药剂学第八章药物溶液形成的理论.ppt

第二篇第二篇 药物制剂的基础理论药物制剂的基础理论第八章第八章药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论内内容容提提要要药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。是决定能否形成溶液剂的首要条件。因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、压、pH、pKa、表面张力、粘度、澄明度等是表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。液体制剂的重要质量指标。结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。药物溶液的制剂有注射剂；药物溶液的制剂有注射剂；内内 服服 的的 有有 合合 剂剂(mixtures)、芳芳 香香 水水 剂剂(aromicwaters)、糖糖浆浆剂剂(syrups)、溶溶液液剂剂(solutions)和和醑剂醑剂(spirits)等；等；外外用用的的有有洗洗剂剂(lotions)、搽搽剂剂(liniments)、灌灌肠肠剂剂(enemas)、含含漱漱剂剂(gargarisms)、滴滴耳耳剂剂(eardrops)、滴滴鼻鼻剂剂(nosedrops)和和溶溶液液剂剂(solutions)等；等；另另外外尚尚有有高高分分子子溶溶液液如如右右旋旋糖糖酐酐注注射射剂剂等等代代血血浆浆制制剂剂；缔缔合合胶胶体体溶溶液液是是表表面面活活性性剂剂药药物物溶溶液液，如如氯氯己己定溶液等。定溶液等。第一节第一节药用溶剂的种类与性质药用溶剂的种类与性质一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水溶剂（一）水溶剂水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。（二）非水溶剂（二）非水溶剂药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。1.醇醇类类如如乙乙醇醇、丙丙二二醇醇、甘甘油油、1，3丁丁二二醇醇、异异丙丙醇醇、聚聚乙乙二二醇醇200、300、400、600、苯苯甲甲醇醇等等。这这类类溶剂多数能与水混合。溶剂多数能与水混合。2.二二氧氧戊戊环环类类如如甲甲醛醛缩缩甘甘油油、4羟羟甲甲基基1，3二二氧氧戊戊环环、5羟基羟基1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。3.醚醚类类如如四四氢氢糠糠醛醛聚聚乙乙二二醇醇醚醚、二二乙乙二二醇醇二二甲甲基基醚醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。能与水混合，并溶于乙醇、甘油。4.酰酰胺胺类类如如二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺、二二甲甲基基乙乙酰酰胺胺、正正（羟羟乙乙基基)乳乳酰酰胺胺、N,N二二乙乙基基乳乳酰酰胺胺、N,N二二乙乙基基吡吡啶啶酰酰胺胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。等，能与水混合，易溶于乙醇中。5.酯酯类类如如三三醋醋酸酸甘甘油油酯酯、乳乳酸酸乙乙酯酯、油油酸酸乙乙酯酯、乙乙酰酰丙丙酸酸丁丁酯酯、苯苯甲甲酸酸苄苄酯酯、肉肉豆豆蔻蔻酸酸异异丙丙酯酯等。等。6.植植物物油油类类如如豆豆油油、玉玉米米油油、芝芝麻麻油油、花花生生油油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。7.亚砜类亚砜类如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。的大小来衡量。（一）介电常数（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得，是个无因次的数值，如式求得，是个无因次的数值，如式(81)所示。所示。c/c0(8-1)式式中中，C0在在电电容容器器中中以以空空气气为为介介质质时时的的电电容容值值，通通常常测测得得空空气气的的介介电电常常数数接接近近于于1。常常用用溶溶剂剂的的介介电电常常数数数数据据如如表表81，介介电电常常数数大大的的溶溶剂剂的的极极性性大大，介介电电常数小的极性小。如表常数小的极性小。如表82。表表81一些溶剂的介电常数（一些溶剂的介电常数（20）溶剂溶剂介电常数介电常数溶剂溶剂介电常数介电常数H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2nC6H141.89(CH3CO)2O20.0溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能，如表预测某些物质的溶解性能，如表82。表8-2物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂的介电常数（近似值）溶剂溶质极80水无机盐,有机盐水性50二醇类糖,鞣质肥溶递30甲醇,乙醇蓖麻油,蜡性减20醛,酮,氧化物树脂,挥发油递5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蜡,烃类,汽油减0矿物油,植物油(二二)溶解度参数溶解度参数(solubilityparameter)溶溶解解度度参参数数表表示示同同种种分分子子间间的的内内聚聚能能，也也是是表表示示分分子子极极性性大大小小的的一一种种量量度度。溶溶解解度度参参数数越越大大，极极性性越越大大。溶溶剂剂或或溶溶质质的的溶溶解解度度参参数数i可可用用式式(82)表示。表示。(8-2)式中，式中，Ui分子间的内聚能；分子间的内聚能；Vi物质在液态时物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即，的摩尔气化热求得，即，因此，因此，(83)式中，式中，Vi物质在液态时物质在液态时T温度下的摩尔体积；温度下的摩尔体积；Hv摩尔气化热；摩尔气化热；R摩尔气体常数；摩尔气体常数；T热热力学温度。力学温度。例如求25时水的溶解度参数。测 知 H2O气 化 热 Hv=43932J/mol，=18.01cm3则一些溶剂与药物的溶解度参数如表8-3，8-4。表8-3一些液体的摩尔体积与溶解度参数1乙醇甲醇液体液体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2正己烷正己烷131.614.93乙醚乙醚104.815.75环己烷环己烷108.716.77四氯化碳四氯化碳97.117.80甲苯甲苯106.818.20乙酸乙酯乙酸乙酯98.518.20苯苯89.418.61氯仿氯仿80.719.02乙醇甲醇丙酮丙酮74.020.04二硫化碳二硫化碳60.020.46正丁醇正丁醇91.523.11正辛醇正辛醇157.721.07醋酸醋酸57.626.5958.526.5940.729.66二甲基亚砜二甲基亚砜71.326.591,2丙二醇丙二醇73.630.27甘油甘油73.336.20水水18.047.86表表84一些药物的摩尔体积与溶解度参数一些药物的摩尔体积与溶解度参数晶体晶体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2苯甲酸苯甲酸10421.89咖啡因咖啡因14428.84对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯14524.14萘萘12319.64苯巴比妥苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲22922.30生物膜的脂层的生物膜的脂层的平均值为平均值为17.802.11，此值，此值与正己烷的与正己烷的=14.93和十六烷的和十六烷的=16.36较接较接近，整个膜的近，整个膜的平均值为平均值为21.070.82，很接近，很接近正辛醇的正辛醇的=21.07。因此，正辛醇常用于求分因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的以两组分的值越接近，它们越易互溶。若两值越接近，它们越易互溶。若两组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。有关溶解度参数可参考文献有关溶解度参数可参考文献2,3。第二节第二节药物溶解度与溶出速度药物溶解度与溶出速度药药物物的的溶溶解解度度直直接接影影响响药药物物的的吸吸收收与与药药物物在在体体内内的的生物利用度，是制备药物制剂时应首先掌握的信息。生物利用度，是制备药物制剂时应首先掌握的信息。一、药物的溶解度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法 溶解度（溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中溶剂中(或或100g溶液，溶液，或或100ml溶液溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度或物质的量浓度mol/L来表示。来表示。例例如如咖咖啡啡因因在在20水水溶溶液液中中溶溶解解度度为为1.46%，即即表表示示在在100g水水中中溶溶解解1.46g咖咖啡啡因因时时溶溶液液达达到到饱饱和和。各各国国药药典典中中常常以以近近似似溶溶解解度度的的术术语语（如如，1g药药物物所所需需溶溶剂剂量量ml）表表示示：极极易易溶溶解解(1:1)；易易溶溶(1:10)；溶溶解解(1:30)；略略溶溶(1:100)；微微溶溶(1:1000)；极极微溶微溶(1:10000)；不溶；不溶(1:10000)。药药物物的的溶溶解解度度数数据据可可查查阅阅各各国国药药典典、默默克克索索引引(TheMerkIndex)、专专门门性性的的溶溶解解度度手手册册等等。对对一一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法 药物溶解度的测定药物溶解度的测定10有分析法和定组成法。有分析法和定组成法。药物溶解度的数值多是平衡溶解度药物溶解度的数值多是平衡溶解度（equilibriumsolubility）或称表观溶解度或称表观溶解度（apparentsolubility），），因为在实际测定中要因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药物的特性溶解度（物的特性溶解度（intrinsicsolubility）。）。1.药物的特性溶解度测定法药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。理参数之一。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。假设某药物在假设某药物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解水溶液中的溶解度约为度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分实测时配制四种浓度的溶液，即分别将别将3、6、12、24mg药物溶于药物溶于3ml溶剂中，装入安溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（与溶剂用量（ml）之比，之比，即药物质量即药物质量溶剂体积的比率分别为溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶，溶液量不能少于液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。零处即得药物的特性溶解度。图图81特性溶解度测定曲线特性溶解度测定曲线图图81直线直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子表明存在盐析或离子效应。效应。测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。2药物的平衡溶解度测定法药物的平衡溶解度测定法药药物物的的溶溶解解度度数数值值多多是是平平衡衡溶溶解解度度，测测量量的的具具体体方方法法是是：取取数数份份药药物物，配配制制从从不不饱饱和和溶溶液液到到饱饱和和溶溶液液的的系系列列溶溶液液，置置恒恒温温条条件件下下振振荡荡至至平平衡衡，经经滤滤膜膜过过滤滤，取取滤滤液液分分析析，测测定定药药物物在在溶溶液液中中的的实实际际浓浓度度S并并对对配配制制溶溶液液浓浓度度C作作图图，如如图图82，图图中曲线的转折点中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。即为该药物的平衡溶解度。图8-2平衡溶解度测定曲线（三）影响药物溶解度的因素（三）影响药物溶解度的因素1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。又从实验中得出：又从实验中得出：“结构相似物质易互溶结构相似物质易互溶”。氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大极性溶剂中的溶解度增大。2.药物分子的溶剂化作用与水合作用药物分子的溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场削弱，水分这是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般单子容易从中心离子脱离的缘故。一般单价阳离子结合价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度，如表响药物在溶剂中的溶解度，如表85。表表85药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物药物溶剂溶剂熔点熔点/25溶解度溶解度/mg/ml氨苄青霉素氨苄青霉素（无水物）（无水物）20010.10水（水（3：1）2037.60苯乙派啶酮苯乙派啶酮（无水物）（无水物）680.92水（水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧琥珀酰磺胺嘧啶啶（无水物）（无水物）1880.39戊醇（戊醇（1：1）1910.80水（水（1：1）0.10丙酮缩氟氢丙酮缩氟氢羟龙羟龙（无水物）（无水物）2200.06乙酸乙酯（乙酸乙酯（0.5：1）0.15戊醇（戊醇（7：1）0.33戊醇（戊醇（7：1）0.33保泰松保泰松（无水物，（无水物，型）型）1052.13（无水物，（无水物，型）型）932.34异丁醛（异丁醛（型）型）802.89环己烷（环己烷（型）型）902.80括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型3药物的多晶型与粒子的大小药物的多晶型与粒子的大小(1)多多晶晶型型影影响响11多多晶晶型型现现象象在在有有机机药药物物中中广广泛泛存存在在，同同一一化化学学结结构构的的药药物物，由由于于结结晶晶条条件件（如如溶溶剂剂、温温度度、冷冷却却速速度度等等）不不同同，形形成成结结晶晶时时分分子子排排列列晶晶格格结结构构不不 同同，因因 而而 形形 成成 不不 同同 的的 晶晶 型型，产产 生生 多多 晶晶 型型（polymorphism）。晶晶型型不不同同，导导致致晶晶格格能能不不同同，药药物物的的熔熔点点、溶溶解解速速度度、溶溶解解度度等等也也不不同同。例例如如维维生生素素B2有有三三种种晶晶型型在在水水中中溶溶解解度度分分别别为为：型型60mg/L；型型80mg/L；型型120mg/L。无定型（无定型（amorphousforms）为无结晶结构的药为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收倍，溶出速度也快，吸收也快。也快。假假多多晶晶型型（pseudopolymorphism）药药物物结结晶晶过过程程中中，溶溶剂剂分分子子进进入入晶晶格格使使结结晶晶型型改改变变，形形成成药药物物的的溶溶剂剂化化物物。如如溶溶剂剂为为水水即即为为水水合合物物。溶溶剂剂化化物物与与非非溶溶剂剂化化物物的的熔熔点点、溶溶解解度度和和溶溶解解速速度度等等物物理理性性质质不不同同，这这是是因因为为结结晶晶结结构构的的改改变变影影响响晶晶格格能能所所致致。在在多多数数情情况况下下，溶溶解解度度和和溶溶解解速速度度按按水水合合物物无无水水物物溶溶剂剂化化物物的的顺顺序序排排列列。例例如如导导眠眠能能无无水水物物溶溶解解度度为为40mg/100ml，而而水水化化物物为为26mg/100ml。又又如如醋醋酸酸氟氟氢氢可可的的松松的的正正戊戊醇醇化化物物溶溶解解度度比比非非溶溶剂剂化化物物提提高高5倍倍。其它药物的溶剂化物影响见表其它药物的溶剂化物影响见表85。(2)粒粒子子大大小小的的影影响响对对于于可可溶溶性性药药物物，粒粒子子大大小小对对溶溶解解度度影影响响不不大大，而而对对难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度，当当粒粒子子大大小小在在r=0.1nm100nm时时与与粒粒子子大大小小有有关关，但但粒粒子子半半径径大大于于2000nm时时对对溶溶解解度度无无影影响响。在在一一定定温温度度下下，难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度，可可用用热热力力学学的的方方法法导导出出与与粒粒子子大大小小的定量关系式，的定量关系式，OstwaldFreundlich方程：方程：(84)式中，式中，S1和和S2粒子半径为粒子半径为r1和和r2时的溶解度；时的溶解度；固体固体药物的密度；药物的密度；固体药物与液态溶剂之间的界面张力；固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M药物的分子量；药物的分子量；R摩尔气体常数；摩尔气体常数；T热力学热力学温度。温度。（84）式式表表示示溶溶解解度度与与粒粒子子大大小小的的关关系系，因因为为 0，所所以以当当r1 r2时，必然时，必然S2 S1，说明小粒子具有较大的溶解度。说明小粒子具有较大的溶解度。例如硫酸钙在例如硫酸钙在25水中，当水中，当r2000nm时，溶解度时，溶解度为为15.33mmol/L；当当r=300nm时，溶解度为时，溶解度为18.2mmol/L。4温度的影响温度的影响温温度度对对溶溶解解度度影影响响取取决决于于溶溶解解过过程程是是吸吸热热Hs0，还还是是放放热热Hs0时时溶溶解解度度随随温温度度升升高高而而升升高高；如如果果HsC（即即C不超过不超过10%Cs）时，则（时，则（811）式可简）式可简化为：化为：(812)(813)(813)式的溶出条件称为漏槽（式的溶出条件称为漏槽（sink）条件，可理解为药条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。（二）影响溶出速度的因素（二）影响溶出速度的因素影响溶出速度因素可根据影响溶出速度因素可根据NoyesWhitney方程分析。方程分析。1.1.固固体体的的表表面面积积同同一一重重量量的的固固体体药药物物，其其粒粒径径越越小小，表表面面积积越越大大；对对同同样样大大小小的的固固体体药药物物，孔孔隙隙率率越越高高，表表面面积积越越大大；对对于于颗颗粒粒状状或或粉粉末末状状的的固固体体药药物物，如如在在溶溶出出介介质质中中结结块块，可可加加入入润润湿湿剂剂以以改改善善固固体体粒粒子子的的分分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。2.2.温温度度温温度度升升高高，药药物物溶溶解解度度Cs增增大大、扩扩散散增增强强、粘度降低，溶出速度加快。粘度降低，溶出速度加快。3.溶出介质的体积溶出介质的体积溶出介质的体积小，溶液中药物溶出介质的体积小，溶液中药物浓度浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。4.4.扩扩散散系系数数药药物物在在溶溶出出介介质质中中的的扩扩散散系系数数越越大大，溶溶出出速速度度越越快快。在在温温度度一一定定的的条条件件下下，扩扩散散系系数数大大小小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5 5.扩扩散散层层的的厚厚度度扩扩散散层层的的厚厚度度愈愈大大，溶溶出出速速度度愈愈慢慢。扩扩散散层层的的厚厚度度与与搅搅拌拌程程度度有有关关，搅搅拌拌速速度度快快，扩扩散层薄，溶出速度快。散层薄，溶出速度快。上述影响药物的溶出因素，仅就药物与溶出介质而上述影响药物的溶出因素，仅就药物与溶出介质而言。片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的言。片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料等因素以及溶出速度测定方法的影响，参见有关辅料等因素以及溶出速度测定方法的影响，参见有关章节。章节。第三节第三节药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压药药物物溶溶液液中中溶溶剂剂分分子子可可自自由由通通过过半半透透膜膜，药药物物分分子子不不通通过过，膜膜的的一一侧侧为为溶溶液液，另另一一侧侧为为溶溶剂剂，溶溶剂剂进进入入膜膜内内溶溶液液中中达达到到渗渗透透平平衡衡，此此时时两两侧侧温温度度相相等等，两两侧侧产产生生压压力力差差，此此压压力力差差，即即为为溶溶液液的的渗渗透透压压（osmoticpressure）。渗渗透透压压对对注注射射剂剂、滴滴眼眼剂剂、输输液液等等剂剂型型具具有重要意义。有重要意义。=mRT(814)式式中中，m药药物物溶溶液液的的质质量量摩摩尔尔浓浓度度（mol/kg）；R摩尔气体常数；摩尔气体常数；T热力学温度。热力学温度。渗渗透透压压是是溶溶液液的的依依数数性性质质。溶溶液液渗渗透透压压的的大大小小取取决决于于溶溶液液中的质点数目。中的质点数目。电电解解质质溶溶液液的的渗渗透透压压，由由于于解解离离作作用用，以以离离子子形形式式存存在在，（814）式需校正）式需校正=imRT(815)式中，式中，i渗透系数。渗透系数。非电解质稀溶液的渗透压可用非电解质稀溶液的渗透压可用VantHoff公式计算：公式计算：(二二)渗透压测定方法渗透压测定方法20渗透压测定可由冰点降低法间接求得：渗透压测定可由冰点降低法间接求得：T=Kfm(816)式式中中，Kf冰冰点点降降低低常常数数，溶溶剂剂不不同同，Kf值值不不同同，对对水水溶溶剂剂Kf=1.86；m非非电电解解质质的的质质量量摩摩尔尔浓浓度度（mol/kg）。）。由由于于电电解解质质溶溶液液的的解解离离作作用用，溶溶液液中中质质点点数数目目发发生生改变，则（改变，则（816）式同样修正）式同样修正T=iKfm(817)式中，式中，i渗透系数。渗透系数。药药物物溶溶液液的的渗渗透透压压可可由由溶溶液液的的冰冰点点降降低低值值来来求求得得，根根据据（814），（815），（816），（817）可可导导出溶液渗透压出溶液渗透压与该溶液的冰点降低值关系式如下：与该溶液的冰点降低值关系式如下：=RTT/Kf(818)测测定定药药物物溶溶液液的的渗渗透透压压时时，只只要要能能测测得得药药物物溶溶液液的的冰点降低值，就可求出。冰点降低值，就可求出。对药物的注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。对药物的注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。临床上等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪液临床上等渗溶液是指药物溶液的渗透压与血浆或泪液的渗透压相等。正常人血浆渗透压为的渗透压相等。正常人血浆渗透压为749.6kPa。药物溶液等渗浓度的计算：药物溶液等渗浓度的计算：正正常常体体温温为为37，对对非非电电解解质质溶溶液液，其其等等渗渗浓浓度可由（度可由（814）式计算）式计算m=/RT=749.6/8.314 310.15=0.291mol/L0.291mol/kg 因为是水溶液，物质量的浓度因为是水溶液，物质量的浓度C(mol/L)与与质量摩尔浓度质量摩尔浓度m(mol/kg)数值近似相等。即数值近似相等。即Cm，即非电解质药物溶液的浓度为即非电解质药物溶液的浓度为0.291mol/L时，都与血浆或泪液等渗。时，都与血浆或泪液等渗。渗渗透透压压的的单单位位以以Osm表表示示，即即渗渗透透压压摩摩尔尔浓浓度度。1Osm是是6.0221023个个粒粒子子（分分子子或或离离子子）在在1L水水中中存存在在的的浓浓度度。通通常常是是以以毫毫渗渗(mOsm)为单位，为单位，1mOsm=1/1000mol/L。根根据据各各国国药药典典规规定定，0.9%NaCl水水溶溶液液等等渗渗溶溶液液，其其渗渗透透压压应应为为308mOsm(921000/58.45)是是NaCl在在溶溶液液中全部解离中全部解离i=2计算求得的。计算求得的。实实际际上上0.9%NaCl溶溶液液i值值不不等等于于2而而是是1.86，因因此此测测得得值值为为286mOsm。0.9%NaCl水水溶溶液液的的冰冰点点降降低低值值TiKfm=1.861.869/58.45=0.533。而而正正常常人人体体血血浆浆的的冰冰点点降降低低值值T0.52。因因此此药药物物溶溶液液的的冰冰点点降降低低值值不不得得低低于于0.52。静静脉脉注注射射液液在在低低渗渗时时，溶溶剂剂向向红红细细胞胞内内渗渗透透，使使红红细细胞胞胀胀裂裂而而溶溶血血，高渗时可使细胞发生皱缩。高渗时可使细胞发生皱缩。因因此此要要求求注注射射液液为为等等渗渗溶溶液液(isoosmoticsolution)，但但应应注注意意等等渗渗溶溶液液是是化化学学概概念念。不不一一定定是是生生物物学学上上的的等等张溶液。有的等渗溶液也产生溶血现象。张溶液。有的等渗溶液也产生溶血现象。等等张张溶溶液液(isotonicsolution)是是指指与与红红细细胞胞张张力力相相等等，也也就就是是与与细细胞胞接接触触时时使使细细胞胞功功能能和和结结构构保保持持正正常常的的溶溶液液，所所以以等等张张是是一一个个生生物物学学概概念念。渗渗透透压压只只是是维维持持细细胞胞正正常常状状态态诸诸多多因因素素之之一一。某某溶溶液液是是否否等等张张与与细细胞胞膜膜种种类类有有关关。例例如如2.0%(W/V)硼硼酸酸溶溶液液与与眼眼角角膜膜是是等等张张，却却可可使使红红细细胞胞迅迅速速破破裂裂，发发生生溶溶血血。0.9%NaCl溶溶液液是是等等渗渗溶溶液液，也也是是等等张张溶溶液液。多多数数药药物物的的等等渗渗溶溶液液也也是是等等张张溶溶液液。只只有有部部分分药药物物，例例如如盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因的的等等渗渗溶溶液液也也可可使使红红细细胞胞破破裂裂而而溶溶血血，此此时时以以NaCl调调节节等等渗渗可避免溶血。可避免溶血。等等渗渗溶溶液液与与等等张张溶溶液液的的区区别别，主主要要是是红红细细胞胞膜膜是是生生物物膜膜，不不是是理理想想的的半半透透膜膜。生生物物膜膜除除水水分分子子可可以以自自由由通通过过外外，其其他他物物质质也也可可以以不不同同程程度度的的通通过过，影影响响细细胞胞膜的渗透平衡。等张溶液浓度的测定一般采用溶血法。膜的渗透平衡。等张溶液浓度的测定一般采用溶血法。冰点降低法测定渗透压摩尔浓度冰点降低法测定渗透压摩尔浓度对于低分子药物对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。药物溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。T=Kfm T=iKfm（1）测定装置）测定装置图8-6冰点下降法测渗透压a.冷却剂;b.冷却槽;c.冷却液;d.测试液;e.测试管;f.热敏电阻温度计;g.振动棒;h.磁头;i.温度控制显示器可用精密的贝克曼温度计（可用精密的贝克曼温度计（1/100）；或用）；或用SWC数字贝克曼温度计测数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。量，其他设备可参考药典中凝固点测定。（2）操操作作将将测测试试液液装装入入测测试试管管，放放入入带带有有温温度度调调节节器器的的冷冷却却部部分分和和插插入入热热敏敏电电阻阻浸浸入入测测试试管管溶溶液液中中心心，冷冷却却降降温温，使使溶溶液液结结冰冰，由由仪仪器器显显示示此此时时的的温温度度（溶溶液液的的冰冰点点），再再测溶剂水的冰点，即求出测溶剂水的冰点，即求出T，求得渗透压摩尔浓度。求得渗透压摩尔浓度。（3）渗透压比）渗透压比一般确定药物溶液渗透压常采用与一般确定药物溶液渗透压常采用与0.9%NaCl溶液渗透压比来表示：溶液渗透压比来表示：渗透压比渗透压比=OT/OS(819)式式中中，OT测测得得药药物物溶溶液液的的渗渗透透压压摩摩尔尔浓浓度度；OS测测得得标标准准液液0.9%NaCl溶溶液液的的渗渗透透压压摩摩尔尔浓浓度度。渗渗透透压压等等于于1为为等等渗渗溶溶液液，大大于于1时时为为高高渗渗溶溶液液，小小于于1时时为为低低渗渗溶溶液。液。二、药物溶液的二、药物溶液的pH与与pKa测定测定一）药物溶液的一）药物溶液的pHpH21211.生物体系生物体系pH药物溶液药物溶液pH要求与生物体系的要求与生物体系的pH有关，有关，因此首先了解生物体系因此首先了解生物体系pH。人体的各组织液均有一定人体的各组织液均有一定pH值，如血液中血浆值，如血液中血浆pH值为值为7.4，纯胃液，纯胃液pH约为约为0.9等。等。各组织液各组织液pH值如表值如表87。pH降低或升高都会引起酸碱降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。中毒，造成疾病，甚至死亡。一一般般血血液液的的pH小小于于7.0或或大大于于7.8，超超过过缓缓冲冲容容量量，就就会会出出现现危危急急状状态态。泪泪液液pH为为7.4，其其缓缓冲冲容容量量很很大大，用用蒸馏水稀释蒸馏水稀释15倍时，倍时，pH值仍不改变。值仍不改变。表表87人体各种组织液及排泄物的人体各种组织液及排泄物的pH值值组织液组织液pH组织液组织液pH血清血清7.357.45泪液泪液7.40髓液髓液7.357.45唾液唾液6.356.85眼玻璃液眼玻璃液7.40胃液胃液0.91.2胰液胰液7.58.0尿尿4.87.5肠液肠液7.08.0大便大便7.07.5胆囊胆汁胆囊胆汁5.46.9乳汁乳汁6.66.92.2.药药物物溶溶液液pHpH药药物物溶溶液液pH值值偏偏离离有有关关体体液液正正常常pH值值太太远远时时，容容易易对对组组织织产产生生刺刺激激，所所以以配配制制输输液液、注注射射液液、滴滴眼眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。值。在一般情况下，注射液在一般情况下，注射液pH应在应在49范围内，过酸或过碱在范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH应为应为68，偏小，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液pH对药物对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的稳定性的影响，应选择药物变化速度小的pH值，有关药值，有关药物溶液物溶液pH在药典中有规定，如甘露醇注射液在药典中有规定，如甘露醇注射液pH4.56.5；利血平注射液利血平注射液pH2.53.5；葡萄糖注射液葡萄糖注射液pH3.25.5等均是等均是偏酸范围。而谷氨酸钠注射液偏酸范围。而谷氨酸钠注射液pH7.58.5；氟尿嘧啶注射氟尿嘧啶注射液液pH8.49.2；磺胺嘧啶钠注射液磺胺嘧啶钠注射液pH9.511.0，这就是考这就是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。虑了药物的稳定性与药物的溶解性。3.3.药药物物溶溶液液pHpH的的测测定定药药物物溶溶液液pH测测定定多多采采用用pH计计，以以玻玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。玻璃电极测液玻璃电极测液参比电极参比电极(820)式式中中，pHS标标准准液液的的pH值值；ES以以pH标标准准液液组组成成电电池池时时的的电电动动势势；E以以测测液液组组成成电电池池时时的的电电动动势势；R摩摩尔尔气气体体常常数数；T热热力力学学温温度度；F法法拉拉第第常数。常数。二）药物溶液的解离常数二）药物溶液的解离常数15151919 1.1.解解离离常常数数弱弱电电解解质质药药物物（弱弱酸酸、弱弱碱碱）在在药药物物中中占占有有较较大大比比例例，具具有有一一定定的的酸酸碱碱性性。在在药药物物生生产产、制制剂剂制制备备和和药药物物分分析析中中常常常常利利用用、控控制制、调调节节药药物物的的酸酸碱碱性性。药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和疗疗效效以以及及对对皮皮肤肤、粘粘膜膜、肌肌肉肉的的刺刺激激性性都都与与药药物物的的酸酸、碱碱性性有有关关。pKa是是表表示示药药物物酸酸碱碱性性的的重重要要指指标标。pKa实实际际上上是是指指碱碱的的共共轭轭酸酸的的pKa，因因为为共共轭轭酸酸的的酸酸性性弱弱，其其共共轭轭碱碱的的碱碱性性强强，所所以以pKa值值越越大，碱性越强。大，碱性