药理学抗胆碱酯酶药.ppt

第六、七章第六、七章 拟胆碱药拟胆碱药 cholinomimetic drugs作用与作用与AchAch相似相似南方医科大学药学院抗病毒中心南方医科大学药学院抗病毒中心李晓娟李晓娟E-mail:直接作用（受体）直接作用（受体）胆碱受体激动药胆碱受体激动药间接作用间接作用抗抗AchE AchE 药药 M、N激动药激动药 Ach M 激动药激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 N 激动药激动药 烟碱烟碱 易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 难逆性难逆性 有机磷酸酯有机磷酸酯与胆碱受体结合，与胆碱受体结合，激动受体激动受体第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs 部部 位位 特特 点点乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 神经末梢神经末梢 特异性高特异性高 AchE 运动终板运动终板 作用强作用强假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 胶质细胞胶质细胞 特异性低特异性低 肝肾、血浆等肝肾、血浆等一、一、胆碱酯酶胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）水解水解Ach水解琥珀胆碱水解琥珀胆碱胆碱酯酶(cholinesterase(cholinesterase，ChE)ChE)u乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)urelatively specific for acetylcholine urapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)u 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)u relatively low specificity for acetylcholine u acetylcholine hydrolysis in plasma and many other tissues AChEu水解过程水解过程u 结合结合u 裂解裂解u 水解水解AchE活性中心活性中心 AchE Ach Ach 胆碱胆碱+乙酸乙酸 整个过程整个过程8080微秒微秒 1 1分子分子AchE AchE 每分钟水解每分钟水解 6106105 5个个AchAch阴离子部位阴离子部位 Glu-COO-(anionic site)酯解部位酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环咪唑环(esteratic site)结构特点结构特点 胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性易逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱 难逆性难逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类有机磷酸酯类与与AchE 结合，抑制结合，抑制AchE，使，使Ach堆积，表现拟胆碱作用堆积，表现拟胆碱作用anticholinesterase agentsu非共价结合的抑制药非共价结合的抑制药 u氨甲酰类抑制药氨甲酰类抑制药 u有机磷化合物有机磷化合物 易逆性抗易逆性抗AChE药药难逆性抗难逆性抗AChE药药 anticholinesterase agentsu非共价结合的抑制药非共价结合的抑制药 n依酚氯铵（依酚氯铵（edrophonium）n他克林（他克林（tacrine）n多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil）anticholinesterase agentsu氨甲酰类抑制药氨甲酰类抑制药 n新斯的明（新斯的明（neostigmine）n吡斯的明（吡斯的明（pyridostigmine）n地美溴铵（地美溴铵（demecarium）n利凡斯的明（利凡斯的明（rivastigmine）易逆性抗AChE药 一般特性 u 药理作用药理作用 u 体内过程体内过程 u 临床应用临床应用 u 不良反应不良反应 药理作用u 眼眼 u缩瞳缩瞳u调节痉挛调节痉挛u降低眼内压降低眼内压u胃肠道胃肠道 u胃收缩胃收缩，胃酸分泌胃酸分泌 u食管蠕动食管蠕动，张力增加张力增加 u小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排出肠内容排出 u心血管系统心血管系统 u作用作用u兴奋神经节、效应器兴奋神经节、效应器ACh受体受体 效应效应u负性频率、负性传导、负性肌力作用负性频率、负性传导、负性肌力作用u心排出量下降心排出量下降*对心血管的影响较胆碱激动剂弱对心血管的影响较胆碱激动剂弱u骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头u其他部位作用其他部位作用 u增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）u收缩细支气管收缩细支气管u收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌 体内过程 u 特点特点u化学结构中含季铵基团化学结构中含季铵基团up.o吸收生物利用度低吸收生物利用度低u不易透过不易透过BBBu血浆酯酶水解失活血浆酯酶水解失活 临床应用u重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）u腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 u青光眼青光眼（glaucoma）u解毒治疗解毒治疗 u阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）常用易逆性抗AChE药（一）新斯的明（一）新斯的明（neostigmine)体内过程特点体内过程特点u季铵类季铵类up.o生物利用度低生物利用度低u较少进入较少进入BBB对骨骼肌兴奋作用最强对骨骼肌兴奋作用最强 抑制抑制AchE Ach破坏破坏 促进运动神经释放促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R 骨骼肌骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺心血管、腺体、眼、支气管平滑肌体、眼、支气管平滑肌药理作用药理作用治疗明显食管弛缓治疗明显食管弛缓和扩张，肠道弛缓和扩张，肠道弛缓（1）重症肌无力（）重症肌无力（myasthenia gravis）临床应用临床应用神经肌肉接头传递功能障神经肌肉接头传递功能障碍碍，骨骼肌进行性肌无力骨骼肌进行性肌无力抗抗nAch抗体抗体nAch受体受体Ach血清中血清中终板终板nAch受受体数目减少体数目减少眼睑下垂、肢体无力、咀嚼眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难和吞咽困难，严重呼吸困难（2）术后腹气胀、尿潴留）术后腹气胀、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速（4）对抗非去极化型肌松药）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱筒箭毒碱中毒中毒临床应用临床应用兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注缓慢静注心率心率兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿进排气、排尿不良反应不良反应 较少较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤肌震颤 禁忌证禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻机械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象胆碱能危象Ach堆积堆积终板持久去终板持久去极化极化进行性肌无力进行性肌无力阿托品阿托品解磷定解磷定1.吡斯的明吡斯的明（pyridostigine）特点：特点：作用慢而持久作用慢而持久 用途：用途：重症肌无力重症肌无力 术后腹气胀、尿潴留术后腹气胀、尿潴留*M胆碱受体效应较弱胆碱受体效应较弱（二）其他易逆性抗（二）其他易逆性抗AchE药药毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine(依色林依色林 eserine)u局部用于眼局部用于眼用途用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱相同与与毛果芸香碱毛果芸香碱不同：不同：机制不同机制不同 作用快、强、久作用快、强、久 u吸收作用：吸收作用：机制机制与新斯的明相似与新斯的明相似（无兴奋受体作用（无兴奋受体作用）与与新斯的明新斯的明不同：不同：叔胺：叔胺：P.O、注射易吸收、注射易吸收 易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用)易透过角膜易透过角膜依酚氯胺依酚氯胺 edrophoniumu特点特点u抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强u显效快，维持时间短显效快，维持时间短 u用途用途 u诊断重症肌无力诊断重症肌无力u鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量安贝氯铵安贝氯铵 ambenonium chloride u特点特点u双季铵类化合物双季铵类化合物 u作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久 u用途用途 u重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或或pyridostigmine的患者的患者 加兰他敏加兰他敏 galanthamine u特点特点u作用与作用与neostigmine类似，但较持久类似，但较持久 u效价约为效价约为physostigmine的的1/10u用途用途 u重症肌无力重症肌无力u脊髓灰白质炎后遗症脊髓灰白质炎后遗症u竞争性肌松药中毒竞争性肌松药中毒u阿尔茨海默病阿尔茨海默病地美溴铵地美溴铵 demecarium u特点特点u作用时间较长作用时间较长 u用途用途 u无晶状体畸形开角型青光眼及对其他无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者药物治疗无效的患者 附：附：难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类（organophosphates）中毒及解）中毒及解救救u与与AchE 结合更牢固结合更牢固u使使AchE 失去水解失去水解Ach的能力，导致的能力，导致Ach大量堆积大量堆积，引起一系列中毒症状，引起一系列中毒症状Ser共价键共价键1.中毒机制中毒机制单烷（氧）基单烷（氧）基磷酰化磷酰化AchE“老化老化”2.中毒途径和体内过程中毒途径和体内过程 胃肠道胃肠道 非职业性非职业性 呼吸道呼吸道 皮肤、粘膜皮肤、粘膜3.急性中毒急性中毒 轻：以轻：以M症状为主症状为主根据中毒症状分根据中毒症状分 中：中：M、N症状症状 重：除重：除M、N症状，症状，CNS症状症状职业性职业性（1 1）M样症状样症状 眼：眼：瞳孔缩小瞳孔缩小 腺体：腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫 平滑肌平滑肌：呼吸道痉挛：呼吸道痉挛 呼吸困难呼吸困难 胃肠道（胃肠道（+）腹痛、腹泻腹痛、腹泻 膀胱逼尿肌（膀胱逼尿肌（+）尿失禁尿失禁 心血管心血管：（：（-）心（）心（-）血管）血管 BPBP下降下降（2）N样症状样症状 所有交感、副交感神经节的所有交感、副交感神经节的Nn受体、受体、运动终板的运动终板的Nm受体均被激动受体均被激动 心血管兴奋，心血管兴奋，BPM样作用样作用肌肉震颤肌肉震颤（3）中枢症状）中枢症状 可使脑内可使脑内Ach含量含量影响中枢神经影响中枢神经 表现先表现先兴奋兴奋（烦躁不安、抽搐）后（烦躁不安、抽搐）后抑抑制制（昏迷）呼吸、循环衰竭（昏迷）呼吸、循环衰竭4.急性中毒的解救原则急性中毒的解救原则（1）切断毒源）切断毒源 清洗皮肤、清洗皮肤、洗胃、导泻洗胃、导泻 （2）解毒药）解毒药 对症对症：M症状症状 及早足量反复注射及早足量反复注射阿托品阿托品，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状 N症状症状：需与：需与胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药合用合用温水或肥皂水温水或肥皂水2NaHCO3或或1生理盐水生理盐水MgSO4胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivator)使已被使已被有机磷酸酯类抑制的有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物恢复活性的药物 常用的常用的碘解磷定碘解磷定和和氯解磷定氯解磷定为肟类为肟类化合物化合物 碘解磷定碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）1.1.解毒机制解毒机制（1）PAM +磷酰化磷酰化AchE AchE+磷酰化磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类有机磷酸酯类 磷酰化磷酰化PAM 2.临床应用临床应用 PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒对乐果无效，且易引起苯中毒 PAM 不能对抗体内堆积的不能对抗体内堆积的Ach，故须，故须 +阿托品阿托品 二者有协同效应二者有协同效应氯解磷定氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)u复活复活AchEAchE的作用更强的作用更强u起效快，不良反应轻起效快，不良反应轻u临床常用药物临床常用药物小结小结u拟胆碱药的分类及各类代表药物拟胆碱药的分类及各类代表药物u乙酰胆碱的药理作用：乙酰胆碱的药理作用：M、N样作用样作用u毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用床应用u抗胆碱酯酶药物的作用机理抗胆碱酯酶药物的作用机理u新斯的明的药理作用及临床应用及不良反新斯的明的药理作用及临床应用及不良反应应u有机磷酸酯类中毒及解救有机磷酸酯类中毒及解救