遗传因素与临床用药.ppt

遗传因素与临床用药遗传因素与临床用药 一、遗传药理学概况一、遗传药理学概况 同同一一种种药药物物在在不不同同动动物物或或人人体体上上作作用用，可可有有“量量”或或“质质”的差异：的差异：个体差异个体差异(individual variation)individual variation)个体间差异个体间差异个体间差异个体间差异 个体内差异个体内差异个体内差异个体内差异量反应量反应量反应量反应 质反应质反应质反应质反应高敏性高敏性高敏性高敏性耐药性耐药性耐药性耐药性特殊药理反应特殊药理反应特殊药理反应特殊药理反应(特异质反应）特异质反应）同一个体的不同时同一个体的不同时同一个体的不同时同一个体的不同时期出现明显不同的期出现明显不同的期出现明显不同的期出现明显不同的药代动力学参数药代动力学参数药代动力学参数药代动力学参数1.1.种属差异种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.2.种族差异种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%5%，埃及人，埃及人83%83%。-异烟肼异烟肼3.3.个体差异个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差1515倍之多。倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：反应，进行研究：同卵双生子同卵双生子-药物代谢速度十分近似；药物代谢速度十分近似；异卵双生子异卵双生子-药物代谢速度有明显差异药物代谢速度有明显差异.一、遗传药理学概况一、遗传药理学概况 应用双生子研究三应用双生子研究三应用双生子研究三应用双生子研究三环类抗抑郁药环类抗抑郁药环类抗抑郁药环类抗抑郁药去甲去甲去甲去甲替林替林替林替林的血药浓度表的血药浓度表的血药浓度表的血药浓度表 明，明，明，明，同卵双生子间同卵双生子间同卵双生子间同卵双生子间的药物浓度相差极的药物浓度相差极的药物浓度相差极的药物浓度相差极微微微微，而异卵双生子，而异卵双生子，而异卵双生子，而异卵双生子之间的血药浓度可之间的血药浓度可之间的血药浓度可之间的血药浓度可相差甚大。同样，相差甚大。同样，相差甚大。同样，相差甚大。同样，安替比林和双香豆安替比林和双香豆安替比林和双香豆安替比林和双香豆素的血浆半衰期在素的血浆半衰期在素的血浆半衰期在素的血浆半衰期在同卵双生子之间相同卵双生子之间相同卵双生子之间相同卵双生子之间相差甚微，而异卵双差甚微，而异卵双差甚微，而异卵双差甚微，而异卵双生子之间可相差数生子之间可相差数生子之间可相差数生子之间可相差数倍。倍。倍。倍。对于同一种属，不同种族对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也品种、不同个体也有不同反应，这叫有不同反应，这叫个体差异个体差异（interindividual interindividual variationvariation）。）。基因基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而活性表达的基础。因而基因基因是药物体内代谢与机体是药物体内代谢与机体反应的反应的决定因素决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。素的基础。遗传因素对机体的影响：遗传因素对机体的影响：药动学影响：药动学影响：遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。和排泄的影响。药效学影响：药效学影响：组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。物在体内产生不同的反应。遗传药理学的临床意义遗传药理学的临床意义1.1.由由遗遗传传因因素素造造成成药药动动学学和和药药效效学学缺缺陷陷，为为临床个体化用药提供了理论依据。临床个体化用药提供了理论依据。2.2.由由于于药药动动学学和和药药效效的的个个体体差差异异，引引进进新新药药时要有本国药动学参数。时要有本国药动学参数。3.3.新药开发：要有本国临床药理学数据。新药开发：要有本国临床药理学数据。4.4.对对某某些些疾疾病病，特特别别是是癌癌症症的的临临床床治治疗疗提提供供指导。指导。基本概念基本概念n表型和基因型n遗传药理学多态性n单基因遗传n多基因遗传n单核苷酸多态性表型和基因型n表型：在环境影响下，由基因型产生的机体物理表现和可见性状，具有可见的表现或可以定量的生物学指标。n基因型：储有遗传信息的储有遗传信息的储有遗传信息的储有遗传信息的DNADNA片段称为基因。片段称为基因。片段称为基因。片段称为基因。生物机体的遗传学结构，反映个体差异的根本原因。n表型由基因型决定，但又受环境因素的影响。遗传药理学多态性遗传药理学多态性n由同一基因位点上的多个等位基因引起，由此导致药物和机体的相互作用出现多种表型。n n许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传多态性。现为遗传多态性。现为遗传多态性。现为遗传多态性。n n如如如如乙酰化代谢及氧化代谢乙酰化代谢及氧化代谢乙酰化代谢及氧化代谢乙酰化代谢及氧化代谢多态性分为强代谢者多态性分为强代谢者多态性分为强代谢者多态性分为强代谢者（extensiveextensive metabolizer metabolizer，EMEM）和弱代谢者）和弱代谢者）和弱代谢者）和弱代谢者（poorpoor metabolizer metabolizer，PMPM）两个表型之分。）两个表型之分。）两个表型之分。）两个表型之分。单基因变异单基因变异某些性状的遗传主要受一对等位基因的控制。某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异。某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异。某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异。某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异。大多大多大多大多数药物反应方面的差异均受单基因控制。数药物反应方面的差异均受单基因控制。数药物反应方面的差异均受单基因控制。数药物反应方面的差异均受单基因控制。特特特特点点点点为为为为家家家家族族族族性性性性强强强强，人人人人群群群群中中中中分分分分布布布布呈呈呈呈不不不不连连连连续续续续的的的的多多多多峰峰峰峰曲线。曲线。曲线。曲线。常染色体遗传：常染色体遗传：显性遗传显性遗传-杂合杂合状态表现突变突变基因有关的性状。胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症隐形遗传隐形遗传-杂合杂合状态表现正常正常基因有关的性状。乙醇敏感度增高性连锁遗传：性连锁遗传：X性连锁隐性性状-G6PD缺陷多基因变异多基因变异遗传性状的表达受许多基因控制受许多基因控制受许多基因控制受许多基因控制，每一个基因对表型的影响效应都很小，多由环境因素影响所致。以相似或互补的累积效应决定一种性状。多基因性状：多基因性状：多基因性状：多基因性状：通常为一些可定量的特征，如身通常为一些可定量的特征，如身通常为一些可定量的特征，如身通常为一些可定量的特征，如身高、智商。高、智商。高、智商。高、智商。无显性和隐性遗传。无显性和隐性遗传。无显性和隐性遗传。无显性和隐性遗传。特点为受环境因素的影响，特点为受环境因素的影响，特点为受环境因素的影响，特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。家族性弱，人群中分布呈正态分布。家族性弱，人群中分布呈正态分布。家族性弱，人群中分布呈正态分布。特点为家特点为家特点为家特点为家族性强，族性强，族性强，族性强，人群中分人群中分人群中分人群中分布呈不连布呈不连布呈不连布呈不连续的多峰续的多峰续的多峰续的多峰曲线。曲线。曲线。曲线。特点为受环境特点为受环境特点为受环境特点为受环境因素的影响，因素的影响，因素的影响，因素的影响，家族性弱，人家族性弱，人家族性弱，人家族性弱，人群中分布呈正群中分布呈正群中分布呈正群中分布呈正态分布。态分布。态分布。态分布。单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPSNP）nSNP是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（包括单碱基替代、插入或缺失，一般也包括微小片断插入/缺失）所引起的一种DNA序列多态性。nSNP是基因组中最为丰富的遗传多态，是决定个体差异的是决定个体差异的最主要的遗传基础。最主要的遗传基础。n部分位于基因内部的SNP可能会直接影响产物蛋白质的结构或基因表达水平，因此，它们本身可能就是疾病遗传机制的候选改变位点。nSNP成为第三代遗传标志第三代遗传标志n n人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNPSNPSNPSNP有关。通过检测有关。通过检测有关。通过检测有关。通过检测SNPSNPSNPSNP揭示不同个体对药物敏感性的差异。揭示不同个体对药物敏感性的差异。揭示不同个体对药物敏感性的差异。揭示不同个体对药物敏感性的差异。遗传因素对药代动力学的影响遗传因素对药代动力学的影响遗传因素影响药物在人体内的处置（disposition）过程（吸收、分布、代谢、排泄），存在个体差异。如，药物吸收：幼年恶性贫血，遗传变异致内因子缺乏，影响B12吸收。药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏 主要包括主要包括2 2个过程个过程转运：转运体多态性，影响吸收分布代谢：代谢酶多态性，药物的药理学作用强弱、不良反应等。遗传因素对药效动力学的影响遗传因素对药效动力学的影响大部分药物作用于受体、酶等靶蛋白发挥作用靶蛋白发挥作用。遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶靶酶的遗传多态性和药物受体受体的遗传多态性。靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常药药效发生变化。例：效发生变化。例：-受体多态性影响其对激动剂的敏受体多态性影响其对激动剂的敏感性，影响药效。感性，影响药效。n药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性-药代的影响药代的影响n药物受体遗传多态性药物受体遗传多态性-药效的影响药效的影响药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性（1）药物氧化代谢酶氧化代谢酶多态性（2）药物代谢转移酶代谢转移酶多态性（3）药物脱氢酶脱氢酶多态性药物代谢酶变异的原因：遗传因素遗传因素+环境因素环境因素遗传因素：引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变。环境因素：不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。一、药物代谢酶多态性一、药物代谢酶多态性-药物氧化代谢酶多态性细胞色素P450（CYP450）酶系是内外源性物质氧 化 代 谢 的 主 要 酶 系。异异 喹喹 胍胍 羟羟 化化 多多 态态 性性（CYP2D6）、S-S-美美 芬芬 妥妥 英英-4-4-羟羟 化化 多多 态态 性性（CYP2C19）等具有较多遗传变异，具有明显种族或地域差异，影响药物临床疗效和安全性。1 1、异喹胍氧化代谢多态性（、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6CYP2D6）CYP2D6催化代谢药物80多种，包包包包括括括括抗抗抗抗心心心心率率率率失失失失常常常常药、药、药、药、-R-R-R-R阻断剂、抗高血压药、三环类抗抑郁药等阻断剂、抗高血压药、三环类抗抑郁药等阻断剂、抗高血压药、三环类抗抑郁药等阻断剂、抗高血压药、三环类抗抑郁药等。异喹胍异喹胍异喹胍异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20400mg,这种高达2020倍倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率所引起。现只作为工具药用于遗传现只作为工具药用于遗传现只作为工具药用于遗传现只作为工具药用于遗传药理学的研究。药理学的研究。药理学的研究。药理学的研究。1 1、异喹胍氧化代谢多态性（、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6CYP2D6）根据CYP2D6对异喹胍的代谢能力呈二态分布：强代谢者（EM）：东方人99%。弱代谢者（PM）：白种人510%，东方人1%左右，非洲黑人0-2%。-药物代谢能力受损，毒副药物代谢能力受损，毒副作用增加。作用增加。DB-DB-PMsPMs肝微粒体中肝微粒体中肝微粒体中肝微粒体中P450 2D6P450 2D6酶含量明显低酶含量明显低酶含量明显低酶含量明显低于于于于EMsEMs。由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原因不同的重要原因。一、药物一、药物氧化代谢酶氧化代谢酶多态性多态性美托洛尔羟化代谢不同表型者服药后药动学及美托洛尔羟化代谢不同表型者服药后药动学及-受体阻断作用受体阻断作用药代参数药代参数强代谢者强代谢者弱代谢者弱代谢者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛尔（美托洛尔（M%）羟化美托洛尔（羟化美托洛尔（OH-M%）M/OH-M 比值比值-受体阻断作用（心率受体阻断作用（心率%）1246 7692.81.13.22.311.14.50.140.195.35.67750 1220*7.61.614.77.0*0.70.3*193.518.93.81 1、异喹胍氧化代谢多态性（、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6CYP2D6）与疾病易感性的关系与疾病易感性的关系环境中许多前致癌物依赖于肝的氧化能力。EM强代谢者：易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌,EM人群肺癌发生率是PM的4倍，中中国人国人99%99%为为EMEM，肺癌高发人群。PM弱代谢者：易发生红斑狼疮和帕金森症。2 2、S-S-美芬妥英美芬妥英-4-4-羟化酶多态性（羟化酶多态性（CYP2C19CYP2C19）底物：美芬妥英（抗癫痫药，现只作工具药）、奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮地西泮地西泮地西泮、丙咪嗪、黄体酮、巴比妥类、去甲安定等去甲安定等去甲安定等去甲安定等。强代谢者（EM）：东方人99%。地西泮人体内代谢女性比男性快。弱代谢者（PM）：白种人35%，东方人13-23%，黑人介于两者之间。安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可相差相差相差相差3030倍之多。倍之多。倍之多。倍之多。一、药物一、药物氧化代谢酶氧化代谢酶多态性多态性1 1、NATNAT2 2遗传多态性遗传多态性NAT2（N-N-N-N-乙乙乙乙酰酰酰酰基基基基转转转转移移移移酶酶酶酶）是人类乙乙酰酰化化反反应应代代谢谢酶。酶。主要经乙酰化代谢：异烟肼、肼屈嗪（降压药）、磺胺类、普鲁卡因胺、硝西泮，表达该酶的NAT2基因发生点突变，则导致药物乙酰化速率减慢，表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分分慢、中、快代谢者。慢、中、快代谢者。慢代谢：慢代谢：血药浓度高，对药物敏感，或不良反应明显。快代谢：快代谢：灭活速率快、血药浓度低，不良反应低。二、药物代谢转移酶多态性二、药物代谢转移酶多态性种族差异种族差异(快乙酰化者快乙酰化者)种族种族 EMEM者占比率者占比率埃及人埃及人 17%17%白种人白种人 30%-50%30%-50%中国人中国人 70%-80%70%-80%爱斯基摩人爱斯基摩人 95%95%1 1、NATNAT2 2遗传多态性遗传多态性1 1、乙酰化代谢多态性：、乙酰化代谢多态性：快乙酰化者-大多东方人 意义：意义：意义：意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助有助有助有助于于于于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性 乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶 肝肝肝肝 异异异异烟肼烟肼烟肼烟肼异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼代谢物乙酰异烟肼代谢物乙酰异烟肼代谢物乙酰异烟肼代谢物 （快型）（快型）（快型）（快型）水解水解水解水解 乙乙酰肼酰肼(肝损害肝损害)临床意义临床意义异烟肼异烟肼1.1.不良反应不良反应(1)(1)肝炎肝炎异烟肼肝炎中，有异烟肼肝炎中，有86%86%发生于发生于EMEM 乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶 周围神经炎周围神经炎周围神经炎周围神经炎(20%20%20%20%)异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 原型药物原型药物原型药物原型药物 (慢型慢型慢型慢型)全身红斑性狼疮综合征全身红斑性狼疮综合征全身红斑性狼疮综合征全身红斑性狼疮综合征异烟肼致周围神经炎中异烟肼致周围神经炎中异烟肼致周围神经炎中异烟肼致周围神经炎中PM23%PM23%PM23%PM23%，EM3%EM3%EM3%EM3%2.2.治疗方案治疗方案EM EM 异烟肼血浓异烟肼血浓,痰菌消失慢痰菌消失慢 耐药菌易产生耐药菌易产生EM 1EM 12 2次次/周周 TBTB难治愈难治愈,复发率高复发率高.(2)(2)周围神经炎周围神经炎1 1、乙酰化代谢多态性、乙酰化代谢多态性u乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系。和某些自发性疾病的发生有密切关系。慢慢慢慢乙酰化者：膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为，致癌物芳香胺类物质不能充分被代谢，致癌物芳香胺类物质不能充分被代谢，致癌物芳香胺类物质不能充分被代谢，致癌物芳香胺类物质不能充分被代谢，到达膀胱的芳香胺物质增多。快快快快乙酰化者：产生致癌性代谢产物致癌性代谢产物致癌性代谢产物致癌性代谢产物，易致结肠癌，结肠癌，结肠癌，结肠癌，直肠癌。直肠癌。直肠癌。直肠癌。药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性1.1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.2.2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要酒精中毒后者更重要.3.3.酒酒(含乙醇含乙醇)代谢存在种族和个体差异。代谢存在种族和个体差异。三、药物脱氢酶多态性三、药物脱氢酶多态性乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性耐受性：白种人东方人耐受性：白种人东方人耐受性：白种人东方人耐受性：白种人东方人不良反应：东方人白种人不良反应：东方人白种人不良反应：东方人白种人不良反应：东方人白种人东方人：东方人：东方人：东方人：缺陷频发率缺陷频发率缺陷频发率缺陷频发率乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶:高代谢活性，华人及日本人高代谢活性，华人及日本人90%,90%,英国英国4%4%乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶:华人及日本人华人及日本人50%50%缺乏此酶缺乏此酶,白人和白人和 黑人未发现异常黑人未发现异常药物药物受体遗传多态性受体遗传多态性药物效应的发挥：药代药物效应的发挥：药代 +药效药效（1 1）药物代谢酶遗传多态性）药物代谢酶遗传多态性药代阶段药代阶段（2 2）与药物结合受体的多态性（通过信号）与药物结合受体的多态性（通过信号传递，启动一系列过程，最终产生药效。）传递，启动一系列过程，最终产生药效。）-药效阶段药效阶段遗传因素对药效动力学的影响遗传因素对药效动力学的影响药物敏感性的种族差异药物敏感性的种族差异 不同人种对药物反应存在着明显的种族差异不同人种对药物反应存在着明显的种族差异.中国人对中国人对中国人对中国人对 受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂的药理反应较白种人敏感，的药理反应较白种人敏感，的药理反应较白种人敏感，的药理反应较白种人敏感，临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上这可能与中国人的肾脏上这可能与中国人的肾脏上这可能与中国人的肾脏上 受体对普萘洛尔的敏感性受体对普萘洛尔的敏感性受体对普萘洛尔的敏感性受体对普萘洛尔的敏感性高有关。高有关。高有关。高有关。中国人应用同剂量的中国人应用同剂量的中国人应用同剂量的中国人应用同剂量的吗啡吗啡吗啡吗啡，出现明显的消化道反，出现明显的消化道反，出现明显的消化道反，出现明显的消化道反应应应应-恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较中国人明显。这可能说明和降压反应却远较中国人明显。这可能说明和降压反应却远较中国人明显。这可能说明和降压反应却远较中国人明显。这可能说明不同种不同种不同种不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族差异族差异族差异族差异，此种差异和遗传因素密切相关。，此种差异和遗传因素密切相关。，此种差异和遗传因素密切相关。，此种差异和遗传因素密切相关。药物受体遗传多态性药物受体遗传多态性n胰岛素抵抗：胰岛素抵抗：几乎所有细胞上都有胰岛素受体 胰岛素受体基因突变，胰岛素受体基因突变，受体数目减少，亲和力改变，胰岛素抵抗给予过多外源性胰岛素n恶性高热：恶性高热：临床麻醉中一种罕见的以体温异常增高为特征的高代谢、高死亡率遗传性疾病。平常正常，麻醉中出现骨骼肌强直性收缩，一般的临床降温措施难以控制。原因：肌浆网钙释放通道的雷诺定受体基因缺陷雷诺定受体基因缺陷雷诺定受体基因缺陷雷诺定受体基因缺陷有关。对该基因的检测，有利于恶性高热的预防。n肾性尿崩症：肾性尿崩症：抗利尿激素受体基因变异n香豆素类抗凝药耐受性：香豆素类抗凝药耐受性：受体缺陷，对抗凝药的亲和力下降。药物基因组学药物基因组学-改变“千人一药”状态n改变传统的通过药代动力学参数，进行个体化给药的设计，应用基因手段，评估患者对药物的代应用基因手段，评估患者对药物的代谢能力、药物的转运率以及药靶的作用效果。谢能力、药物的转运率以及药靶的作用效果。n应用基因处方，应用基因处方，实现个体化给药n单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPSNP）：）：基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。nSNP遗传标志遗传标志，适于进行快速、规模化筛查。nSNP与人体表型差异、药物或疾病的易感性有关。临床用药时应慎重对待遗传变异的问题临床用药时应慎重对待遗传变异的问题1.1.1.1.与遗传变异相关的同类药物与遗传变异相关的同类药物与遗传变异相关的同类药物与遗传变异相关的同类药物,应避免使用应避免使用应避免使用应避免使用,或应或应或应或应 调整剂量。调整剂量。调整剂量。调整剂量。2.2.2.2.药物代谢多态性药物代谢多态性药物代谢多态性药物代谢多态性,不仅存在种族差异不仅存在种族差异不仅存在种族差异不仅存在种族差异,也存在个也存在个也存在个也存在个 体差异。体差异。体差异。体差异。3.3.3.3.有很多药物和异喹胍、有很多药物和异喹胍、有很多药物和异喹胍、有很多药物和异喹胍、S-MPS-MPS-MPS-MP、乙酰化代谢的多、乙酰化代谢的多、乙酰化代谢的多、乙酰化代谢的多 态性有关。态性有关。态性有关。态性有关。4.4.4.4.某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发 性疾病的诱因。性疾病的诱因。性疾病的诱因。性疾病的诱因。5.5.5.5.遗传缺陷的预防或治疗将有可能性。遗传缺陷的预防或治疗将有可能性。遗传缺陷的预防或治疗将有可能性。遗传缺陷的预防或治疗将有可能性。谢谢谢谢谢谢谢谢！