药物代谢动力学-药理学基础.ppt

药物代谢动力学药物代谢动力学 (Pharmacokinetics)为什么要学习药动学为什么要学习药动学?优化给药方案以获取最佳的疗效优化给药方案以获取最佳的疗效!(1)(1)选择何种途径选择何种途径 (2)(2)给药剂量和剂型给药剂量和剂型 (3)(3)给药次数给药次数yibangzi用用药血血药浓度度分布分布至至组织与与器官器官转化化的的药物物用用药部位血部位血药浓度度药理效理效应临床效床效应毒性疗效排泄排泄药药物物代代谢谢动动力力学学药药物物效效应应动动力力学学吸收吸收 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 一、药物分子的跨膜转运一、药物分子的跨膜转运 二、药物的体内过程二、药物的体内过程一、药物分子的跨膜转运 1 1简单扩散简单扩散 脂溶性的物质直接通过细胞膜脂溶性的物质直接通过细胞膜特点：特点：(1)(1)顺浓度差，不耗能，不需载体顺浓度差，不耗能，不需载体 影扩散速度的因素：影扩散速度的因素：膜两侧的药物浓度差膜两侧的药物浓度差 药物的理化性质：药物的理化性质：(泳衣品牌泳衣品牌)分子量小、脂溶性大、极性小分子量小、脂溶性大、极性小 药物分子跨膜转运还符合药物分子跨膜转运还符合FickFick定律定律:面积面积*通透系数通透系数通透量通透量(单位时间分子数单位时间分子数)=(C)=(C1 1-C-C2 2)*)*厚厚 度度细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收2.滤过：滤过：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道(泳衣品牌泳衣品牌)3 3易化扩散易化扩散顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体如：葡萄糖如：葡萄糖,铁离子铁离子,钙离子钙离子,铅离子等铅离子等4 4主动转运主动转运 (Active transport)(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运特点：特点：逆浓度梯度，耗能，需载体逆浓度梯度，耗能，需载体 特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性 二、药物的体内过程二、药物的体内过程一、吸收：一、吸收：从给药部位进入血液循环从给药部位进入血液循环 影响药物吸收的因素：影响药物吸收的因素：、给药途径给药途径、药物的理化性质、药物的理化性质、药物的剂型、药物的剂型、吸收环境、吸收环境yibangzi口服给药：口服给药：吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠1 1）吸收慢）吸收慢2 2）不完全）不完全3 3）胃肠刺激）胃肠刺激4 4）首关消除首关消除5 5）选择性）选择性特点：特点：19 代谢代谢 代谢粪粪 作用部位作用部位 检测部位检测部位 肠壁肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉门静脉 首关消除首关消除 口服给药的护理：口服给药的护理：1 1）根据药物的特性进行给药护理：）根据药物的特性进行给药护理：餐后或同时服：刺激性药物，如：阿司匹林、硫酸亚铁等餐后或同时服：刺激性药物，如：阿司匹林、硫酸亚铁等 餐前服：抗酸药，胃粘膜保护药餐前服：抗酸药，胃粘膜保护药 睡前服：睡前服：H H2 2受体拮抗药受体拮抗药 多饮水：磺胺类药多饮水：磺胺类药 不能同服：牛奶、乳制品与四环素；茶水与维生素不能同服：牛奶、乳制品与四环素；茶水与维生素C C、硫酸亚铁、硫酸亚铁2)2)肠溶片、控释片、缓释片不可研碎肠溶片、控释片、缓释片不可研碎3 3）对牙齿有腐蚀作用或使牙齿染色的药液可用吸管吸入）对牙齿有腐蚀作用或使牙齿染色的药液可用吸管吸入4 4）病人服药后才能离开并随时观察服药后的反应疗效及病情变化）病人服药后才能离开并随时观察服药后的反应疗效及病情变化舌下给药：舌下给药：舌下黏膜血管网舌下黏膜血管网1 1）吸收迅速，起效快（）吸收迅速，起效快（1 1分钟左右）分钟左右）2 2）不被胃酸或酶破坏）不被胃酸或酶破坏3 3）无胃肠刺激）无胃肠刺激4 4）无首关消除）无首关消除特点：特点：舌下给药的护理：舌下给药的护理：1 1）给药体位：半卧位或坐位（硝酸甘油）给药体位：半卧位或坐位（硝酸甘油）2)2)应嘱病人将药片置舌下自然溶化不要吞咽或咀嚼，若病人口腔应嘱病人将药片置舌下自然溶化不要吞咽或咀嚼，若病人口腔 干燥，可先用水湿润口腔干燥，可先用水湿润口腔直肠给药：直肠给药：直肠静脉系统直肠静脉系统1 1）局部作用和全身作用）局部作用和全身作用2 2）不被胃酸或酶破坏）不被胃酸或酶破坏3 3）无胃肠刺激）无胃肠刺激4 4）无首关消除）无首关消除5 5）作用时间比口服单剂量长）作用时间比口服单剂量长6 6）对伴呕吐或吞咽困难的病人和儿童较理想）对伴呕吐或吞咽困难的病人和儿童较理想特点：特点：直肠给药的护理：直肠给药的护理：1 1）灌肠液：应提前）灌肠液：应提前15-3015-30分钟嘱病人排便或清洗肠道；用液量不分钟嘱病人排便或清洗肠道；用液量不 宜超过宜超过200200毫升，温度控制在毫升，温度控制在37-3937-39度，度，200200毫升以内可用注射毫升以内可用注射 器，器，200200毫升以上采用吊瓶滴入；一般为左侧卧位毫升以上采用吊瓶滴入；一般为左侧卧位2)2)栓剂插入深度：栓剂插入深度：婴儿距肛门约婴儿距肛门约1 1厘米，成人距肛门约厘米，成人距肛门约2 2厘米厘米注射给药：注射给药：随注射部位不同而不同随注射部位不同而不同1 1）局部作用和全身作用）局部作用和全身作用2 2）不被胃酸或酶破坏）不被胃酸或酶破坏3 3）无胃肠刺激）无胃肠刺激4 4）无首关消除）无首关消除5 5）作用快而强）作用快而强6 6）给药剂量准确、吸收完全、易于控制）给药剂量准确、吸收完全、易于控制7 7）药物质量要求高，注射用具及部位应消毒）药物质量要求高，注射用具及部位应消毒手续复杂，有一定的危险手续复杂，有一定的危险特点：特点：1 1）皮内注射：吸收慢，一次注射量小于）皮内注射：吸收慢，一次注射量小于0.20.2毫升毫升2 2）皮下注射：吸收较慢，注射容量）皮下注射：吸收较慢，注射容量1-21-2毫升毫升3 3）肌肉注射：吸收迅速）肌肉注射：吸收迅速4 4）静脉给药：静脉注射和点滴，快速达峰值，可维持）静脉给药：静脉注射和点滴，快速达峰值，可维持 恒定的血药水平，但也易引起呼吸及循环系统的不恒定的血药水平，但也易引起呼吸及循环系统的不 良反应良反应5 5）心内注射：心脏停搏时急救）心内注射：心脏停搏时急救6 6）鞘内注射：药物在脑组织或脊神经末梢产生快速效应）鞘内注射：药物在脑组织或脊神经末梢产生快速效应注射给药的护理：注射给药的护理：1 1）皮内注射时勿用碘酊涂擦）皮内注射时勿用碘酊涂擦2)2)胸腔、鞘内注射应估计病人的体力，是否能耐受胸腔、鞘内注射应估计病人的体力，是否能耐受3 3）能引起过敏的药物须做皮试）能引起过敏的药物须做皮试4 4）同时注射两种或两种以上药物须注意药物之间的相互作用）同时注射两种或两种以上药物须注意药物之间的相互作用5 5）药物加入最理想的溶液是生理盐水或）药物加入最理想的溶液是生理盐水或5%5%或或10%10%葡萄糖注射液，葡萄糖注射液，注意配伍禁忌，控制速度注意配伍禁忌，控制速度5 5）输液配药原则上应即配即用）输液配药原则上应即配即用6 6）严密观察有无输液反应）严密观察有无输液反应吸入给药：吸入给药：鼻腔、口腔、咽喉黏膜、肺泡膜鼻腔、口腔、咽喉黏膜、肺泡膜1 1）速度快，不亚于静脉注射）速度快，不亚于静脉注射2 2）不被胃酸或酶破坏）不被胃酸或酶破坏3 3）无胃肠刺激）无胃肠刺激4 4）无首关消除）无首关消除特点：特点：吸入给药的护理：吸入给药的护理：1 1）掌握各种吸入器的工作原理、使用和保养方法）掌握各种吸入器的工作原理、使用和保养方法 （气雾吸入器、干粉吸入器、超声波雾化吸入器和蒸汽吸入器）（气雾吸入器、干粉吸入器、超声波雾化吸入器和蒸汽吸入器）2)2)吸入给药应在餐后吸入给药应在餐后1 1小时开始，以防恶心、呕吐，取半坡位或小时开始，以防恶心、呕吐，取半坡位或 坐位，头略微后仰坐位，头略微后仰3 3）吸入给药后，由于大部分药物仍沉着于口腔和上咽部，故应嘱）吸入给药后，由于大部分药物仍沉着于口腔和上咽部，故应嘱 咐病人反复温水漱口咐病人反复温水漱口二、二、分布分布 药物从血液循环到达药物从血液循环到达机体各部位细胞间机体各部位细胞间液及细胞内液的过程液及细胞内液的过程影响药物分布因素：影响药物分布因素：1 1、药物与组织的亲和力、药物与组织的亲和力 2 2、局部器官的血流量、局部器官的血流量 3 3、药物与血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合率 4 4、体内屏障组织、体内屏障组织 5 5、体液的、体液的pHpH和药物的理化性质和药物的理化性质药物血液循环脂肪组织脂肪组织骨骼毛发骨骼毛发等血流量等血流量少的组织少的组织分布再分布 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移，这种现象就叫再分布血浆蛋白结合血浆蛋白结合DPPTKD+DDl可逆性，结合量与D、PT和KD有关 l可饱和性lDP活性暂时消失l分子变大,不能通过细胞膜 l非特异性和竞争性D DP DP体内屏障组织血脑屏障：血脑屏障：血脑、血脑脊液、脑血脑、血脑脊液、脑脑脊液三种屏障的总称，主要指前脑脊液三种屏障的总称，主要指前两种两种胎盘屏障：胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障的屏障n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过 n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高 n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过 n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)药物内皮细胞基底膜胶质细胞脑胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿 胎盘屏障（Placental barrier）酸性药酸性药HA HA H H+A+A 碱性药碱性药 B(B(分子型分子型)B B+OH-+OH-静滴静滴NaHCO3NaHCO3，可使药物从胞，可使药物从胞内内向胞向胞外外转移转移某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周,并从尿内排出？并从尿内排出？问 题 三、药物的代谢（生物转化）三、药物的代谢（生物转化）药物在体内发生化学结构和药理活性的变化药物在体内发生化学结构和药理活性的变化有活性，活性强有活性，活性强无活性，活性弱无活性，活性弱活化活化灭活灭活 步骤：分两步反应步骤：分两步反应I I相反应：氧化相反应：氧化/还原还原/水解水解IIII相反应：结合相反应：结合一、药物代谢方式一、药物代谢方式代代 谢谢 I期期 II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物代谢酶系药物代谢酶系专一性酶：针对特异化学结构基团进专一性酶：针对特异化学结构基团进行代谢的酶，胆碱脂酶、单胺氧化酶行代谢的酶，胆碱脂酶、单胺氧化酶非专一性酶：肝脏微粒体混合功能氧非专一性酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，主要为细胞色素化酶系统，主要为细胞色素P450P450酶系酶系细胞色素细胞色素P450P450氧化酶系氧化酶系 CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 CYP450CYP450酶系的特点酶系的特点:选择性低，能对多种药物进行代谢选择性低，能对多种药物进行代谢变异性大，个体差异大变异性大，个体差异大活性有限且易受影响活性有限且易受影响l酶诱导剂：酶诱导剂：增强肝药酶活性，增加肝药酶生成的药物增强肝药酶活性，增加肝药酶生成的药物 苯巴比妥、利福平，环境污染物：苯丙芘等苯巴比妥、利福平，环境污染物：苯丙芘等 酶抑制剂酶抑制剂：减弱肝药酶活性，减少肝药酶生成的药物减弱肝药酶活性，减少肝药酶生成的药物 西米替丁、普罗地芬等西米替丁、普罗地芬等酶的诱导和抑制酶的诱导和抑制 苯巴比妥影响双香豆素代谢苯巴比妥影响双香豆素代谢四、排泄四、排泄 多数属被动转运，少数属主动转运多数属被动转运，少数属主动转运 多数以原形和代谢物双重形式排泄多数以原形和代谢物双重形式排泄 药物在排泄器官中积蓄药物在排泄器官中积蓄 排泄器官功能不全时，排泄速度减慢排泄器官功能不全时，排泄速度减慢 体内的药物以原形或其代谢产物排出体外的过程体内的药物以原形或其代谢产物排出体外的过程规律：规律：肾脏肾脏 胆汁胆汁 消化道消化道 肺肺 其他：唾液、皮肤、乳汁等其他：唾液、皮肤、乳汁等途径途径Kidney 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 尿尿 1ml/min 血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收竞争性抑制肾脏排泄肾脏排泄肝脏肝脏 肠道肠道门静脉门静脉 胆汁排泄胆汁排泄 胆管胆管肝肠循环肝肠循环第二节药物的速率过程 一、时量曲线一、时量曲线时量曲线的意义：1、时量曲线的形态2、时量曲线的时间段3、曲线下面积（AUC）AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mL h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve 曲线下面积曲线下面积二、药动学的基本参数二、药动学的基本参数1 1、生物利用度（、生物利用度（F F）药物吸收进入血液循环的量占所给总药量药物吸收进入血液循环的量占所给总药量的百分率，用的百分率，用F F表示：表示：F FA/D 100A/D 100意义：意义：评价药物吸收率、药物制剂质量评价药物吸收率、药物制剂质量 不同给药途径的吸收程度不同给药途径的吸收程度63 三个三个药厂生厂生产的地高辛的地高辛 2 2、清除率、清除率(CL)(CL)单位时间内清除药物的血浆容积来表示单位时间内清除药物的血浆容积来表示 （反映药物在体内消除的速度）（反映药物在体内消除的速度）清除率清除率=（代谢（代谢+排泄）排泄）/血浆药物浓度血浆药物浓度 总清除率总清除率=肾清除率肾清除率+肝清除率肝清除率+其他清除率其他清除率3 3、表观分布容积、表观分布容积 体内药物总量和血浆药物浓度之比：体内药物总量和血浆药物浓度之比：V Vd dD DC C（V Vd d表示假想空间）表示假想空间）血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L意义意义 反映药物的脂溶性和药物与组织的亲和力反映药物的脂溶性和药物与组织的亲和力 计算用药剂量：计算用药剂量：V Vd d=D/C=D/C 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 DigoxinDigoxin：0.5mg 0.78 ng/ml0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L Vd=645 L（主要分布于肌肉和脂肪组织）（主要分布于肌肉和脂肪组织）4 4、半衰期、半衰期(T(T1/21/2)血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间T T1/21/2的意义：的意义：1 1、药物分类的依据、药物分类的依据2 2、确定给药时间、确定给药时间3 3、确定药物达稳态浓度的时间、确定药物达稳态浓度的时间4 4、预测药物的消除时间、预测药物的消除时间5 5、稳态血药浓度、稳态血药浓度 当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称稳态血药浓度，也叫坪值相对稳定的水平，称稳态血药浓度，也叫坪值Css-max MEC稳态稳态 约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关 时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度 稳态浓度稳态浓度 与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关 6 6、房、房 室室 模模 型型 n视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 n为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 n转运速率相近的部位均视为同一房室转运速率相近的部位均视为同一房室 n因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 n开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见 一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡，部位浓度迅即达到平衡，二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为被归并为中央室中央室，后者则归并成为，后者则归并成为外周室外周室 多多数药物的转运方式数药物的转运方式11中央室中央室外周室外周室一室开放模型一室开放模型 静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型 静脉注射静脉注射二室开放模型二室开放模型 一级动力学吸收一级动力学吸收k12 k21 k中央室中央室k12 k21 kka ka kk外周室外周室Plasma Level（logC）一房室和一房室和 二房室模型二房室模型 Time 1、掌握药物跨膜转运的方式2、掌握药物的体内过程；吸收的影响因素和首关消除、分布的影响因素与分布、再分布。代谢方式:I相，II相（氧化、还原、水解、结合）、灭活、活化、酶诱导剂、酶抑制剂。肝肠循环3、掌握药动学的基本参数 生物利用度、表观分布容积、半衰期、稳态血药浓度课堂练习单项选择题：1.弱碱性药物在碱性尿中A.解离多，再吸收多，排泄慢B.解离多，再吸收小，排泄快C.解离小，再吸收多，排泄慢D.解离小，再吸收小，排泄快E.呈解离型，再吸收障碍2.某药物经肝转化，其半衰期为5小时，肝功能降低时其半衰期应是：A.5小时 C.=5小时 D.10小时E.15小时3.首次剂量加倍的原因是A.为了使血药浓度迅速达到CssB.为了使血药浓度继持高水平C.为了增强药理作用D.为了延长半衰期E.为了提高生物利用度4.体液的PH值可影响药物跨膜转运，主要是改变其：A.药物的脂溶性 B.药物的水溶性C.分子量大小 D.药物的解离度E.化学结构名词解释：名词解释：首过消除首过消除 生物利用度生物利用度 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 血浆半衰期血浆半衰期 一级动力学消除一级动力学消除 表观分布容表观分布容积积 稳态血药浓度稳态血药浓度课后思考题1.从药代动力学角度举例说明药物的相互作用。2绝对生物利用度与相对生物利用度的区别？