泼尼松龙的剂量（根据临床情况，40mg/天x 4周,然后减量超过2-4周，或停用）可以使用强的松代替210。重要的是应认识到在重度酒精性肝炎伴胰腺炎，胃肠道出血，肾功能衰竭，或活动性感染的病人类固醇的疗效还没有被评估，在许多酒精性肝炎的早期研究中上述疾病被排除在研究之外。 在所有的药物治疗的研究中有一个重要的问题，这一问题也是在文献中被认识到相当长一段时间，就是这些治疗可能在晚期肝脏疾病并不是有效的，正如使用类固醇有一个界值（如鉴别病人有高危死亡倾向，定义为MDF评分32），但也有一个上限，超过它则以减少炎症级联反应为目的的药物治疗导致的害处将超过其益处，一项研究调查了该问题，认为MDF54的病人使用类固醇治疗较未使用者有更高的死亡风险211，然而，其界限值还需要进一步证实。 近期一项在所有类固醇治疗的病人中使用6个变量预测6个月死亡率的衍生模型，包括年龄，肾功能不全（血肌酐1.3或肌酐清除率40），白蛋白，凝血酶原时间，胆红素和超过一周胆红素变化，显示与MDF或GAHS评分比较能改善预测能力212，这一模型可从互联网获取（），其允许鉴别通过了其它治疗仍处于高危的病人。 3. 抗细胞因子治疗 大量证据显示细胞因子异常表达，包括肿瘤坏死因子(TNF)及大量下游细胞因子在AH的病理生理中起着重要的作用，因此，一些文献研究了对免疫环境，针对特定细胞因子特别是TNF的影响， 其中首先被研究的是一种口服磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱，它也是TNF分泌的抑制剂，一项随机安慰剂对照临床资料在101例有临床证据的重度AH检测了己酮可可碱的应用213，显示住院死亡率为40%低于安慰剂对照组，减少的大部分与大体上低的肝肾综合征(HRS)可能性有关，HRS与治疗组12例死亡中的50%有关，而安慰剂组24例死亡中91.7%与HRS有关.。 其它被研究的特定TNF抑制剂包括一种单克隆嵌合抗TNF抗体英利昔单抗，和依那西普，一种包含人类TNF受体配体结合部分和人类IgG1Fc段的融合蛋白214。在英利昔单抗的第一个临床资料中，20例肝活检证实为酒精性肝炎且MDF评分在32-55之间（基于原始的MDF评分，证实评分93有增长的死亡风险）的病人，随机接受英利昔单抗5mg/kg+ 强的松40mg/天（11例）或强的松单独治疗215，在总体死亡率上未发现重大差异，但在其它预后标志上有明显下降，包括联合治疗组的细胞因子水平和MDF评分。另一项在法国19个中心实施的资料，随机分配36例肝活检证实为酒精性肝炎且MDF评分32的病人接受泼尼松龙(40mg/天4周)，比较单独泼尼松龙治疗与泼尼松龙+英利昔单抗治疗（10mg/kg；在0，2，4周）216，在泼尼松龙+英利昔单抗治疗组发生7例死亡后该研究被提早结束，单独泼尼松龙组有3例死亡，泼尼松龙+英利昔单抗治疗组7例死亡中的4例与感染有关，而单独泼尼松龙组仅1例与感染有关。该研究的设计特别是研究中的英利昔单抗的剂量被批评易诱发感染217。在48例中重度酒精性肝炎(MELD评分15)病人中检测依那西普(3周给于6次)的疗效，令人遗憾的是，治疗组与安慰剂组比较1个月死亡率未见显著差异，并且在6个月有增长的死亡率218. 虽然有强有力的理由仍支持在酒精性肝炎中使用抗TNF治疗，但也有最小程度抑制TNF的理论基础，因为它在肝再生及细胞凋亡中起着一定的作用219，这样，按照来自最大的英利昔单抗资料和依那西普研究被观察到的差的临床结果，胃肠外使用这些TNF抑制剂应限制在临床试验中，关于具体治疗的推荐还需要等待这些试验的结果，目前还没有比较类固醇或营养与具体的抗TNF治疗的重大临床资料。 4. 联合治疗 尽管认为这些治疗各自可能经由独立的机制而作用，但仅有很少的资料比较序贯治疗或联合治疗方法的益处，一项研究检测了己酮可可碱在29例重度AH（MDF32）病人的使用，这些病人均为根据泼尼松龙治疗1周后胆红素下降水平对类固醇治疗无应答的病人，与先前治疗的病人（尽管缺乏胆红素反应仍继续类固醇治疗）比较，2个月死亡率无改善，因此不支持早期转换到己酮可可碱治疗的两步策略220，几个老的研究调查了合成类固醇和营养干预（基于假设两种治疗经由相似的机制起作用，如纠正蛋白质热量营养不良）的作用221，一项初步研究在13例重度AH病人中评估了类固醇联合肠内营养的作用，发现总体死亡率15%-可能有来自预期的改善222。随着新的治疗的出现，有必要重新考虑药物治疗的风险-效益比，建议有可能在疾病严重程度的界限值较低时使用低毒性的治疗，然而，这些新治疗确切的作用以及它们开始使用的界限值仍然不清楚。 5. 其它治疗 在酒精性肝炎中许多其它的治疗方法也被研究，但还不能显示出令人信服的益处，包括抗氧化剂（维生素E，水飞蓟素，联合抗氧化剂），抗纤维化药物（秋水仙碱），抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶；PTU），肝再生促进剂（胰岛素和胰高血糖素），合成类固醇（氧甲氢龙和