药物化学第二章中枢神经系统药物.ppt

第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物第二章 中枢神经系统药物 中枢神经系统药物中枢神经系统药物对中对中枢神经活动起到抑制或枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。镇痛药和中枢兴奋药。学习要求学习要求授课内容授课内容学习小学习小 结结重点难点重点难点学习要求学习要求 掌握掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；构、理化性质及临床用途；掌握掌握巴比妥类、苯二氮巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质类药物的一般性质。熟练应用熟练应用典型药物的结构特典型药物的结构特点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。存的相关问题。熟悉熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点及临床用途。点、作用特点及临床用途。学会认识学会认识药物的结构及药物的结构及疗效之间的关系。疗效之间的关系。了解了解苯二氮苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和镇类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。痛药的构效关系。重点难点重点难点重点：重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮临床用途；巴比妥类、苯二氮 类药物的一类药物的一般性质般性质 ；巴比妥类药物的基本结构、抗癫；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。中枢兴奋药的结构特点、作用特点。难点：难点：典型药物的典型药物的化学结构化学结构和结构特点。巴和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的比妥类药物和镇痛药的构效关系构效关系。授课内容授课内容第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药 第四节第四节 镇痛药镇痛药 第五节第五节 中枢兴奋药中枢兴奋药 第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药w精神药品依据对人体产生依赖性和危害人体健康精神药品依据对人体产生依赖性和危害人体健康的程度，分为的程度，分为第一类和第二类第一类和第二类。其目录由国务院其目录由国务院药品监督管理部门会同国务院公药品监督管理部门会同国务院公安部门、国务院卫生主管部门制定、调整并公布。安部门、国务院卫生主管部门制定、调整并公布。第一类第一类精神药品的管理同麻醉药品管理，精神药品的管理同麻醉药品管理，不能零不能零售售，只能在具有麻醉药品和第一类精神药品购用，只能在具有麻醉药品和第一类精神药品购用印鉴卡的医疗机构由具有处方权的执业医师处方印鉴卡的医疗机构由具有处方权的执业医师处方使用，使用，第二类第二类精神药品可以由具有销售资格的药精神药品可以由具有销售资格的药店凭执业医师出具的处方按规定计量销售，处方店凭执业医师出具的处方按规定计量销售，处方保存保存2年备查，年备查，催眠药和镇静药催眠药和镇静药l催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药引起类似正常睡眠状态的药物物 l镇静药镇静药:使服用者处于安静或思睡状使服用者处于安静或思睡状态的药物。态的药物。l19981998年预计有年预计有21602160万美国人患有万美国人患有失眠，失眠，l在欧洲和日本为在欧洲和日本为30703070万万 催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前1/2-11/2-1小时小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类w按化学按化学结构结构 巴比妥类巴比妥类 苯二氮卓类苯二氮卓类 其它类其它类重点药物的学习内容重点药物的学习内容1 1，结构结构与命名与命名2 2，发现，发现3 3，合成，合成4 4，理化性质，理化性质5 5，作用，作用 和和 代谢代谢6 6，同类药物，同类药物7 7，构效关系，构效关系1 1，结构结构与命名与命名一、巴比妥类一、巴比妥类 巴比妥类药物是巴比妥酸巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲丙二酰脲）的衍生物，巴）的衍生物，巴比妥酸本身并无治疗作用，比妥酸本身并无治疗作用，只有只有5 5位亚（次）甲基上的两位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代后，才个氢原子被烃基取代后，才呈现活性。巴比妥类药物按呈现活性。巴比妥类药物按其作用时间的不同可分为其作用时间的不同可分为长长时效、中时效、短时效和超时效、中时效、短时效和超短时效短时效四种类型。四种类型。第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 w作用强弱和起效时间的快慢作用强弱和起效时间的快慢 理化性质即理化性质即:解解离常数离常数（pKapKa）及）及脂水分配系数脂水分配系数（lgPlgP）密切相关）密切相关w作用时间作用时间 与药物的体内与药物的体内代谢难易代谢难易相关相关解离常数（解离常数（pKapKa）及脂水分配系数（）及脂水分配系数（lgPlgP）w药物通常以药物通常以分子分子形式透过生物膜形式透过生物膜w以以离子离子的形式（和靶点作用）发生作用的形式（和靶点作用）发生作用w解离常数解离常数 pKa:pKa:药物的解离度不同药物的解离度不同,通过通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异.w弱酸类：弱酸类：w解离度的影响解离度的影响w影响影响 进入脑内药物的量进入脑内药物的量w影响影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥类的巴比妥类的pKa与解离率与解离率 p pKa Ka 未解离未解离%巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.05 4.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.02 3.75 0.02苯巴比妥苯巴比妥 7.40 50 7.40 50丙烯巴比妥丙烯巴比妥 7.7 66.61 7.7 66.61异戊巴比妥异戊巴比妥 7.9 75.97 7.9 75.97戊巴比妥戊巴比妥 8.0 79.92 8.0 79.92己琐巴比妥己琐巴比妥 8.4 90.91 8.4 90.91巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性w巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过细胞膜几乎不能透过细胞膜和血脑屏障和血脑屏障 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.05 4.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.02 3.75 0.02作用与脂水分配系数的关系作用与脂水分配系数的关系w一定的脂水分配系数一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位作用部位 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜 脂水分配系数脂水分配系数w脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 w化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇脂水分配系数与吸收脂水分配系数与吸收w作用时间作用时间与药物的体内代谢难易相关与药物的体内代谢难易相关:w5-位取代基的氧化位取代基的氧化是代谢的主要途径是代谢的主要途径w当当5-位取代基位取代基:w饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢长长效效w支链烷烃，易氧化代谢支链烷烃，易氧化代谢中效中效w不饱和烷烃，极易氧化代谢不饱和烷烃，极易氧化代谢短效短效其它巴比妥类药物其它巴比妥类药物w类型类型 药物名称药物名称 长时长时 巴比妥巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥 中时中时 异戊巴比妥异戊巴比妥 环己烯巴比妥环己烯巴比妥 短时短时 司可巴比妥司可巴比妥 戊巴比妥戊巴比妥 超短时超短时 己锁巴比妥己锁巴比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠长效巴比妥长效巴比妥巴比妥巴比妥苯巴比妥苯巴比妥中效巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥短效巴比妥短效巴比妥戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥硫喷妥巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系1 1、5-5-位双取代才具活性位双取代才具活性 2 2、5-5-位双取代基的总碳数为位双取代基的总碳数为4-84-8最好最好,lgP,lgP合适，合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过具良好的镇静催眠作用。碳数超过8 8，则易导致，则易导致惊厥。惊厥。3 3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。脂溶性，起效快。若引入两个甲基若引入两个甲基惊厥。惊厥。4 4、C C2 2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快。上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快。弱酸性弱酸性 巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，故显弱酸性。醇式）互变异构，故显弱酸性。巴比妥类药物酸性巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱比碳酸酸性弱，其钠盐水，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。药物，使溶液呈现浑浊。水解性水解性 巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和温度和pHpH值的升高，水解速度加快。值的升高，水解速度加快。水解速度与温度水解速度与温度w水解速度与温度有关水解速度与温度有关 10%溶液于溶液于35贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22%如于如于1贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化注射剂使用注意注射剂使用注意w为避免注射剂水解失效为避免注射剂水解失效 不能预先配制不能预先配制，进行加热灭菌，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解须制成粉针剂，临用时溶解 与金属离子成盐反应与金属离子成盐反应 （1）与硝酸银作用）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。（2）与铜吡啶试液作用与铜吡啶试液作用 与吡啶与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉淀，沉淀，含硫巴比妥显绿色。含硫巴比妥显绿色。与金属离子成盐反应与金属离子成盐反应 典型药物典型药物 ：苯巴比妥：苯巴比妥 化学名为化学名为5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2,4,6(1-2,4,6(1H H,3,3H H,5,5H H)-)-嘧嘧啶三酮啶三酮,又名又名鲁米那鲁米那。性质性质1.1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。2.2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性显弱酸性，pKapKa为为7.407.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。3.3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解易水解，生成生成2-2-苯基丁酰脲而失去活性。苯基丁酰脲而失去活性。4.4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。沉淀。5.5.与吡啶与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。硫酸铜试液作用显紫红色。6.6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。显橙黄色，随即转橙红色。7.7.与甲醛与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。定位氢定位氢 vs 添加氢添加氢应用应用格式格式添添加加氢氢 定定位位氢氢在环系上为了提供结构特在环系上为了提供结构特征而征而添加添加的两个氢之一，的两个氢之一，不是结构位置上的那一个不是结构位置上的那一个由定位号、由定位号、H、圆括号圆括号，接在结，接在结构特征定位号的构特征定位号的后后 由定位号和由定位号和H置于环系之前置于环系之前确确定定环上饱和元素环上饱和元素位位置，置，可指示主要功能基可指示主要功能基 发现发现w巴比妥巴比妥 1903年年w苯巴比妥苯巴比妥 1912年年 用于临床用于临床w2500种巴比妥类化合物被合成和研究种巴比妥类化合物被合成和研究w约约50种在市面上销售种在市面上销售二、苯二氮二、苯二氮 类类 苯二氮苯二氮 类药物是类药物是1,4-1,4-苯二氮苯二氮杂杂 的衍生物。的衍生物。v在分子的在分子的7 7位和位和5 5位苯环取代的邻位位苯环取代的邻位（C-2C-2位）引入吸电子基，能显著位）引入吸电子基，能显著增强活性。增强活性。v在在1,21,2位或位或4 4，5 5位并入杂环可增强活位并入杂环可增强活性。性。第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 结构特点结构特点w苯二氮卓类苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的的母核，母核，七元亚胺内七元亚胺内酰胺环为活性必需结构。酰胺环为活性必需结构。发现发现-氯氮卓氯氮卓(利眠宁利眠宁)wChlordiazepoxide（Librium），第一个），第一个w临床治疗神经官能症临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物如紧张、焦虑和失眠的药物wFrom benchChlordiazepoxide的结构简化的结构简化w氧和脒结构氧和脒结构不是活性的必要部分不是活性的必要部分 w结构简化发现本品结构简化发现本品作用特点作用特点w较好的较好的抗焦虑抗焦虑和镇静催眠作用和镇静催眠作用 安全范围大安全范围大 w目前几已完全取代了巴比妥类等传统目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药镇静催眠药物物一般性质 1.1.为为白白色色或或类类白白色色结结晶晶性性粉粉末末，不不溶溶于于水水，溶溶于于三三氯氯甲甲烷烷等有机溶剂。等有机溶剂。2.2.具有二氮具有二氮 环，多数显弱碱性，可溶于强酸。环，多数显弱碱性，可溶于强酸。3.3.二二氮氮 环环中中的的内内酰酰胺胺及及亚亚胺胺结结构构，在在酸酸性性或或碱碱性性溶溶液液中中，受热易水解。受热易水解。地西泮地西泮Diazepam安定安定苯甲二氮卓苯甲二氮卓结构与命名结构与命名w1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯-1，3-二氢二氢-2H-1，4-苯并二苯并二氮杂卓氮杂卓-2-酮酮性质性质1.1.为为白色或白色或类类白色白色结结晶性粉末；无臭，味微苦。晶性粉末；无臭，味微苦。2.2.在酸或碱性溶液中，受在酸或碱性溶液中，受热热易水解，生成易水解，生成2-2-甲氨基甲氨基-5-5-氯氯-二苯甲二苯甲酮酮和甘氨酸。和甘氨酸。3.3.溶于硫酸，在紫外光灯溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)(365nm)下下检视检视，显显黄黄绿绿色色荧荧光。光。4.4.溶于稀溶于稀盐盐酸，加碘化酸，加碘化铋钾试剂铋钾试剂，即，即产产生橙生橙红红色沉淀，放色沉淀，放置置颜颜色加深。色加深。理化性质理化性质w水解性水解性理化性质理化性质-水解性水解性w酰胺酰胺w烯胺烯胺 可逆性水解可逆性水解在体温和酸性条件下，在体温和酸性条件下，4 4、5 5位间开环位间开环 在中性时，重新环合在中性时，重新环合 体内的水解与开环体内的水解与开环w在胃酸作用下，在胃酸作用下，4，5 开环开环 w进入碱性进入碱性 肠道，又闭环肠道，又闭环 4，5 开环，不影响开环，不影响 生物利用度生物利用度 针对针对1，2位水解的研究位水解的研究w在在7位和位和1，2位有强的位有强的吸电子基团吸电子基团存在时，水解反应几存在时，水解反应几乎都在乎都在4，5位上进行位上进行 （如（如-NO2或三唑环等）或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。关。药物作用药物作用w发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 w主要用于治疗神经官能症主要用于治疗神经官能症 药物代谢药物代谢w在肝脏进行在肝脏进行 w去甲基（去甲基（NHCH3）wC-3的羟基化的羟基化 w羟基代谢产物与葡萄糖醛酸羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出结合排出 构效关系构效关系七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环为活性必需结构为活性必需结构引入吸电子取代基，能显引入吸电子取代基，能显著增强活性著增强活性强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强奥沙西泮（奥沙西泮（Oxazepam）（去甲羟安定）（去甲羟安定）化学名：化学名：5-苯基苯基-3-羟基羟基-7-氯氯-1,3二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮杂苯并二氮杂卓卓Oxazepam的由来的由来奥沙西泮的水解奥沙西泮的水解w在酸或碱中加热水解，生成在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基苯甲酰基-4-氯胺氯胺 可发生可发生重氮化重氮化-偶合偶合反应，产生橙红色沉淀，放反应，产生橙红色沉淀，放置后颜色渐变暗。置后颜色渐变暗。Oxazepam的作用的作用w很好的催眠、镇静活性很好的催眠、镇静活性 wC-3为手性中心，具旋光为手性中心，具旋光右旋体的作用右旋体的作用 左旋体左旋体 唑仑唑仑w在在1，2位或位或4，5位并入杂环，增加药物的代谢稳位并入杂环，增加药物的代谢稳定性和对受体的亲和力，生物活性明显提高，生定性和对受体的亲和力，生物活性明显提高，生理活性较一般苯二氮杂卓类药物强，用药剂量小，理活性较一般苯二氮杂卓类药物强，用药剂量小，得到的苯二氮杂卓类药物通用名词尾为唑仑。得到的苯二氮杂卓类药物通用名词尾为唑仑。艾司唑仑艾司唑仑三唑仑三唑仑Triazolamw1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）位有强的吸电子基团（三唑环等）w水解反应几乎都在水解反应几乎都在4，5位上进行。位上进行。Triazolam 结构特点结构特点w1，2位并合而成位并合而成 在在1，2位位 并入三唑环，并入三唑环，增强增强w 药物与受体的亲和力药物与受体的亲和力w 代谢稳定性，代谢稳定性，增强了药物生理活性增强了药物生理活性三唑仑三唑仑 按一类麻醉药管理按一类麻醉药管理【三唑仑】（【三唑仑】（Triazolam）（别名）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉迷昏药、蒙汗药、麻醉药药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概用，致眠效果大概持续六个小时以上持续六个小时以上。无任何味道无任何味道，压，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即片即可，可，十分钟起效十分钟起效。三、其他类 除巴比妥除巴比妥类类和苯二氮和苯二氮 镇镇静催眠静催眠药药外，外，还还有有醛类醛类、氨基甲酸氨基甲酸酯类酯类、具有、具有酰酰胺胺结结构的构的杂环杂环化合物作化合物作为为镇镇静催眠静催眠药药。三、其他类 案例案例2-1w某女患者，某女患者，58岁，近岁，近1个月以来，入睡困难，且夜间觉个月以来，入睡困难，且夜间觉醒次数多，起床没有轻松感，自觉疲劳难以缓解，这些醒次数多，起床没有轻松感，自觉疲劳难以缓解，这些症状以前从没有过。医生诊断为失眠，给予以下症状以前从没有过。医生诊断为失眠，给予以下2种药种药品，睡前品，睡前30分钟口服，每次各一片。分钟口服，每次各一片。地西泮片：地西泮片：2mg10片；片；阿普唑仑片：阿普唑仑片：0.42mg10片片w问题：问题：w1、这两种处方药物分别是哪类药？具有哪些特点？、这两种处方药物分别是哪类药？具有哪些特点？w2、该处方是否合理？、该处方是否合理？第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药Antiepileptics癫痫病理癫痫病理w大脑功能失调综合症大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高经元兴奋性过高产生阵发性放电产生阵发性放电并向周围扩散并向周围扩散癫痫的分类癫痫的分类w大发作大发作w小发作小发作w精神运动性精神运动性w发作局限性发作发作局限性发作w癫痫持续状态癫痫持续状态抗癫痫药的作用抗癫痫药的作用w抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类w化学结构化学结构 环内酰脲类环内酰脲类 苯并二氮卓类苯并二氮卓类 其它类其它类 环内酰脲结构类环内酰脲结构类主要学习内容主要学习内容w苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin Sodiumw卡马西平卡马西平Carbamazepine一、乙内酰胺类：一、乙内酰胺类：苯妥英钠苯妥英钠(Phenytoin Sodium)w化学名：化学名：5,5-二苯基乙内酰脲钠盐二苯基乙内酰脲钠盐w又名：大伦丁钠又名：大伦丁钠(Diantin Sodium)理化性质理化性质1、性状：、性状：白色粉末白色粉末,无臭，味苦无臭，味苦,微有引湿性。微有引湿性。2 2、水溶液呈碱性反应、水溶液呈碱性反应,在空气中渐渐吸收在空气中渐渐吸收COCO2 2,分解为苯分解为苯妥英妥英,水溶液变混浊水溶液变混浊,要密闭保存。要密闭保存。3、水解性、水解性w 水解水解（环状酰脲结构）（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸，最后生成二苯，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）4、汞盐反应:本品水溶液二氯化汞白色沉淀 NH3水中不溶(巴比妥类药物发生的汞盐反应巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生产生的沉淀可溶于氨水的沉淀可溶于氨水)5、络合反应:w水溶液与吡啶水溶液与吡啶/硫酸铜硫酸铜 蓝色蓝色 巴比妥类巴比妥类蓝紫色蓝紫色硫喷妥钠硫喷妥钠绿色绿色临床作用临床作用w作用机制尚未明确作用机制尚未明确:w抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关w能增加大脑中能增加大脑中GABA（抑制神经递质）的含量，可（抑制神经递质）的含量，可能与其抗癫痫作用有关。能与其抗癫痫作用有关。w癫痫大发作和局限性发作的首选药癫痫大发作和局限性发作的首选药w对小发作无效对小发作无效二、二苯并氮杂卓类：二、二苯并氮杂卓类：卡马西平卡马西平(Carbamazepine)结构特点：构特点：w酰胺结构、酰胺结构、脲结构脲结构w本本品品由由2个个苯苯环环与与氮氮杂杂七七元元环环骈骈合合而而成成的的的的二二苯苯并并氮氮杂杂卓卓类类化化合合物物（三三环）。环）。w二个苯环通过烯键相连二个苯环通过烯键相连形成共轭体系形成共轭体系卡马西平卡马西平(Carbamazepine)化学名：化学名：5H-二苯并二苯并 b,f 氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪无特定名称的稠杂环的命名无特定名称的稠杂环的命名w绝大多数稠杂环无特定名称，可看成是两个单杂绝大多数稠杂环无特定名称，可看成是两个单杂环并合在一起（也可以是一个碳环与一个杂环并环并合在一起（也可以是一个碳环与一个杂环并合），并以此为基础进行命名。合），并以此为基础进行命名。w1基本环与附加环的确定基本环与附加环的确定w稠杂环命名时，先将稠合环分为两个环系，一个环系定稠杂环命名时，先将稠合环分为两个环系，一个环系定为基本环或母环；另一个为附加环或取代部分。命名时为基本环或母环；另一个为附加环或取代部分。命名时附加环名称在前，基本环名称在后，中间用附加环名称在前，基本环名称在后，中间用“并并”字相连。字相连。例如：例如：w基本环的选择原则：基本环的选择原则：w（1）碳环与杂环组成的稠杂环，选碳环与杂环组成的稠杂环，选杂环为基本杂环为基本环环。例如：。例如：苯并呋喃苯并呋喃（呋喃为基本环）（呋喃为基本环）苯并嘧啶苯并嘧啶（嘧啶为基本环）（嘧啶为基本环）苯并喹啉苯并喹啉（喹啉为基本环）（喹啉为基本环）w（2）由大小不同的两个杂环组成的稠杂环，以由大小不同的两个杂环组成的稠杂环，以大环为基本环。例如：大环为基本环。例如：吡咯并吡啶（吡啶为基本环）吡咯并吡啶（吡啶为基本环）呋喃并吡喃（吡喃为基本环）呋喃并吡喃（吡喃为基本环）w（3）大小相同的两个杂环组成的稠杂环，基本大小相同的两个杂环组成的稠杂环，基本环按所含杂原子环按所含杂原子N、O、S顺序有限确定。例如：顺序有限确定。例如：噻吩并呋喃（呋喃为基本环）噻吩并呋喃（呋喃为基本环）噻吩并吡咯（吡咯为基本环）噻吩并吡咯（吡咯为基本环）w（4）两环大小相同，杂原子个数不同时，选杂两环大小相同，杂原子个数不同时，选杂原子多的为基本环；杂原子数目也相同时，选杂原子多的为基本环；杂原子数目也相同时，选杂原子种类多的为基本环。例如：原子种类多的为基本环。例如：吡啶并嘧啶（嘧啶为基本环）吡啶并嘧啶（嘧啶为基本环）吡唑并噁唑（噁唑为基本环）吡唑并噁唑（噁唑为基本环）w（5）如果环大小、杂原子个数都相同时，以稠）如果环大小、杂原子个数都相同时，以稠合前杂原子编号较低者为基本环。例如：合前杂原子编号较低者为基本环。例如：吡嗪并哒嗪（哒嗪为基本环）吡嗪并哒嗪（哒嗪为基本环）咪唑并吡唑（吡唑为基本环）咪唑并吡唑（吡唑为基本环）2稠合边的表示方法稠合边的表示方法w稠合边（即共用边）的位置是用附加环和基本环稠合边（即共用边）的位置是用附加环和基本环的位号来共同表示的。基本环按照原杂环的编号的位号来共同表示的。基本环按照原杂环的编号顺序，将环上各边用英文字母顺序，将环上各边用英文字母a、b、c表示表示（1，2之间为之间为a；2，3之间之间b）。附加环按原）。附加环按原杂环的编号顺序，以阿拉伯数字标注各原子。当杂环的编号顺序，以阿拉伯数字标注各原子。当有选择时，应使稠合边的编号尽可能小。表示稠有选择时，应使稠合边的编号尽可能小。表示稠合边位置时，在方括号内，阿拉伯数字在前，英合边位置时，在方括号内，阿拉伯数字在前，英文字母在后，中间用短线相连。阿拉伯数字排列文字母在后，中间用短线相连。阿拉伯数字排列顺序按英文字母顺序为准，相同时数字从小到大，顺序按英文字母顺序为准，相同时数字从小到大，相反时从大到小。例如：相反时从大到小。例如：吡啶并吡啶并3,2-e嘧啶嘧啶 吡嗪并吡嗪并2,3-c哒嗪哒嗪 咪唑并咪唑并4,5-d吡唑吡唑 咪唑并咪唑并2,1-b噻唑噻唑3周边编号周边编号w为了标示稠杂环上的取代基、官能团或氢原子的为了标示稠杂环上的取代基、官能团或氢原子的位置，需要对整个稠杂环的环系进行编号，称为位置，需要对整个稠杂环的环系进行编号，称为周边编号或大环编号。其编号原则是：周边编号或大环编号。其编号原则是：w（1）尽可能使所含的杂原子编号最低，在保证）尽可能使所含的杂原子编号最低，在保证编号最低的前提下，再考虑按编号最低的前提下，再考虑按O、S、NH、N的的顺序编号。例如：顺序编号。例如：w（2）共用杂原子都要编号，共用碳原子一般不）共用杂原子都要编号，共用碳原子一般不编号，如需要编号时，用前面相邻的位号加编号，如需要编号时，用前面相邻的位号加a、b表示。例如：表示。例如：w（3）在不违背前两条规则的前提下，编号时应）在不违背前两条规则的前提下，编号时应使共用杂原子位号尽可能低，使所有氢原子的总使共用杂原子位号尽可能低，使所有氢原子的总位号尽可能小。例如：位号尽可能小。例如：4命名实例命名实例4-羟基羟基-1H-吡唑并吡唑并3,4-d嘧啶嘧啶(别嘌醇别嘌醇)9-甲基苯并甲基苯并h异喹啉异喹啉理化性质理化性质w1、性状、性状:w白色或类白色的结晶性粉末，白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型具多晶型。w易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水。水。2、稳定性、稳定性:干燥和室温下稳定干燥和室温下稳定 片剂在潮湿中，药效降低至原来的片剂在潮湿中，药效降低至原来的1/3，原因可，原因可能是生成了本品的二水合物，表面硬化，溶解和吸能是生成了本品的二水合物，表面硬化，溶解和吸收困难收困难)。长时间光照，固体表面变长时间光照，固体表面变橙色橙色，部分生成二聚体，部分生成二聚体和和10,11-环氧化物（仍有活性），需避光保存。环氧化物（仍有活性），需避光保存。3、鉴别反应、鉴别反应w 硝酸处理硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应加热数分钟后，产生橙色的颜色反应 作用作用w从胃肠道吸收从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则w用于治疗用于治疗癫痫大发作癫痫大发作和综合性局灶性发作和综合性局灶性发作 w作用机理与作用机理与Phenytoin Sodium相似相似 相关药物相关药物w10位引入羰基，得到位引入羰基，得到Oxcarbozepine wOxcarbozepine的耐受性更好的耐受性更好 丙戊酸钠丙戊酸钠Sodium Valproatew2-丙基丙基戊酸戊酸钠钠 作用作用w能抑制能抑制GABA的代谢，提高脑内的代谢，提高脑内GABA的浓度的浓度w抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，w广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药w口服易吸收口服易吸收第三节 抗精神失常药 w抗精神失常药是用以治疗各种精神疾病的一类药抗精神失常药是用以治疗各种精神疾病的一类药物。根据药物的主要适应证，抗精神失常药可分物。根据药物的主要适应证，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症药和抗焦虑为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症药和抗焦虑药四类。药四类。一、抗精神病药 抗精神病药对神经活动具有较强的选择性抗精神病药对神经活动具有较强的选择性抑制，可在不影响意识清醒的条件下，控抑制，可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、妄想和幻觉等症状。抗精制兴奋、躁动、妄想和幻觉等症状。抗精神病药神病药主要治疗精神分裂症主要治疗精神分裂症，故又称抗精，故又称抗精神分裂症药、强安定药。抗精神病药神分裂症药、强安定药。抗精神病药按化按化学结构可分为吩噻嗪类、丁酰苯类和其它学结构可分为吩噻嗪类、丁酰苯类和其它类。类。抗精神失常药分类抗精神失常药分类w抗精神病药抗精神病药w抗抑郁药抗抑郁药w抗躁狂症抗躁狂症 w抗焦虑药抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德抗精神病药抗精神病药w抗精神病药抗精神病药不影响意识不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 w强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药作用机制作用机制w精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关过多有关 本类药物本类药物 能阻断中脑能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 化学结构分类化学结构分类w1,吩噻嗪类吩噻嗪类 w2,噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）w3,丁酰苯类丁酰苯类 w4,二苯氮卓类二苯氮卓类w5,其它类其它类 一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类:三环不在同一个三环不在同一个平面（蒽环在平面（蒽环在同一个平面）同一个平面）盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪wChlorpromazine Hydrochloride冬冬眠眠灵灵结构和命名结构和命名 wN，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐复习指示氢复习指示氢w-10H-1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡咯吡咯发现发现w在使用抗组织胺药在使用抗组织胺药异丙嗪异丙嗪的过程中，发现的过程中，发现具具 镇静作用镇静作用并并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 发现发现w研究构效关系研究构效关系w发现发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精）具有很强的抗精神失常作用神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域为精神病的化学治疗开辟了新的领域精神病的治疗精神病的治疗w1917 疟疾治疗疟疾治疗w1922 睡眠治疗睡眠治疗w1927 胰岛素休克治疗胰岛素休克治疗w1936 精神外科治疗精神外科治疗w1936 电休克治疗电休克治疗w1949 锂盐治疗锂盐治疗w1952 氯丙嗪氯丙嗪理化性质理化性质w1、性状：、性状：白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。溶。w2、酸性：、酸性：水溶液显酸性反应。不能和碱性药物配伍适用。水溶液显酸性反应。不能和碱性药物配伍适用。w3、稳定性、稳定性 在空气中或日光中放置渐变在空气中或日光中放置渐变红色红色(加抗氧剂加抗氧剂)（还（还原性）。原性）。还原性还原性w 苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易氧化母环，易氧化 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变质，变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 光化毒反应光化毒反应用抗氧剂用抗氧剂w注射液中加入注射液中加入抗氧剂抗氧剂可阻止变色可阻止变色对氢醌对氢醌连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠维生素维生素C等等鉴别反应鉴别反应wa,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色鉴别反应鉴别反应wb,与与三氯化铁三氯化铁试液作用试液作用显稳定的红色显稳定的红色 wc,苦味酸盐苦味酸盐结晶结晶（mp.175179）代谢过程代谢过程侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化临床应用临床应用w多方面的药理作用，与多巴胺受体结合，阻断多多方面的药理作用，与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。巴胺与受体的结合。w亦可抑制中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受亦可抑制中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和体和5-羟色胺受体。安定作用较强羟色胺受体。安定作用较强w治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 大剂量亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等大剂量亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 副作用副作用w口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。w避免阳光照射。避免阳光照射。X-线衍射结构测定线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象2位的氯原子的作用位的氯原子的作用w 引起引起 分子分子 不对称性不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征w侧链倾斜于侧链倾斜于 含氯原子的苯核含氯原子的苯核 w失去氯失去氯 无抗精神病作用无抗精神