药理学43人工合成抗菌药教案资料.ppt

药理学43人工合成抗菌药第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药quinolonesquinolones一、概述一、概述 是是一一类类含含有有4-4-喹喹酮酮母母核核的的合合成成抗抗菌菌药药，按合成的年代及抗菌特点分为三代。按合成的年代及抗菌特点分为三代。第一代第一代(60(60 年代年代)：萘啶酸，已被淘汰。：萘啶酸，已被淘汰。第二代第二代(70(70 年代年代)：吡哌酸吡哌酸等。吡哌酸对等。吡哌酸对G G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。肠道感染。第三代第三代(80(80 年代年代)：氟喹诺酮类氟喹诺酮类。第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)(ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)(ofloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacin)(enoxacin)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)(lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacin)(pefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)(fleroxacin)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin)托氟沙星托氟沙星(tosufloxacin)(tosufloxacin)芦氟沙星芦氟沙星(rufloxacin)(rufloxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)(sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星(grepafloxacin)(grepafloxacin)曲伐沙星曲伐沙星(trovafloxacin)(trovafloxacin)那氟沙星那氟沙星(nadifloxacin)(nadifloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)(levofloxacin)XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系】l l基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l l3 3位位COOHCOOH和和4 4位位C=OC=O为活性必需为活性必需l l在在C C6 6、NN1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。【构效关系构效关系】l lC C6 6引入氟引入氟；抗菌活性抗菌活性抗菌活性抗菌活性l lNN1 1引入环丙基引入环丙基；抗菌活性抗菌活性抗菌活性抗菌活性，对衣原体、，对衣原体、，对衣原体、，对衣原体、支原体作用支原体作用支原体作用支原体作用l lC C7 7引入哌嗪环引入哌嗪环；口服口服口服口服FFFF，穿透力，穿透力，穿透力，穿透力l lC C8 8引入氯或氟引入氯或氟；抗菌活性、光敏反应抗菌活性、光敏反应抗菌活性、光敏反应抗菌活性、光敏反应l l甲氧基取代甲氧基取代C C8 8氟或氯氟或氯 光敏反应光敏反应光敏反应光敏反应XNOCOOH12345678F环丙基环丙基哌嗪环哌嗪环F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪环哌嗪环抗菌谱：广谱抗菌药u对对需氧的需氧的G G-菌菌(包括铜绿假单胞菌包括铜绿假单胞菌)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；u对对大多数大多数G G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好作用良好u对对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作有作用（第用（第4 4代抗厌氧菌作用代抗厌氧菌作用最强最强）。）。抗菌活性：杀菌药【抗菌作用】【抗菌作用】【抗菌机制【抗菌机制】n n通过通过通过通过抑制抑制抑制抑制DNADNADNADNA螺旋酶螺旋酶螺旋酶螺旋酶（DNA gyraseDNA gyraseDNA gyraseDNA gyrase）作用，）作用，）作用，）作用，阻碍阻碍阻碍阻碍DNADNADNADNA合成而导致细菌死亡。是对合成而导致细菌死亡。是对合成而导致细菌死亡。是对合成而导致细菌死亡。是对G G G G-菌的作菌的作菌的作菌的作用靶位。用靶位。用靶位。用靶位。n n抑制抑制抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶，干扰，干扰，干扰，干扰DNADNADNADNA复制。是对复制。是对复制。是对复制。是对G G G G+菌的作用靶位。菌的作用靶位。菌的作用靶位。菌的作用靶位。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶影响影响影响影响较小较小较小较小 。【体内过程】【体内过程】1 1 1 1、吸收：、吸收：、吸收：、吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率吸收率吸收率吸收率80%80%80%80%2 2 2 2、分布：、分布：、分布：、分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关组织穿透性好，分布广。可进入骨、关组织穿透性好，分布广。可进入骨、关组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度疗浓度疗浓度疗浓度3 3 3 3、代谢与排泄：、代谢与排泄：、代谢与排泄：、代谢与排泄：多数经尿排泄，尿中浓度高；少多数经尿排泄，尿中浓度高；少多数经尿排泄，尿中浓度高；少多数经尿排泄，尿中浓度高；少数药物数药物数药物数药物(如培氟沙星）经肝代谢，胆汁排泄。如培氟沙星）经肝代谢，胆汁排泄。如培氟沙星）经肝代谢，胆汁排泄。如培氟沙星）经肝代谢，胆汁排泄。【临床应用】适用于敏感菌感染适用于敏感菌感染1 1 1 1、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染 环丙沙星、氧氟沙星、加替沙环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星与星与内酰胺类同为首选；内酰胺类同为首选；环丙沙星为铜绿色假环丙沙星为铜绿色假单胞菌尿道炎首选单胞菌尿道炎首选。2 2 2 2、肠道感染、肠道感染、肠道感染、肠道感染 首选用于治疗志贺菌引起的首选用于治疗志贺菌引起的痢疾痢疾；替代氯霉素首选用于伤寒沙门菌引起的的替代氯霉素首选用于伤寒沙门菌引起的的伤寒伤寒；3 3 3 3、呼吸道感染、呼吸道感染、呼吸道感染、呼吸道感染 左氧氟沙星、莫西沙星、或加替沙左氧氟沙星、莫西沙星、或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染药的肺炎链球菌感染。还可替代大环内酯类用于。还可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。团病。4 4 4 4、其他：、其他：、其他：、其他：急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎；急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎；【不良反应】【不良反应】1 1 1 1、胃肠道反应、胃肠道反应、胃肠道反应、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率内不适（发生率35%35%）。）。2 2 2 2、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性 兴奋兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作，可逆。可能是药物阻断了和癫痫发作，可逆。可能是药物阻断了GABAGABA的的A A受体所致。受体所致。3 3 3 3、皮肤反应及光敏反应、皮肤反应及光敏反应、皮肤反应及光敏反应、皮肤反应及光敏反应 药疹、红斑、光敏性药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星、沙星、氟罗沙星。）。）4 4 4 4、软骨伤害、软骨伤害、软骨伤害、软骨伤害 （1 1）幼龄动物负重关节软骨损害。）幼龄动物负重关节软骨损害。（2 2）儿童用药后出现关节肿痛。）儿童用药后出现关节肿痛。儿童、孕妇、乳母避免用。儿童、孕妇、乳母避免用。儿童、孕妇、乳母避免用。儿童、孕妇、乳母避免用。5 5、其他：、其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。1 1 1 1、不宜常规用于、不宜常规用于、不宜常规用于、不宜常规用于14141414岁青少年儿童、孕妇、哺乳期妇女。岁青少年儿童、孕妇、哺乳期妇女。岁青少年儿童、孕妇、哺乳期妇女。岁青少年儿童、孕妇、哺乳期妇女。2 2 2 2、禁用于精神病史、禁用于精神病史、禁用于精神病史、禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者。癫痫病史者、喹诺酮类过敏者。癫痫病史者、喹诺酮类过敏者。癫痫病史者、喹诺酮类过敏者。3 3 3 3、慎与茶碱类、慎与茶碱类、慎与茶碱类、慎与茶碱类、NSAIDNSAIDNSAIDNSAID合用合用合用合用 或或或或 避免合用。避免合用。避免合用。避免合用。4 4 4 4、与抗酸药、含金属离子药物合用时、与抗酸药、含金属离子药物合用时、与抗酸药、含金属离子药物合用时、与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔须间隔须间隔须间隔2-4h2-4h2-4h2-4h。5 5 5 5、用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟、用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟、用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟、用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟)注意注意二、常用氟喹诺酮类药物二、常用氟喹诺酮类药物第一个用于临床第一个用于临床第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；口服口服口服口服生物利用度较低生物利用度较低生物利用度较低生物利用度较低，t t t t1/21/21/21/2为为为为3-4h3-4h3-4h3-4h；主用于主用于主用于主用于革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌引起的肠道、泌尿道感染引起的肠道、泌尿道感染引起的肠道、泌尿道感染引起的肠道、泌尿道感染 和和和和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效无效无效无效。诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸)环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)(ciprofloxacin)体外抗菌活性体外抗菌活性最强（对最强（对最强（对最强（对G G G G-菌）；菌）；菌）；菌）；对对铜绿假铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌军团菌、淋球菌 抗菌活性高；抗菌活性高；对对氨基糖苷类氨基糖苷类/第第3 3代头孢耐药菌仍敏感代头孢耐药菌仍敏感。对多数对多数厌氧菌不敏感厌氧菌不敏感。氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,),)胆汁中浓度高胆汁中浓度高胆汁中浓度高胆汁中浓度高(为血浓的为血浓的为血浓的为血浓的7 7 7 7倍倍倍倍)，尿中原形，尿中原形，尿中原形，尿中原形70%70%70%70%；对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。有效。有效。有效。左氧氟沙星(levofloxacin)第三代中第三代中第三代中第三代中安全性、有效性最优安全性、有效性最优安全性、有效性最优安全性、有效性最优；抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟-2-2-2-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原倍，对厌氧菌、支原体、衣原倍，对厌氧菌、支原体、衣原倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌体、军团菌体、军团菌体、军团菌 有较强杀灭作用，对有较强杀灭作用，对有较强杀灭作用，对有较强杀灭作用，对MRSAMRSAMRSAMRSA有活性。有活性。有活性。有活性。氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)(fleroxacin)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin(lomefloxacin）司帕沙星（司帕沙星（sparfloxacin)sparfloxacin)u广谱、高效、长效；u体内抗菌活性较高，u光敏反应多见。u高效、广谱；u对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；u不良反应发生率低，几乎无光敏反应。莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin(moxifloxacin）该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但由于磺胺药有对某些感染物应用逐渐减少，但由于磺胺药有对某些感染物应用逐渐减少，但由于磺胺药有对某些感染物应用逐渐减少，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。感染的药物中仍占一定地位。感染的药物中仍占一定地位。感染的药物中仍占一定地位。第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药1.1.全身感染用药全身感染用药 肠道易吸收，肠道易吸收，短效类：不良反应较多，不用短效类：不良反应较多，不用 中效类：中效类：磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）磺胺甲）磺胺甲噁噁唑唑（SMZ)SMZ)长效类：不单独应用长效类：不单独应用2.2.肠道用药肠道用药 肠道不吸收肠道不吸收 现已很少应用现已很少应用3.3.外用药外用药 SML SML、SD-Ag SD-Ag、SASA分类分类 广谱抑菌药广谱抑菌药，对多种，对多种G+G+和和G-G-菌均有抑制菌均有抑制作用。作用。最敏感的有最敏感的有A A群链球菌、群链球菌、鼠疫杆菌鼠疫杆菌、肺炎链、肺炎链球菌、球菌、脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌等。等。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。【抗菌作用】二氢蝶啶二氢蝶啶+L-L-谷氨酸谷氨酸+PABAPABAFHFH2 2合成酶合成酶FH2FHFH2 2还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核酸核酸【抗菌作用机制】抑制抑制抑制抑制二氢叶酸合成酶。二氢叶酸合成酶。二氢叶酸合成酶。二氢叶酸合成酶。体内体内PABAPABA的量影响磺胺类药的抗菌作用。的量影响磺胺类药的抗菌作用。如脓液、坏死组织以及使用普鲁卡因时，都如脓液、坏死组织以及使用普鲁卡因时，都可降低磺胺类疗效。可降低磺胺类疗效。【不良反应】较多见1、泌尿系统损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见(1)多饮水：增加尿量、降低药浓(2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿(3)定期检查尿液2 2、过敏反应、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3 3、血液系统反应、血液系统反应：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4 4、神经系统、神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用 5 5、消化系统、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻常用磺胺类药物常用磺胺类药物1.1.全身感染用药全身感染用药 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazinesulfadiazine，SDSD）uu口服易吸收，血浆蛋白结合率口服易吸收，血浆蛋白结合率口服易吸收，血浆蛋白结合率口服易吸收，血浆蛋白结合率45%45%45%45%，易透过血易透过血易透过血易透过血脑屏障，脑屏障，脑屏障，脑屏障，脑脊液浓度高。脑脊液浓度高。脑脊液浓度高。脑脊液浓度高。uu治疗流行性脑脊髓膜炎的治疗流行性脑脊髓膜炎的治疗流行性脑脊髓膜炎的治疗流行性脑脊髓膜炎的首选首选首选首选药物，也可药物，也可药物，也可药物，也可首选首选首选首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿肿肿肿。uu 但在但在但在但在尿中易析出结晶尿中易析出结晶尿中易析出结晶尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。，需注意对肾的损害。，需注意对肾的损害。，需注意对肾的损害。磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（SMZSMZ）又名新诺明又名新诺明 脑脊液中浓度低于脑脊液中浓度低于SDSD，仍可用于预防，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。与甲氧苄啶道感染。与甲氧苄啶(TMP)(TMP)相近，两药合相近，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。2.2.肠道感染用药肠道感染用药 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP SASP）口服吸收少；口服吸收少；本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-5-氨基氨基水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用；适于治水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用；适于治疗溃疡性结肠炎；疗溃疡性结肠炎；长期服用易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。长期服用易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。磺胺米隆磺胺米隆（SMLSML ）：）：u对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌作用较强；作用较强；u不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响；不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响；u用于烧伤及大面积创伤用于烧伤及大面积创伤磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）：）：u对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，具有强大抗菌作用，u具收敛作用，促进创面干燥、结痂及早期愈合具收敛作用，促进创面干燥、结痂及早期愈合磺胺醋酰钠（磺胺醋酰钠（SA)SA)：u对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强;u用于沙眼、结膜炎、角膜炎等用于沙眼、结膜炎、角膜炎等3.3.外用磺胺药外用磺胺药 第三节第三节 其他合成抗菌药其他合成抗菌药一、甲氧苄啶一、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP)(trimethoprin,TMP)特点:1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，因其半衰期与SD和SMZ相近，故常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂。3、磺胺甲磺胺甲磺胺甲磺胺甲噁噁噁噁唑唑唑唑+甲氧苄啶复方新诺明甲氧苄啶复方新诺明甲氧苄啶复方新诺明甲氧苄啶复方新诺明二氢蝶啶二氢蝶啶+L-L-谷氨酸谷氨酸+PABAPABAFH2合成酶合成酶FHFH2 2FHFH2 2还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类TMPTMP一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核核酸酸磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑+甲氧苄啶复方新诺明甲氧苄啶复方新诺明 呋喃妥因：呋喃妥因：uu口服吸收完全，50%经尿液排出，uu血药浓度低而尿药浓度可达有效治疗浓度.uu 用于尿路感染用于尿路感染呋喃唑酮：呋喃唑酮：uu口服吸收差，肠内浓度高，对肠内多数细菌有抑制作用。uu 用于细菌性痢疾、肠炎等消化道感染用于细菌性痢疾、肠炎等消化道感染此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢