《药理学》第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

第七章第七章 抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 1.乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 2.抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药(anticholinesterase agents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。内容提要内容提要 内容提要内容提要 3.易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制 一般特性 常用易逆性抗胆碱酯酶药 4.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制 中毒表现 中毒诊断及防治 3.教学基本要求教学基本要求 掌握：1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用 熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点 胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 AChE 分子组成分子组成第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 易逆性抗易逆性抗AChE药药 新斯的明新斯的明Neostigmine 毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine 他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 难逆性抗难逆性抗AChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphate)第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药作用机制作用机制 药理作用药理作用 体内过程体内过程 临床应用临床应用 西维因滕喜隆新斯的明 毒扁豆碱易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【药理作用】第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 1.眼眼缩瞳缩瞳调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠，肠内容排出内容排出 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 2.胃肠道胃肠道（新斯的明）（新斯的明）胃收缩胃收缩，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕动食道蠕动，张力增加张力增加 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 3.骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）（双重作用）抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用，直接兴奋作用可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉弛，但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 负性频率、负性传导、负性肌力作用负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下降心排出量下降 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 4.其他其他心血管系统心血管系统其他部位作用其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药【临床应用临床应用】重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 青光眼青光眼（glaucoma）解毒治疗解毒治疗 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）新斯的明新斯的明 Neostigmine 化学结构中含季铵基团化学结构中含季铵基团 1.p.o生物利用度低生物利用度低 2.不易透过不易透过BBB 3.不易透过角膜不易透过角膜第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 用途：用途：新斯的明新斯的明 Neostigmine1.重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis)疗效不佳时疗效不佳时+免疫抑制药免疫抑制药 2.竞争性肌松药过量竞争性肌松药过量 3.术后腹气胀、尿潴留术后腹气胀、尿潴留*禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻4.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速*禁用于支气管哮喘禁用于支气管哮喘临床新用临床新用 治疗术后胃无力症，连续用药3天，有效率达91.5%。依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium 特点特点 抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短显效快，维持时间短用途用途 诊断重症肌无力诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量安贝氯铵安贝氯铵 Ambenonium chloride 特点特点 双季铵类化合物双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久 用途用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或或pyridostigmine的患者的患者 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine(依色林依色林 Eserine)局部用于眼局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同：机制不同机制不同 作用快、强、久，刺激性强作用快、强、久，刺激性强吸收作用吸收作用 机制与新斯的明相似机制与新斯的明相似 与新斯的明不同：与新斯的明不同：P.O、注射易吸收（叔铵）、注射易吸收（叔铵）易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用)易透过角膜易透过角膜第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 地美溴铵地美溴铵 Demecarium 特点特点 作用时间较长作用时间较长 用途用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者疗无效的患者 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类【有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷，该磷酰化酶不能自行水解（酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydrolysis），从而使），从而使AChE丧失活性，造成丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 机磷酸酯类机磷酸酯类胆碱酯酶胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶水解乙酰胆碱失活+（）大量堆积中毒老化有机磷酸酯类有机磷酸酯类【中毒表现中毒表现】急性中毒：急性中毒：轻度中毒轻度中毒以以M样样作用为主作用为主中度中毒中度中毒可以同时出现可以同时出现M样样和和N样样作用作用严重中毒严重中毒除除M样样和和N样样作用以外，还有作用以外，还有严重的严重的中枢神经系统症状中枢神经系统症状：先兴奋，后抑制先兴奋，后抑制1胆碱能神经突触胆碱能神经突触(1)眼睛眼睛缩瞳结膜充血 眼球疼痛调节痉挛(2)腺体腺体分泌增加(3)呼吸系统呼吸系统呼吸困难(4)胃肠道系统胃肠道系统厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛(5)泌尿系统泌尿系统小便失禁(6)心血管系统心血管系统心动过缓、血压下降2.N样作用样作用 骨骼肌N受体激动，表现为肌束颤动、肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹有机磷酸酯类有机磷酸酯类3CNS症状症状 早期兴奋为主，后期转为抑制 中毒晚期出现呼吸中枢麻痹 致死原因：血管运动中枢抑制有机磷酸酯类有机磷酸酯类慢性中毒慢性中毒:多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员。表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等。有机磷酸酯类有机磷酸酯类【中毒的防治中毒的防治】有机磷酸酯类有机磷酸酯类急性中毒的解救原则急性中毒的解救原则 1.吸收，吸收，排泄排泄“上吐下泻上吐下泻”2.辅助措施：补液、给氧等辅助措施：补液、给氧等 3.针对性用药：针对性用药：联合、尽早、足量、重复联合、尽早、足量、重复 1.M受体阻断药阿托品受体阻断药阿托品 药物应用药物应用 迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差。2.特殊解毒药胆碱酯酶复活药特殊解毒药胆碱酯酶复活药 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物 主要药物有碘解磷定和氯解磷定 治标治本氯氯 解解 磷磷 定定 氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。氯解磷定的作用机制氯解磷定的作用机制 1.恢复胆碱酯酶的活性 磷酰化胆碱酯酶 氯解磷定 复合物 裂解 胆碱酯酶 磷酰化氯解磷定 水解 乙酰胆碱 2.直接解毒作用 游离有机磷酸酯 氯解磷定 磷酰化氯解磷定 尿液 氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。阿托品化指证:瞳孔较前扩大、颜面红、皮肤干燥、腺体分泌减少、无汗、口干、肺部啰音减少、心率增快。不良反应不良反应 1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小 2.剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断