重型肝炎治疗进展.ppt

重型肝炎的治疗进展重型肝炎的治疗进展目的与要求目的与要求l了解重型肝炎的发病机理了解重型肝炎的发病机理l熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期l掌握重型肝炎的治疗进展掌握重型肝炎的治疗进展病因病因l五种肝炎病毒：占五种肝炎病毒：占95%95%HAVHAV：2.7%2.7%HBVHBV：81.4%81.4%HCVHCV：14.88%14.88%HDV:HDV:发生暴发型肝炎占发生暴发型肝炎占30%-38%30%-38%，我国不多见，我国不多见HEVHEV：多见妊娠妇女，占多见妊娠妇女，占66.1%66.1%，病死率达，病死率达20%20%混合感染：为重要因素，占重肝混合感染：为重要因素，占重肝53.2%53.2%l非嗜肝病毒非嗜肝病毒CMVCMVEBVEBV副流感病毒副流感病毒发病机理之一发病机理之一lDudleyDudley假说假说HBVHBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死病毒外壳，并不引起肝细胞坏死HBVHBV和外壳转移出肝细胞时，和外壳转移出肝细胞时，HBVHBV特异抗原被特异抗原被整合入受感染肝细胞膜，另致敏整合入受感染肝细胞膜，另致敏T T淋巴细胞淋巴细胞致敏致敏T T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBVHBV特特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果HBVHBV被清除和受感染肝细胞遭破坏被清除和受感染肝细胞遭破坏暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和量和HBVHBV的剂量的剂量发病机理之二发病机理之二lAlmeida-WoolfAlmeida-Woolf假说假说患者血清中大量患者血清中大量HBVHBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生织空隙及小血管壁内，发生型变态反应型变态反应-ArthusArthus反应。反应。结果导致已受结果导致已受HBVHBV感染和末受感染和末受HBVHBV感染的大量肝细胞发感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。HBsAg HBsAb+HBsAg HBsAb+免疫复合物免疫复合物+暴发性乙肝暴发性乙肝 清除快清除快 41%100%41%100%急性乙肝急性乙肝 清除慢清除慢 -5%-5%发病机理之三发病机理之三-T T T T细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应l迟发型超敏反应迟发型超敏反应lCDCD4 4+辅助性辅助性T T细胞（细胞（Th1Th1）迟发型超敏反应性迟发型超敏反应性T T细胞（细胞（T TDTH DTH）类类MHCMHC （类主要组织相容性复合物）类主要组织相容性复合物）释放多种淋巴因子而损伤靶细胞释放多种淋巴因子而损伤靶细胞lT T细胞毒反应细胞毒反应lCDCD8 8+阳性细胞毒性阳性细胞毒性T T细胞（细胞（CTLCTL）类类MHCMHC 释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞发病机理发病机理l类类MHCMHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLAHLA）：）：HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-Cl类类MHCMHC：HLA-DRHLA-DR、HLA-DCHLA-DC、HLA-SBHLA-SBl诱导靶细胞破坏的决定因素诱导靶细胞破坏的决定因素免疫效应细胞功能健全（免疫效应细胞功能健全（CD8CD8阳性阳性CTLCTL）靶抗原在靶细胞上表达（靶抗原在靶细胞上表达（HBcAgHBcAg、HBeAgHBeAg、PreS1PreS1、PreS2PreS2）类类MHCMHC分子在靶细胞上表达分子在靶细胞上表达发病机理发病机理-T T T T细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应lICAM-1ICAM-1（细胞间粘附分子细胞间粘附分子-1-1）是肝细胞（多种细胞）膜）是肝细胞（多种细胞）膜上的特殊免疫球蛋白上的特殊免疫球蛋白lLFA-1LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原1 1）是淋巴细胞的表面抗）是淋巴细胞的表面抗原之一原之一 CTLCTL对靶对靶C C双识别图双识别图 CTLCTL粘附、攻击靶粘附、攻击靶C C模式图模式图 CTL CTL HBVHBV感染的肝细胞感染的肝细胞 MHC-1 HBcAgMHC-1 HBcAg LFA-1 TCRLFA-1 TCR 肝细胞肝细胞ICAM-1 HLA-1 HBcAgCTL发病机理之四发病机理之四-细胞因子的作用细胞因子的作用细胞因子的作用细胞因子的作用 TNF-：由活化单核由活化单核-吞噬细胞产生吞噬细胞产生lTNF TNF-：由活化由活化T细胞产生细胞产生 TNF-：由活化由活化NK细胞产生细胞产生l肠源性内毒素血症：肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核水平显著降低，单核-吞噬细胞失去吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。的调理极易产生肠源性内毒素。l肝损害机理：内毒素血症肝损害机理：内毒素血症 单核单核-巨噬细胞被激活巨噬细胞被激活 TNF-与肝细胞膜与肝细胞膜mTNFR结合结合 肝细胞损伤肝细胞损伤发病机理发病机理-细胞因子细胞因子lHBV感染、感染、mTNFR表达增多和表达增多和sTNFR相对不足，使相对不足，使TNF毒性强化毒性强化 l在内毒素等刺激下，单核在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子、内皮内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中的发生机制，其中TNF发挥着关键核心作用发挥着关键核心作用l被被干扰素激活的干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应细胞对再生肝细胞有毒性效应lTGF1是最强的肝细胞增值抑制因子是最强的肝细胞增值抑制因子CTL介导肝细胞凋亡途径之一介导肝细胞凋亡途径之一 CTL 细胞外泌细胞外泌 DNA断裂因子激活断裂因子激活 颗粒酶颗粒酶B 颗粒酶颗粒酶A 核酸内切酶激活核酸内切酶激活 穿孔素穿孔素 穿孔素穿孔素 Ca2+Ca2+膜孔膜孔 DNA断裂断裂 颗粒酶颗粒酶B 颗粒酶颗粒酶A 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 Caspase-3激活激活 图：穿孔素颗粒酶系统图：穿孔素颗粒酶系统 Caspase 级级 联联 反反 应应 注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶CTL介导肝介导肝C凋亡途径之二凋亡途径之二 CTL FasL+Fas DNA断裂因子激活断裂因子激活 Caspase8激活激活 核酸内切酶激活核酸内切酶激活 细胞色素细胞色素C与与Apaf-2结合结合 DNA断裂断裂 Caspase-3激活激活 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 Caspase级联反应级联反应 图：图：Fas/Fas配体系统配体系统CTL介导肝细胞凋亡途径之三介导肝细胞凋亡途径之三 CTL（及单核巨噬细胞）及单核巨噬细胞）Caspase级联反应级联反应 TNF+TNFR1 DNA断裂因子激活断裂因子激活 Caspase-8激活激活 核酸内切酶激活核酸内切酶激活 线粒体功能障碍线粒体功能障碍 DNA断裂断裂 细胞色素细胞色素C与与Apaf-2结合结合 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 Caspase-3激活激活 图：图：TNFR/TNF系统系统肝细胞凋亡肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程致肝组织病理损伤的过程致肝组织病理损伤的过程致肝组织病理损伤的过程lMHC-1限制性限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程致肝脏病理损伤有三步过程第一步，肝细胞凋亡期。第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异特异CTL与与HBsAg阳性靶细阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡第二步，局限性坏死炎症反应期。第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。临床表现临床表现-急性重型肝炎急性重型肝炎急性重型肝炎急性重型肝炎l急性黄疸型肝炎起病后急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表天内出现下列表现现肝昏迷是诊断的必备条件，分四级肝昏迷是诊断的必备条件，分四级严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频繁恶心繁恶心黄疸迅速加深黄疸迅速加深 每天每天TBIL17.1微摩微摩/升升出血倾向出血倾向肝绝对烛音界缩小肝绝对烛音界缩小凝血酶原活动度凝血酶原活动度40%肝昏迷的分级肝昏迷的分级l肝昏迷分四级肝昏迷分四级级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡力增强、腱反射亢进、嗜睡级：昏睡状态，对刺激尚有反应级：昏睡状态，对刺激尚有反应级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失l亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时间延长，操作能力减退而末达到间延长，操作能力减退而末达到级者级者临床表现临床表现-亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎l病情在病情在10d以上、以上、8周以内发生下列情况周以内发生下列情况高度乏力，有严重消化道症状及腹水高度乏力，有严重消化道症状及腹水明显的出血倾向明显的出血倾向度以上肝昏迷症状度以上肝昏迷症状黄疸短期内迅速上升，每天黄疸短期内迅速上升，每天TBIL17.1微摩微摩/升升肝功能损害严重，肝功能损害严重，PTA40%临床表现临床表现-慢性重型肝炎慢性重型肝炎慢性重型肝炎慢性重型肝炎l患者既往有慢性活动性肝炎病史患者既往有慢性活动性肝炎病史l高度乏力及严重消化道症状高度乏力及严重消化道症状lTBIL迅速上升，迅速上升，171微摩微摩/100毫升毫升l有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大l腹水出现早，量较多腹水出现早，量较多l白蛋白白蛋白/球蛋白倒置或球蛋白倒置或-球蛋白升高球蛋白升高l胆酶分离现象明显胆酶分离现象明显l发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭l病情进展相对缓慢，病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降呈进行性下降诊断诊断l临床表现临床表现l实验室检测实验室检测胆酶分离：其中胆酶分离：其中90.2%的死亡率的死亡率高胆红素血症：高胆红素血症：680mol/L的死亡率为的死亡率为75%凝血酶原活动度下降：凝血酶原活动度下降：10%的生存率的生存率7.69%胆固醇下降：胆固醇下降：1.82mmol/L死亡率死亡率91.9%重型肝炎的分期重型肝炎的分期l早期：肝性脑病早期：肝性脑病级，级，PTA 40%l中期：肝性脑病中期：肝性脑病级，级，PTA 30%l晚期：肝性脑病晚期：肝性脑病级，级，PTA 20%，并并出现致死性并发症出现致死性并发症并发症并发症l中枢神经系统中枢神经系统脑水肿和脑疝：脑水肿和脑疝：级或级或级肝性脑病者级肝性脑病者80%以上有以上有脑水肿，为最常见的致死原因脑水肿，为最常见的致死原因颅内大出血颅内大出血l心脏和血管系统心脏和血管系统心脏本身损害心脏本身损害高动力循环高动力循环l呼吸系统呼吸系统肺部感染、出血、急性心源性肺水肿肺部感染、出血、急性心源性肺水肿肝肝-肺综合症肺综合症肝性胸水肝性胸水心脏本身损害心脏本身损害l一、发生机制一、发生机制l1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现HBVDNAl2、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血l3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓l4、其他：脑水肿、酸碱失衡、其他：脑水肿、酸碱失衡l二、临床表现二、临床表现l1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷l2、心电图异常：、心电图异常：P波、波、T波、波、ST段、段、QRS波群改变、波群改变、l 心动过速、心率失常心动过速、心率失常l3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、l 室间隔出血室间隔出血l4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润高动力循环高动力循环l一、发生机制一、发生机制l1、肝内血流短路、肝内血流短路l2、肺内动静脉瘘、肺内动静脉瘘l3、门、门-腔静脉短路腔静脉短路l4、门、门-肺血液短路肺血液短路l5、循环扩血管物质含量增加：、循环扩血管物质含量增加：l 血管活性肽、血管活性肽、l 前列环素、前列环素、l 肝血管抑制因子、肝血管抑制因子、l 内毒素内毒素高动力循环高动力循环l二、动力学特点二、动力学特点l 全身血管扩张全身血管扩张l 末梢血管阻力增加末梢血管阻力增加l 心排出量增多、心搏容量增大心排出量增多、心搏容量增大l 组织血流率增高组织血流率增高l 内脏血容量增加内脏血容量增加血管扩张和高动力循环血管扩张和高动力循环多器官受累多器官受累内脏循环内脏循环 肺循环肺循环 肾循环肾循环 脑循环脑循环 全身循环全身循环 心心血流量增高血流量增高 动脉缺氧动脉缺氧 钠水潴留钠水潴留 脑水肿脑水肿 周围组织周围组织 心排心排门脉高压门脉高压 肝肺综合肝肺综合 肾衰竭肾衰竭 肝昏迷肝昏迷 氧利用减氧利用减 出量出量肝性胃肠病肝性胃肠病 征征 少少 增加增加 心功能心功能 不全不全高动力循环高动力循环l 临床表现临床表现皮肤温暖皮肤温暖毛细血管搏动明显毛细血管搏动明显脉搏洪大脉搏洪大低血压低血压脉压差增宽脉压差增宽呼吸系统并发症呼吸系统并发症l一、肺部感染一、肺部感染l 占占52%，出血、急性心源性肺水肿，出血、急性心源性肺水肿l二、肝肺综合征二、肝肺综合征l三、肝性胸水三、肝性胸水l四、急性非心源性肺水肿四、急性非心源性肺水肿肝肺综合征肝肺综合征l终末期肝病的一种严重肺部并发症终末期肝病的一种严重肺部并发症l肺蜘蛛痣肺蜘蛛痣-肺内小动脉异常扩张肺内小动脉异常扩张l肝源性紫绀肝源性紫绀-低氧血症低氧血症l发生机理：发生机理：l 肝功能障碍，致肺血管扩张物质不能降解肝功能障碍，致肺血管扩张物质不能降解肝肺综合征诊断标准肝肺综合征诊断标准l1、有慢性肝病，为、有慢性肝病，为Child C级级l2、没有原发性心肺疾病，胸片正常、没有原发性心肺疾病，胸片正常l3、肺气体交换异常：肺泡、肺气体交换异常：肺泡-动脉血氧差动脉血氧差（AaDO2）增大超过增大超过2.0KPal4、核素扫描证实肺内动核素扫描证实肺内动-静脉扩张静脉扩张肝性胸水肝性胸水l右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状l发生机制：低蛋白血症发生机制：低蛋白血症l 门静脉高压门静脉高压l 淋巴回流异常淋巴回流异常l 腹内压增高腹内压增高急性非心源性肺水肿急性非心源性肺水肿l 实为急性呼吸窘迫综合征实为急性呼吸窘迫综合征l （acute respiratory distress syndrome ARDS）l 发生机制：发生机制：l 1、神经源性（中枢性）肺水肿、神经源性（中枢性）肺水肿l 2、肝脏对血管活性肠肽灭活减少，扩血管物、肝脏对血管活性肠肽灭活减少，扩血管物质含量增加质含量增加l 3、肺泡上皮细胞缺氧，肺泡表面活性物质生、肺泡上皮细胞缺氧，肺泡表面活性物质生成减少成减少ARDS分期l第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒，第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒，无发绀，无罗音，无发绀，无罗音，X线（线（），），PaO2和和PaCO2均降低均降低l第二期（进展期）：呼吸困难加重，紫绀，过度换气，呼第二期（进展期）：呼吸困难加重，紫绀，过度换气，呼吸性碱中毒，肺部干、湿性罗音，心率增快，吸性碱中毒，肺部干、湿性罗音，心率增快，X线呈网状浸线呈网状浸润或斑片状阴影，润或斑片状阴影，PaO2下降，死亡率下降，死亡率20%l第三期（严重期）：呼吸急促、表浅费力，发绀显著，吸第三期（严重期）：呼吸急促、表浅费力，发绀显著，吸高浓度氧不能纠正，烦躁不安或神志恍惚，肺部散在罗音、高浓度氧不能纠正，烦躁不安或神志恍惚，肺部散在罗音、管状呼吸音，管状呼吸音，X线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变，线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变，PaO2明显下降，死亡率明显下降，死亡率60%以上以上l第四期（终末期）：呼吸困难极显著，浅而无力，呈窘迫第四期（终末期）：呼吸困难极显著，浅而无力，呈窘迫状，咳鲜红色血水样，紫绀严重，心动过缓、心音低钝，血状，咳鲜红色血水样，紫绀严重，心动过缓、心音低钝，血压下降，昏迷，皮肤黏膜出血，压下降，昏迷，皮肤黏膜出血，X线双肺大部分密度增高、线双肺大部分密度增高、实变（白肺），实变（白肺），PaO2明显下降，明显下降，PaCO2显著升高，显著升高，PH下降，下降，死亡率死亡率100%ARDS分级分级l 症状体征症状体征 X线表现线表现 PaO2 PaCO2轻度轻度呼吸呼吸35次次/分分 无异常或双肺无异常或双肺 8.0（60）4.7（35）纹理增多纹理增多中度中度 R 40次次/分分 斑片状阴影或斑片状阴影或 6.7（50）5.3（40）紫绀，肺部罗音紫绀，肺部罗音 毛玻璃样改变毛玻璃样改变重度重度 极度窘迫、紫绀极度窘迫、紫绀 两肺大部密度两肺大部密度 5.3（40）6.0（45）进行性加重，进行性加重，普遍增高，普遍增高，广泛罗音广泛罗音 支气管气相明显支气管气相明显消化系统并发症消化系统并发症l上消化道出血上消化道出血l原因：原因：1、凝血机制障碍、凝血机制障碍l 凝血因子合成减少，半衰期短凝血因子合成减少，半衰期短l 凝血抑制物合成减少凝血抑制物合成减少l 纤溶系统异常纤溶系统异常l 血小板异常血小板异常l 2、门静脉高压的形成、门静脉高压的形成l 3、高胃酸分泌、高胃酸分泌l 4、内毒素血症、内毒素血症l 5、胃幽门螺杆菌感染、胃幽门螺杆菌感染l临床特点：频繁呃逆、呕吐咖啡色液体或鲜血、排黑便临床特点：频繁呃逆、呕吐咖啡色液体或鲜血、排黑便肝肾综合征肝肾综合征l发病机理：发病机理：l一、门脉高压及腹水形成一、门脉高压及腹水形成l二、肾血管收缩二、肾血管收缩l三、血管活性介质变化三、血管活性介质变化l 1、交感神经兴奋，水钠回吸收增加、交感神经兴奋，水钠回吸收增加l 2、肾素、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS），），肾肾 l 素素-醛固酮升高，血管收缩醛固酮升高，血管收缩l 3、激肽远原酶、激肽远原酶-激素系统：激肽扩血管，激肽减少激素系统：激肽扩血管，激肽减少l 4、抗利尿激素（、抗利尿激素（ADH）减少减少l 5、前列腺素（、前列腺素（PGs）与血栓素与血栓素A2（TXA2）肝肾综合征肝肾综合征l 6、白细胞三烯（、白细胞三烯（LTs）l 7、假性神经递质假性神经递质l 8、内皮素（、内皮素（ET）和一氧化氮（和一氧化氮（NO）l 9、心钠素心钠素l 10、内毒素血症、内毒素血症l四、其他四、其他l 1、出血、出血l 2、水电解质平衡紊乱、水电解质平衡紊乱l 3、胆色素的影响、胆色素的影响l 4、感染、脱水、放腹水、感染、脱水、放腹水l肝肾综合征周围动脉扩张理论各因素的瀑布效应及肝肾综合征周围动脉扩张理论各因素的瀑布效应及相互作用相互作用l 门脉高压门脉高压 门静脉系统淤血门静脉系统淤血 l 扩血管物质增加扩血管物质增加 l 动脉血管扩张动脉血管扩张 l 平均动脉压降低平均动脉压降低 l 血管阻力降低血管阻力降低 高动力循环状态高动力循环状态 有效血容量降低有效血容量降低 血管收缩物质活化，水钠潴留，血管收缩物质活化，水钠潴留，RAAS，SNS，ADH 腹水和水肿腹水和水肿 RAA、SNS、ADH不断活化不断活化 l 肠道细菌继发感染肠道细菌继发感染l肾血管收缩肾血管收缩 内毒素血症内毒素血症l肾缺血、肾血流重新分布肾缺血、肾血流重新分布 肾内出血肾内出血l 肾小管被压肾小管被压 l肾内扩血管物质和肾内扩血管物质和l缩血管物质不平衡缩血管物质不平衡 HRS 肾小管坏死肾小管坏死l 肝肾综合征的临床特点肝肾综合征的临床特点l发生率发生率55%l少尿少尿l低钠尿低钠尿l高渗透压尿高渗透压尿l氮质血症和血浆肌酐浓度增高氮质血症和血浆肌酐浓度增高肾小管性酸中毒（肾小管性酸中毒（RIA）l发生率发生率30%l分型：分型：1、远端型、远端型 型型l 2、近端型、近端型 型型l 3、混合型、混合型 型型l 4、高钾型、高钾型 型型l表现：代谢性酸中毒表现：代谢性酸中毒l 尿尿PH升高升高l 低血钾、高血氯低血钾、高血氯l 低血钙、低血磷低血钙、低血磷继发感染继发感染l发生机制：发生机制：l1、补体缺损和血清调理作用下降、补体缺损和血清调理作用下降l2、血浆纤维连接蛋白缺陷和、血浆纤维连接蛋白缺陷和Kupffer细胞功能下降细胞功能下降l3、肠道细菌易位（、肠道细菌易位（translocation）l4、侵入性操作和广谱抗生素等的应用、侵入性操作和广谱抗生素等的应用继发感染继发感染l类型：类型：l1、肺炎、肺炎 57.5%l2、败血症、败血症 20.2-44.6%l3、尿路感染、尿路感染 30%l4、胆道和肠道感染、胆道和肠道感染 1/3肝功能衰竭可发生肝功能衰竭可发生l5、真菌感染、真菌感染 30%肝衰竭可发生肝衰竭可发生继发感染的诊断继发感染的诊断l1、不明原因的血压下降、不明原因的血压下降l2、全身血管阻力降低、全身血管阻力降低l3、不明原因的尿量减少、不明原因的尿量减少l4、肝性脑病恶化及无相应颅内压增高、肝性脑病恶化及无相应颅内压增高l5、发生严重酸中毒、发生严重酸中毒l6、并发弥漫性血管内凝血（、并发弥漫性血管内凝血（DIC）自发性细菌性腹膜炎的临床特点自发性细菌性腹膜炎的临床特点l很不典型，很不典型，l不同程度发热或无发热，不同程度发热或无发热，l腹胀痛、压痛、轻度反跳痛，无腹肌紧张腹胀痛、压痛、轻度反跳痛，无腹肌紧张l腹水：浑浊，腹水：浑浊，Rivalta（+），），比重比重1.018，l WBC0.5109/L，l 多型核多型核WBC50%，绝对数绝对数0.25109/Ll 外周血外周血WBC 10109/L，N升高升高l 血培养阳性率血培养阳性率4060%自发性腹膜炎自发性腹膜炎l分型：分型：l1、普通型、普通型l2、休克型、休克型l3、肝昏迷型、肝昏迷型l4、顽固性腹水型、顽固性腹水型l5、无症状型：占、无症状型：占36%或更多或更多自发性细菌性腹膜炎的诊断自发性细菌性腹膜炎的诊断l一、经典诊断标准一、经典诊断标准l1、腹水多形核白细胞计数、腹水多形核白细胞计数0.25*109/Ll2、腹水细菌培养阳性、腹水细菌培养阳性l3、无明显的腹腔内感染来源（穿孔及原发病灶）、无明显的腹腔内感染来源（穿孔及原发病灶）l二、培养阴性中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的二、培养阴性中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的N0.5109/L；培养阴性；腹腔内无原发病灶；培养阴性；腹腔内无原发病灶；30天天末用过抗菌素；无其他原因引起腹水。末用过抗菌素；无其他原因引起腹水。l三、单一细菌非中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中三、单一细菌非中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的的N0.25109/L;腹水培养为单一细菌；无腹腔感染腹水培养为单一细菌；无腹腔感染l四、原无腹水重型肝炎合并四、原无腹水重型肝炎合并SBP诊断：原为重型肝炎诊断：原为重型肝炎无腹水；有腹膜炎表现；腹腔穿刺液无腹水；有腹膜炎表现；腹腔穿刺液WBC500109/L全身炎症反应综合征、多器官功全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征能障碍综合征l化学介质化学介质 1、细胞因子、细胞因子 2、粘附因子、粘附因子 ICAM-1 3、非细胞因子性炎性介质非细胞因子性炎性介质l肠道：肠道：大量肠源性大量肠源性LPS释放入血，激活补体、凝血因释放入血，激活补体、凝血因 子及释放炎性因子子及释放炎性因子l微量元素：微量元素：Se是谷胱甘肽过氧化物酶活性中心的重要部分，是谷胱甘肽过氧化物酶活性中心的重要部分，参与构成细胞内重要的抗氧化系统参与构成细胞内重要的抗氧化系统SIRS的诊断的诊断l下述下述2项或项或2项以上可诊断项以上可诊断l1、体温、体温38或或36 l2、心率、心率90次次/分分l3、呼吸急促（、呼吸急促（20次次/分）或通气过度分）或通气过度 l （PaCO2 4.27KPa）l4、外周血外周血WBC12109/L或或 4109/Ll 或未成熟中性粒细胞或未成熟中性粒细胞0.10SIRSl感染性感染性SIRS称为称为sepsisl非感染性非感染性SIRS称为无菌性称为无菌性SIRS因素有；严重烧伤、创伤、特别是复合伤、外因素有；严重烧伤、创伤、特别是复合伤、外科大手术、急性胰腺炎、缺血科大手术、急性胰腺炎、缺血/再灌注损伤、再灌注损伤、移植排斥反应、自身免疫、胃肠道肿瘤、药物移植排斥反应、自身免疫、胃肠道肿瘤、药物热热lSIRS的重要并发症的重要并发症-MODS（多器官功能障多器官功能障碍综合症）碍综合症）预后预后l影响预后的因素有影响预后的因素有与肝组织病理改变的关系与肝组织病理改变的关系 残存肝残存肝C愈少预后愈差愈少预后愈差与肝昏迷的深浅度和脑水肿有关与肝昏迷的深浅度和脑水肿有关黄疸愈深，愈后愈差黄疸愈深，愈后愈差与肝脏大小的关系：肝脏缩小者存活机会不大与肝脏大小的关系：肝脏缩小者存活机会不大并发脑水肿、脑疝、急性肾功能及呼吸功能衰竭并发脑水肿、脑疝、急性肾功能及呼吸功能衰竭者存活希望不大者存活希望不大与肝脏原有病变基础的关系与肝脏原有病变基础的关系与治疗的关系：早发现、早诊断、早治疗，防止与治疗的关系：早发现、早诊断、早治疗，防止肝细胞进一步坏死预防和治疗并发症，以提高生肝细胞进一步坏死预防和治疗并发症，以提高生存率存率治疗之一治疗之一l一般治疗一般治疗卧床休息卧床休息清淡低脂流质为主清淡低脂流质为主保持大便通畅保持大便通畅防止继发感染防止继发感染维持水电介质平衡维持水电介质平衡治疗之二治疗之二l促进肝细胞再生促进肝细胞再生非特异性肝再生因子非特异性肝再生因子l胰高血糖素胰高血糖素-胰岛素胰岛素l表皮生长因子（表皮生长因子（EGF）l血小板生长因子（血小板生长因子（PDGF）特异性肝再生刺激因子特异性肝再生刺激因子l肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（HGF）与与TBIL、TNF成正相关，成正相关，与与PTA成负相关成负相关l促肝细胞生长素（促肝细胞生长素（HSS）促肝细胞再生、增强促肝细胞再生、增强Kupffer细胞功能、抗纤维化等作用细胞功能、抗纤维化等作用肝细胞再生刺激因子（肝细胞再生刺激因子（HRS）治疗重治疗重型肝炎的机理型肝炎的机理l1、促进肝细胞、促进肝细胞DNA合成合成l2、提高肝衰竭的成活率、提高肝衰竭的成活率l3、降低、降低ALT，加速肝组织修复加速肝组织修复l4、对急性肝坏死有一定的保护作用、对急性肝坏死有一定的保护作用l5、抗肝纤维化作用、抗肝纤维化作用前列腺素前列腺素E疗法疗法lPGE1对肝细胞保护作用的机理对肝细胞保护作用的机理l1、PGE1在肝坏死时，能显著抑制在肝坏死时，能显著抑制TNF的合成的合成l2、抑制细胞毒作用、抑制细胞毒作用l3、提高肝细胞、提高肝细胞cAMP含量，从而保护细胞膜和溶酶含量，从而保护细胞膜和溶酶l 体膜，防止肝细胞坏死体膜，防止肝细胞坏死l4、改善肝脏血液循环、改善肝脏血液循环l5、降低早期和总的异体体移植排斥反应、降低早期和总的异体体移植排斥反应l6、早期抑制、早期抑制型胶原的合成，后期有减少胶原沉型胶原的合成，后期有减少胶原沉l 积的作用积的作用胰高糖素胰高糖素-胰岛素疗法（胰岛素疗法（G-I）l胰岛素是促进肝细胞再生的重要嗜肝因子胰岛素是促进肝细胞再生的重要嗜肝因子l胰高糖素对胰岛素促进肝细胞再生有明显胰高糖素对胰岛素促进肝细胞再生有明显协同作用协同作用lGI疗法有明显的利胆作用疗法有明显的利胆作用l副作用：低血糖反应副作用：低血糖反应抑制肝细胞凋亡抑制肝细胞凋亡l依托普甙依托普甙l4-硝基亚苄基丙二腈硝基亚苄基丙二腈l肝细胞生长因子肝细胞生长因子l转化生长因子转化生长因子l阿克甙阿克甙细胞因子治疗细胞因子治疗lIL-10:为细胞因子合成抑制因子，主要起抑制作用，为细胞因子合成抑制因子，主要起抑制作用，其机制可能是与受体结合改变细胞内信号转导途径其机制可能是与受体结合改变细胞内信号转导途径而选择性抑制有关细胞因子而选择性抑制有关细胞因子mRNA的合成。的合成。lIL-6：IL-6与与IL-6R结合后，引起结合后，引起gp130分子构象的分子构象的改变，从而起到促进肝细胞再生和抗凋亡的作用。改变，从而起到促进肝细胞再生和抗凋亡的作用。lIL-11：抑制炎症介质而发挥抗炎作用。抑制炎症介质而发挥抗炎作用。lMIF：巨细胞迁移抑制因子，抑制巨细胞随机迁移巨细胞迁移抑制因子，抑制巨细胞随机迁移和迟发性超敏反应的发病机制有关。和迟发性超敏反应的发病机制有关。治疗之三治疗之三l抗病毒治疗抗病毒治疗干扰素干扰素拉米夫定：抑制拉米夫定：抑制DNA合成和合成和HBV逆转录酶活逆转录酶活性性磷甲酸钠：抑制病毒磷甲酸钠：抑制病毒DNA合成及改善肝功能作合成及改善肝功能作用用治疗之四治疗之四l免疫调节剂的应用免疫调节剂的应用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素环孢素环孢素A、FK506（他克莫司）、他克莫司）、MMF（霉酚霉酚酸酯：抑制酸酯：抑制T淋巴细胞的增殖及炎症细胞因子淋巴细胞的增殖及炎症细胞因子的释放）的释放）胸腺肽：降低细胞因子水平，提高胸腺肽：降低细胞因子水平，提高CD3+、CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平前列腺素前列腺素E1（PGE1）抑制抑制TNF、IL-1的活性、的活性、改善肝的血液循环、促进肝细胞再生改善肝的血液循环、促进肝细胞再生强力宁：有类似激素作用强力宁：有类似激素作用治疗治疗免疫调节免疫调节一、一、胸腺肽胸腺肽1（thymosin-1）/日达仙日达仙l1、抗病毒作用：、抗病毒作用：l 促进促进T淋巴细胞分化、成熟淋巴细胞分化、成熟l 提高辅助性提高辅助性T细胞（细胞（Th）/抑制性抑制性T细胞（细胞（Ts）比值比值l 提高自然杀伤细胞的含量和活性提高自然杀伤细胞的含量和活性l 提高内源性干扰素及白细胞介素提高内源性干扰素及白细胞介素2的产生和活性的产生和活性l2、辅助抗感染的作用：促进中性粒细胞和自然杀伤、辅助抗感染的作用：促进中性粒细胞和自然杀伤 l 细胞的吞噬能力细胞的吞噬能力l3、对内毒素及炎性细胞因子的作用：降低内毒素水、对内毒素及炎性细胞因子的作用：降低内毒素水 l 平，从而降低平，从而降低THF 水平，减轻肝细胞的变性和水平，减轻肝细胞的变性和 l 坏死坏死治疗之五治疗之五-其他治疗方法其他治疗方法l一、活跃微循环的药物治疗一、活跃微循环的药物治疗东莨菪碱能明显提高重型肝炎的存活率东莨菪碱能明显提高重型肝炎的存活率丹参改善微循的作用丹参改善微循的作用小剂量肝素小剂量肝素二、秋水仙碱治疗重型肝炎的机制二、秋水仙碱治疗重型肝炎的机制 l拮抗肿瘤坏死因子（拮抗肿瘤坏死因子（TNF）而防止细胞而防止细胞坏死坏死l抗氧化作用减少细胞衰老和坏死抗氧化作用减少细胞衰老和坏死l抗有丝分裂及非抗有丝分裂及非cAMP途径刺激肾上腺皮途径刺激肾上腺皮质激素功能质激素功能l抑制胶原蛋白的合成而抗纤维化抑制胶原蛋白的合成而抗纤维化三、抗内毒素治疗的一般策略三、抗内毒素治疗的一般策略一）、抑制内毒素合成一）、抑制内毒素合成l 类脂类脂A是细菌内毒素最主要的毒性成分，是细菌内毒素最主要的毒性成分，也是细菌生长繁殖的重要物质。也是细菌生长繁殖的重要物质。l类脂类脂A的生物合成需多种酶的参与，如乙的生物合成需多种酶的参与，如乙酰葡萄糖转酰酶、乙酰葡萄糖脱酰酶、酰葡萄糖转酰酶、乙酰葡萄糖脱酰酶、葡萄糖胺转酰酶等，抑制这些酶可降低葡萄糖胺转酰酶等，抑制这些酶可降低细菌的生物活性，减少类脂细菌的生物活性，减少类脂A的合成的合成 二）减少内毒素的释放：二）减少内毒素的释放：l使有效抗生素清除病原或抑制细菌繁殖，减少内毒素释使有效抗生素清除病原或抑制细菌繁殖，减少内毒素释放，放，-内酰胺类抗生素更易诱导内毒素释放，部分非内酰胺类抗生素更易诱导内毒素释放，部分非-内酰胺类抗生素也有类似作用。内酰胺类抗生素也有类似作用。l作用于青霉素结合蛋白作用于青霉素结合蛋白（PBP2）、）、PBP1b的的-内酰胺内酰胺类抗生素（如亚安培南、头孢曲松、头孢吡肟及复方制类抗生素（如亚安培南、头孢曲松、头孢吡肟及复方制剂氨苄西林剂氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸等）使细胞外侧壁形成受抑制，可将细胞诱导克拉维酸等）使细胞外侧壁形成受抑制，可将细胞诱导成破碎的球形体，能快速地杀死和溶解细菌，产生内毒成破碎的球形体，能快速地杀死和溶解细菌，产生内毒素较少；而头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、头孢呋辛等素较少；而头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、头孢呋辛等使细菌形成多核融合的生物团块、自溶、释放大量内毒使细菌形成多核融合的生物团块、自溶、释放大量内毒素素三）加速内毒素清除三）加速内毒素清除 l当高密度脂蛋白与内毒素结合后，形成的复合当高密度脂蛋白与内毒素结合后，形成的复合物相当稳定，肝脏就能清除循环中的内毒素。物相当稳定，肝脏就能清除循环中的内毒素。20世纪世纪70年代用活性炭、树脂材料进行血液灌年代用活性炭、树脂材料进行血液灌流清除循环内毒素等毒物，近来用血液滤过术流清除循环内毒素等毒物，近来用血液滤过术来清除患者血液循环的内毒素。来清除患者血液循环的内毒素。四）中和抑制内毒素生物活性四）中和抑制内毒素生物活性 l1、抗内毒素抗体与疫苗接触、抗内毒素抗体与疫苗接触l2、抗、抗LPS结合蛋白（结合蛋白（LBP）抗体与抗体与LBS竞争性结合竞争性结合LPS肝功能衰竭时的抗内毒素治疗肝功能衰竭时的抗内毒素治疗l1、抑制肠道细菌繁殖，减少肠源性内毒素、抑制肠道细菌繁殖，减少肠源性内毒素l 的产生的产生-抗生素抗生素l2、抑制或减少内毒素的吸收、抑制或减少内毒素的吸收-乳果糖乳果糖l3、加速肠道内细菌及内毒素的排出、加速肠道内细菌及内毒素的排出-导导泻泻l4、增强单核吞噬细胞系统吞噬功能、增强单核吞噬细胞系统吞噬功能l5、人工肝支持系统、人工肝支持系统纤维连接蛋白（纤维连接蛋白（Fn）l为高分子糖蛋白，借助其黏附亲和力与纤维蛋白、为高分子糖蛋白，借助其黏附亲和力与纤维蛋白、胶原细胞表结构、细菌和变性蛋白等物质结合而发胶原细胞表结构、细菌和变性蛋白等物质结合而发挥作用，重肝不仅挥作用，重肝不仅PFn水平显著下降，而且分子形式水平显著下降，而且分子形式也可发生改变。也可发生改变。lFn在低温情况下特别是有肝素存在时可自血清中析在低温情况下特别是有肝素存在时可自血清中析出，形成冷沉淀。出，形成冷沉淀。lFn促进巨噬吞噬功能：促进巨噬吞噬功能：1、Fn可黏附细菌可黏附细菌 2、促进颗粒性物质摄入、促进颗粒性物质摄入治疗之六治疗之六并发症的治疗并发症的治疗l感染：占感染：占32.4%如自发性腹膜炎、败血症、肺部感如自发性腹膜炎、败血症、肺部感染、胆道感染，应选用敏感的抗菌素染、胆道感染，应选用敏感的抗菌素l消化道出血：死于上消化道大出血者占消化道出血：死于上消化道