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药剂基本知识项目一项目一 药剂基本知识药剂基本知识主要内容主要内容一、概述一、概述二、中国药典与二、中国药典与GMP三、药物制剂稳定性概述三、药物制剂稳定性概述四、空气净化技术四、空气净化技术一、概述一、概述（一）定义及常用术语（一）定义及常用术语l药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。l药物剂型是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂。l药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理功能并规定有适应症、用法、用量的物质。新药系指我国未上市的药品。l药用辅料是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂与附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。l制剂是指根据药典、药品标准或其他适当处方，将原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂。l方剂是指按照医师临时处方专为指定病人配制的，并明确指出用法用量的药剂。方剂的配制一般都在药剂科的调剂室中进行。l药剂是制剂与方剂的总称，系指将药物加工制成适用于医疗、预防或诊断的应用形式的制品。l处方药：必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。l非处方药(Over The Counter，简称OTC)不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可以自行判断购买和使用的药品。（二）药物与剂型之间的辩证关（二）药物与剂型之间的辩证关系系1、剂型必须与给药途径相适应，同时也应考虑药物的性质对制备某种剂型的可能性。胰岛素在消化道内会被蛋白水解酶分解、消化，失去生物学活性；其次胰岛素分子较大，还有很强的分子间聚合趋势形成较大分子量的寡聚体，难以通过消化道粘膜进入循环发挥效应。胰岛素为什么不能制成口服制剂，而主要是注射给药？青霉素注射剂只能做成粉针不能做成注射液？青霉素在呈液状后，其效价在室温下迅速降低，其次随着时间的推延，溶液中的青霉素稀酸、高分子聚合体等致敏物质浓度也随之升高，注射后易引起过敏反应2、剂型也能影响药效的发挥、剂型也能影响药效的发挥（1）剂型可改变药物作用的性质（2）剂型可调节药物作用的时间或减少毒副作用 （注射剂、片剂、栓剂、缓释制剂）抗惊厥 致泻 注射剂口服液硫酸镁（3）有些剂型可产生靶向作用 肠溶片、口腔粘附片、脂质体、微囊等。（4）有些剂型可影响疗效 固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响（三）剂型的分类（三）剂型的分类1按形态分类p液体剂型：芳香水剂、溶液剂、注射剂p固体剂型：散剂、丸剂、片剂、膜剂、胶囊剂p半固体剂型：软膏剂、糊剂p气体剂型：气雾剂、吸入剂2.按分散系统分类：p分子型（溶液型）p胶体溶液型 1100nm p乳型p混悬型p气体分散型p固体分散型p微粒分散型：微米级或纳米级，微囊、微球、脂质体、乳剂、纳米囊、纳米粒、纳米脂质体、亚微乳等。3、按给药途径分类：p经胃肠道给药途径：p溶液剂、乳剂、散剂、胶囊剂、片剂等以及栓剂、灌肠剂。p进入胃肠后，经胃肠吸收发挥药效。此法给药简单，但易受胃肠道的破坏而降低药效。p非经胃肠道给药途径：1.注射给药2.呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、吸入剂等3.皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、搽剂、糊剂、帖剂等4.粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏等5.腔道给药：软膏剂、栓剂等。二、中国药典与二、中国药典与GMP（一）中华人民共和国药典（一）中华人民共和国药典p药典：是一个国家记载药品规格、标准的法典。由国家药品监督管理局组织的药典委员会编写，并由国务院药品监督管理局颁布执行，具有法律的约束力。p中国药典是国家为保证药品质量可控，确保人民用药安全有效而依法制订的药品法典，是药品研制、生产、经营、使用和管理都必须严格遵守的法定依据，是国家药品标准体系的核心 1.中华人民共和国药典p1953年出版了第一部中华人民共和国药典，收载了药品531种。p1963年出版了中国药典1963年版，收载中西药品1310种。p中国药典1977年版收载中西药品1925种。p中国药典1985年版共收载中西药品1489种。p中国药典1990年版收载中西药1751种p中国药典1995年版收载中西药品2375种p中国药典2000年版收载药品2691种。p中国药典2005年版分为分为一、二、三部，收载药品3136 种。p中国药典2010年版于2010年10月1日执行，分为一、二、三部，收载药品4598 种。内容组成内容组成l凡例：使用药典的总说明，包括各种术语含义及其在使用时的有关规定l正文：药典的主体l附录：检验方法、制剂通则、药材炮制通则、对照品、试剂、试纸等l索引：中文、拼音、拉丁名、拉丁学名等2.国家药品监督管理局药品标准p国家药品监督管理局药品标准收载范围：（1）国家药品监督管理局审批的国内创新的品种，国内生产的新药以及放射性药品、麻醉药品、中药人工合成品、避孕药品等；（2）前版药典收载，而现行版未列入的疗效肯定，国内几省仍在生产、使用并需要修订标准的药品；（3）疗效肯定，但质量标准需进一步改进的新药。3.其他国家药典1.美国药典（Pharmacopeia of the United States）USP2.英国药典 （British Pharmacopeia）BP3.日本药局方（Pharmacopoeia of Japan）JP4.国际药典（Pharmacopoeia Internationalis）PhInt 世界卫生组织编写的药品质量标准（二）药品生产质量管理规范（二）药品生产质量管理规范l药品生产质量管理规范（Good Manufacture Practice，GMP）是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。l我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订。l药品生产质量管理规范（2010年修订）已自2011年3月1日起施行。新版新版GMP（2010版）简介版）简介l十四章共316条，五个附录。l十四章：总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、术语。l五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。lGSP：药品经营质量管理规范lGLP：药品临床前研究管理规范lGCP：药品临床研究管理规范lGAP：中药材种植管理规范三、药物制剂稳定性概述三、药物制剂稳定性概述（一）药物制剂稳定性的意义和（一）药物制剂稳定性的意义和研究范围研究范围l药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定 l物理稳定性l化学稳定性l生物稳定性l研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的内在质量。（二）药物稳定性的化学动力学（二）药物稳定性的化学动力学基础基础lk反应速度常数；lC反应物的浓度；ln反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应 1零级反应C=C0-k0 t t1/2=C0/2k 2一级反应 l通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life），记作t1/2。一级反应的t1/2与反应物浓度无关。l对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期（有效期），记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。（二）制剂中药物的化学降解途（二）制剂中药物的化学降解途径径 1.水解：盐酸普鲁卡因、氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等 2.氧化：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、安乃近、盐酸氯丙嗪等。3.其他反应 l异构化：肾上腺素（左旋）l聚合：氨苄青霉素浓的水溶液 l脱羟：对氨基水杨酸钠（三）影响药物制剂降解的因素（三）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法及稳定化方法1处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（1）pH值的影响0.05%硫酸阿托品水溶液在pH6.54的水溶液120下30分钟分解3.4%，而在pH值7.3磷酸缓冲液120同样时间则分解达51.8%。lpH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。表1-1 一些药物的最稳定pH值药 物最稳定pH值药 物最稳定pH值盐酸丁卡因3.8苯氧乙基青霉素6盐酸可卡因3.54.0毛果芸香碱5.12溴本辛3.38氯氮zaozi0012.03.5溴化内胺太林3.3氯洁霉素4.0三磷酸腺苷3.3地西洋5.0羟苯甲酯9.0氢氯噻嗪2.5羟苯乙酯4.0维生素B12.0羟苯丙酯4.05.0吗啡4.0乙酰水杨酸4.05.0维生素C6.06.5头孢噻吩钠2.5对乙酰氨基酚5.07.0甲氧苯青霉素3.08.0（2）广义酸碱催化的影响（缓冲液）l如HPO42-对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素有催化作用 l药物分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加 l在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统 l（3）溶剂的影响l（4）离子强度的影响l（5）表面活性剂的影响l（6）处方中基质或赋形剂的影响苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30时的T1/2增加到1150分钟，不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟。维生素U片剂采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钙，再辅以其他措施，产品质量则有所提高 2外界因素对药物制剂稳定性的外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法（1）温度的影响 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。（2）光线的影响 光敏感的药物制剂，在制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂宜采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。临床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时（3）空气（氧）的影响）空气（氧）的影响l生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。对于固体药物，也可采取真空包装等。l为了防止易氧化药物的自氧化，在制剂中必须加入抗氧剂。表1-2常用抗氧剂（4）金属离子的影响）金属离子的影响l微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用 l要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂。l如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。（5）湿度和水分的影响）湿度和水分的影响l水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。（6）包装材料的影响）包装材料的影响l玻璃的理化性能稳定，不易与药物相互作用，气体不能透过，为目前应用最多的一类容器。l塑料：有透气性、透湿性、吸附性 l在产品试制过程中要进行“装样试验”，对各种不同包装材料进行认真的选择 3药物制剂稳定化的其他方法药物制剂稳定化的其他方法（1）制成固体制剂（2）制成微囊或包合物（3）采用粉末直接压片或包衣工艺（4）制成难溶性盐（四）药物稳定性试验方法（四）药物稳定性试验方法l稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。1影响因素试验影响因素试验l目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。l供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行实验。（1）高温试验）高温试验 l供试品开口置适宜和洁净容器，60温度下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。l若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。（2）高湿度试验）高湿度试验 l 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度755%及905%条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。l恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择氯化钠饱和溶液（相对湿度751%、15.560），硝酸钾饱和溶液（相对湿度92.5%，25）。（3）强光照射试验）强光照射试验 l供试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为4500500lx的条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。2加速试验加速试验l加速试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。l原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月。l于第0、1、2、3、6个月取样，按稳定性重点考查项目检测。l在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件即在温度302，相对湿度605%的情况下。l对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。3长期试验长期试验l是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。l原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在拟定药品贮存条件下放置。l分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月，按稳定性重点考察项目进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。表1-3 原料药及药物制剂稳定性重点考查项目表剂剂型型稳稳 定定 性性 重重 点点 考考 查查 项项 目目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考查项目片剂性状、如为包衣片应同时考查片芯、含量、有关物质、溶解时限或溶出度胶囊性状、内容物色泽、含量、降解产物、溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质、无菌检查、输液还应检查热原、不溶性微粒、塑料瓶容器还应检查可抽提物栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、如乳膏还应检查有无分层现象眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质滴眼剂如为澄清液，应考查：性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、无菌检查、致病菌；如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、粒度丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、卫生学检查、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质乳剂性状、含量、分层速度、有关物质混悬剂性状、含量、再悬性、粒度、有关物质酊剂性状、含量、有关物质、含醇量散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量、有效部位药物沉积量膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质、眼用膜剂应作无菌检查颗粒剂性状、含量、粒度、溶化性透皮帖片性状、含量、有关物质、释放度搽剂性状、含量、有关物质稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求 l稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；l原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致；药物制剂的供试品应是一定规模生产，如片剂（或胶囊剂）至少在12万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致；l供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；l加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；l研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。四、空气净化技术四、空气净化技术（一）概述（一）概述 为什么要净化空气？为什么要净化空气？l我们所生活的环境中，可以说微生物是无处不在，无处不有。微生物种类繁多，有的对人有益，有的有害，有的无益也无害。但在药品生产过程中，不可能对环境中的各种微生物加以区别对待，为保证药品的安全有效，需要对其进行控制。l空气的微生物多数附着在灰尘上，或以芽孢形式悬浮中于空气中，1m以下者处于悬浮状态，10m以上者会逐渐沉下来而形成菌尘，所以也要对尘粒进行控制。l大量临床资料表明，注射剂（尤其是静脉注射剂）如污染了712m的尘粒，可导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的还会致人死命。而如果污染了细菌，轻则局部红肿化脓，重则引起全身细菌性感染。（二）空气净化技术（二）空气净化技术l洁净室的空气净化技术一般采用空气过滤法，当含尘空气通过多孔过滤介质时，粉尘被微孔截留或孔壁吸附，达到与空气分离的目的。l利用初效、中效、（亚）高效滤过器将空气中的微粒和细菌滤除，得到洁净空气。l初效中效（亚）高效l初效过滤器主要用用对新风及大颗粒尘埃的控制，主要过滤对象是10的尘粒；l中效过滤器主要用作对末级过滤器的预过滤和防护，主要过滤对象是1-10的尘粒；l亚高效过滤器用作终端过滤器或作为高效过滤器的预过滤，主要过滤对象是5的尘粒；l高效过滤器作为送风的终端过滤，主要过滤对象是1的尘粒 空气净化系统示意图空气净化系统示意图高效过滤器洁净室空调机箱(中效过滤)初效过滤器新空气l洁净度高于10万级（C级）的空气 净化处理，应采用初效、中效、高效空气过滤器三级过滤的高效空气净化系统，其中10万级（C级）空气净化处理，可用亚高效空气过滤器代替高效空气过滤器。l洁净度30万级（D级）空气净化处理，宜采用初效、中效过滤器二级过滤的中效空气净化系统。l高效空气净化系统高效空气净化系统 初效初效风机风机中效中效高效高效洁净室洁净室排风排风回风回风新风新风初效初效风机风机中效中效中效中效洁净室洁净室排风排风回风回风新风新风l初效空气净化系统初效空气净化系统空气净化系统中为避免交叉污染，其回风不能循环空气净化系统中为避免交叉污染，其回风不能循环使用的情况有：使用的情况有：l固体物料的粉碎、称量、配料、混合、造粒、压片、包衣、灌装等工序；l固体口服制剂的颗粒、成品干燥设备所使用的净化空气；l利用有机溶媒精制的原料药精致岗位、干燥岗位；l工艺过程中产生大量有害物质、挥发性气体的生产工序。空气过滤器 l初效板板式过滤器，式过滤器，与大气接触与大气接触l中效袋式过滤器，在空调箱的两端，两组l高效板式过滤器1过滤方式过滤方式l（1）表面过滤：l（2）深层过滤：系指大于过滤介质微孔的粒子截留在介质表面，使其与空气得到分离的方法。常用的过滤介质有醋酸纤维素、硝酸纤维素等微孔滤膜。主要用于无尘、无菌洁净室等高标准空气的末端过滤。系指小于过滤介质微孔的粒子吸附在介质内部，使其与空气得到分离。常用的介质材料有：玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材等。2空气过滤机理及影响因素空气过滤机理及影响因素（1）空气过滤机理 拦截作用：系指当粒径大于纤维间的间隙时，由于介质微孔的机械屏障作用截留尘粒，属于表面过滤。吸附作用：系指当粒径小于纤维间隙的细小粒子通过介质微孔时，由于尘埃粒子的重力、分子间范德华力、静电、粒子运动惯性及扩散等作用，与纤维表面接触被吸附。属于深层过滤。包括：惯性作用、扩散作用、静电作用。（2）影响空气过滤的主要因素）影响空气过滤的主要因素粒径过滤风速介质纤维直径和密实性附尘3空气净化系统清洁消毒与维护空气净化系统清洁消毒与维护l（1）新风口：每两天清洁一次，破损泄漏时应及时更换。l（2）初、中效过滤器：每月清洁消毒一次，破损泄漏时应及时更换。l（3）高效过滤器(安装前应进行检漏)：每年进行一次检漏，根据检测结果确定是否需要更换(一次性用品不能清洁，注意日常生产操作时对室内高效过滤器的维护保持室内干燥)l（4）回风口：每周或破损泄漏时应及时清洁消毒。l（5）具体清洁消毒程序参照岗位SOP。l（6）清洁消毒必须有相应的记录。气流组织形式气流组织形式l气流组织：层流和乱流l利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；乱流（紊流）乱流（紊流）层流（单向流）层流（单向流）（二）洁净室空气净化标准（二）洁净室空气净化标准药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别，即为四个级别，即A级、级、B级、级、C级、级、D级。级。lA级：冻干车间灌装功能区、轧盖功能区lB级：灌装室辅助区、中心化验室无菌区lC级：配制、洗瓶、轧盖等支持区、动物实验室、库房取样室lD级：固体制剂车间、生化提取车间、提取合成车间洁净系统控制洁净系统控制-要素要素温湿度温湿度微生物微生物风速风速照度照度压差压差悬浮粒子悬浮粒子洁净区洁净区（1）洁净区悬浮粒子的要求？）洁净区悬浮粒子的要求？尘埃粒子计数器尘埃粒子计数器l采样量:2.83L/min（2）洁净区风速要求？）洁净区风速要求？l 平 均 断 面 风 速（ms）A级0.360.54lB级0.36 C级0.36 D级0.36l 单项流罩风速测量位置应在过滤器正面下方0.3m位置处。l风量=风速高效面积3600l 换气次数=风量房间体积（房间面积房间高度）（3）洁净区照度的要求？）洁净区照度的要求？l主要工作室的照度宜为300LX，有特殊要求的生产部位可设置局部照明。（4）洁净区温湿度要求）洁净区温湿度要求l本规范对洁净室（区）的温度和相对湿度要求应与药品生产工艺相适应。无特殊要求时，温度应控制在18260C，相对湿度控制在 4565。初效新风加热室 表冷器 制冷风机加热室加湿室中效控制区回风l空调机组l涡轮风机与蒸汽加湿器（5）洁净区微生物的要求？）洁净区微生物的要求？级别级别浮游菌浮游菌CFU/m3沉降碟沉降碟(90mm)CFU/4小小时时2接触碟接触碟(55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D20010050浮游菌采样器浮游菌采样器l1.采样流量：50L/min l2.采样周期：199min,可任意设定 洁净区行为规范洁净区行为规范l为什么规范人的行为l卫生管理l洁净区人员规范为什么规范人的行为？为什么规范人的行为？p颗粒无处不在颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为人眼可见最小颗粒为3030微米微米坐着不动能产生坐着不动能产生100,000100,000个颗粒个颗粒行走能产生行走能产生5,000,0005,000,000个颗粒个颗粒跑跑动能产生动能产生15,000,00015,000,000个颗粒个颗粒微生物在空气和人体内外表面微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母包括细菌、病毒、霉菌和酵母人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异因人而异p人是最大的污染源，人的行为需规范人是最大的污染源，人的行为需规范l当人们说话、咳嗽、打喷嚏时，大量的尘粒被释放出来，附着在产品表面使产品受到污染。人身上的头发、眉毛、胡须等也会释放大量尘粒。卫生管理卫生管理1.1.了解污染源了解污染源 对药品生产全过程可能造成污染的来源，进行深入的了解对药品生产全过程可能造成污染的来源，进行深入的了解研究，从而设计一个完好的生产工艺，制定规章制度和标研究，从而设计一个完好的生产工艺，制定规章制度和标准操作规程，从各个环节采取消毒和卫生措施来防止微生准操作规程，从各个环节采取消毒和卫生措施来防止微生物污染，使产品达到所要求的卫生学质量，包括稳定性及物污染，使产品达到所要求的卫生学质量，包括稳定性及各种微生物参数。各种微生物参数。2.2.进行微生物监测进行微生物监测 在药品生产过程中，应按在药品生产过程中，应按GMPGMP要求不断进行各项微生物卫生要求不断进行各项微生物卫生学监测。例如：对洁净室空气中的浮游菌、沉降菌的监测；学监测。例如：对洁净室空气中的浮游菌、沉降菌的监测；对无菌设备清洁灭菌的验证；对非无菌药品进行细菌和活对无菌设备清洁灭菌的验证；对非无菌药品进行细菌和活菌数测定和病原菌的限制性检查等。菌数测定和病原菌的限制性检查等。原料、仪器、设备等在进入洁净室前均需洁净处理。长期置于洁净室内的物件应定时净化处理，流动性物料一般按一次通过方式，边灭菌边送入无菌室内。如安瓿和输液瓶经洗涤、干燥、灭菌后，采用输送带将灭菌容器经洁净区隔墙的传递窗送入无菌室。由于传递窗一般设有气幕或紫外线，以及洁净室内的正压，可防止尘埃进入洁净室。亦可将灭菌柜（一般为隧道式）安装在传递窗内，一端开门于生产区，另一端开门于洁净室，物料从生产区装入灭菌柜，灭菌后经另一端（洁净室）取出。卫生管理卫生管理3.3.定期进行环境卫生清洁定期进行环境卫生清洁4.4.做好生产人员卫生管理做好生产人员卫生管理新进人员的健康检查：新进人员的健康检查：药品生产企业在招收新职工时，药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新员工一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新员工不患有急性或慢性传染病。不患有急性或慢性传染病。建立生产人员健康档案：建立生产人员健康档案：药品生产企业应对职工建立药品生产企业应对职工建立个人健康档案，直接接触药品的生产人员至少每年体个人健康档案，直接接触药品的生产人员至少每年体检一次；患有传染病或体表有伤口者不得进入洁净室。检一次；患有传染病或体表有伤口者不得进入洁净室。洁净区内人员行为规范洁净区内人员行为规范l洁净区生产人员要求：进入洁净室必须更换洁净洁净区生产人员要求：进入洁净室必须更换洁净服；并按照规定程序进出洁净室；在洁净区生产服；并按照规定程序进出洁净室；在洁净区生产操作动作要准、稳、轻、少，减少不必要的谈话操作动作要准、稳、轻、少，减少不必要的谈话和活动；生产人员应定期进行微生物基础知识培和活动；生产人员应定期进行微生物基础知识培训和卫生教育。严格按照相应的训和卫生教育。严格按照相应的sop进行各岗位的进行各岗位的操作规程进行操作。操作规程进行操作。l严格遵守严格遵守QA规范。规范。脱拖鞋脱拖鞋 转身转身 穿工鞋穿工鞋 对镜整理（6）洁净区的压差分布）洁净区的压差分布1正压控制是为了防止外界污染从门窗或各种缝隙侵入室内，以及防止门开启后低洁净级别的空气流向高级别而污染洁净室的环境。2相对负压是为了防止有严重污染的洁净室的污染物扩散，污染其他洁净室，它能把污染控制在最低限度内。l不同级别洁净室室内的空气静压大于10帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。洁净区压差要求？洁净区压差要求？l洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。-中国新版GMP l相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡 -FDA此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢