从国际视野透视我国医药知识产权保护46241.ppt

从国际视野透视我国医药知识产权保护从国际视野透视我国医药知识产权保护中国药科大学中国药科大学 丁锦希丁锦希从国际视野透视我国医药知识产权保护从国际视野透视我国医药知识产权保护w知识产权知识产权保护的意义保护的意义w医药专利申请和研发策略医药专利申请和研发策略w中美医药知识产权比较中美医药知识产权比较w医药知识产权诉讼问题医药知识产权诉讼问题知识产权保护的意义知识产权保护的意义w独占性产生巨额利润独占性产生巨额利润w申请成本低、周期短申请成本低、周期短w符合国际潮流符合国际潮流辉瑞公司立普妥专利的经济效益辉瑞公司立普妥专利的经济效益w阿托伐他汀(Atorvastatin)是一种降胆固醇药物，由辉瑞（Pfizer）以立普妥（Lipitor）品牌销售，是世界上销量最大的药品。该药由WarnerLambert公司研制，由辉瑞公司1996年开发上市，该药2002年全球的销售量是86亿美元，2003年超过100亿美元,年的销售额为亿美元立普妥专利保护情况立普妥专利保护情况专利号专利号 美国专利美国专利授权日授权日保护主题保护主题 在中国的在中国的保护情况保护情况 US4681893AUS4681893A1987.7.211987.7.21 化合物化合物 药品行政保护药品行政保护 US5273995AUS5273995A 1993.12.281993.12.28AtorvastatinAtorvastatin的具的具体化合物（光活性体化合物（光活性异构体）异构体）US5686104AUS5686104A 1997.11.111997.11.11稳定的金属盐制剂稳定的金属盐制剂US5969156AUS5969156A1999.10.191999.10.19AtorvastatinAtorvastatin水合水合物结晶形式物结晶形式I I CN1190955ACN1190955AUS6126971AUS6126971A2000.1.32000.1.3与碳酸钙稳定剂的与碳酸钙稳定剂的稳定的药物组合物稳定的药物组合物专利到期前后的销售量对比专利到期前后的销售量对比DrugsDrugsSales before Sales before patent expiredpatent expiredSales after patent Sales after patent expiredexpiredPrilosec*Prilosec*$4.623 billion$4.623 billion(2002)(2002)$2.565 billion$2.565 billion(2003)(2003)Claritin*Claritin*$3.2 billion$3.2 billion(2001)(2001)$1.7 millions$1.7 millions(2002)(2002)$0.37 billion$0.37 billion(2003)(2003)*AstraZeneca;*Schering-PloughAstraZeneca;*Schering-Plough新药研发周期新药研发周期Source:Tufts Center for the Study of Drug Development0 02 24 46 68 81010121214141616YearsYearsDiscovery(2-10 Years)Preclinical TestingLaboratory and Animal TestingPhase I 2080 Healthy Volunteers Used to Determine Safety and DosagePhase II100300 Patient Volunteers Used to Look for Efficacy and Side EffectsPhase III1,0005,000 Patient Volunteers Used to Monitor Adverse Reactions toLong-term UseFDA Review ApprovalAdditional Post-marketing TestingWTOWTO的相关规定的相关规定wWTO框架协议中的三大主要协议之一，TRIPS（Agreement on Traderelated Intellectual Property）规定,“应撤销一切除知识产权以外的行政保护方式”。w我国药品注册管理办法撤销了原新药审批办法的对新药实行行政保护的规定。药品知识产权立法最新动态药品知识产权立法最新动态w调整药品专利链接制度调整药品专利链接制度w出台数据保护制度实施细则出台数据保护制度实施细则w调整单独定价规则调整单独定价规则我国药品专利保护制度我国药品专利保护制度w1984年专利法 考虑到世界上许多国家均未对药品给予保护的通用做法，我国也未实施药品专利保护。w1993年专利法 首次增加对药品的专利保护。w2000年专利法 沿袭了93年对药品专利的规定。专利保护存在的问题与对策专利保护存在的问题与对策w专利保护意识不强w新化合物专利难、少，国外占91.6%；w中药专利我国占97.7%，但多为处方专利，缺乏创造性；w生物制品专利占有一席之地，占48.46%。w对策对策：制定国家药品专利战略，促进专利的保护。医药专利申请和研发策略医药专利申请和研发策略w专利申请程序w专利申请文件w专利申请的客体w专利实质审查条件专利申请程序专利申请程序w申请w初步审查（形式审查）w早期公告w实质审查n新颖性、创造性、实用性w授予专利（登记、公告）专利申请文件专利申请文件w专利申请书w技术说明书w权利要求书w摘要专利申请的客体专利申请的客体w发明专利w实用新型w外观设计药品发明专利药品发明专利1 1新药物化合物新药物化合物有机物、无机物、高分子化合物及结构不明物和中间体；制药领域中的新原料、新辅料、中间体、代谢物和药物前体。l例：罗格列酮新药申请纠纷l1998年和2000年，葛兰素史克在中国专利局已获文迪雅（其活性成分是马来酸罗格列酮）制备方法及化合物的专利。l国内部分企业在2003年做完了文迪雅仿制药的研发，2003年8月，南方某家公司完成了对含2-8mg罗格列酮或其可药用盐的组合物“新药”的报批准备工作。l葛兰素史克出具律师函后，导致已投入的一亿多元前期投资可能会完全落空。药品发明专利新的制备方法药品发明专利新的制备方法w案例案例-“亮菌糖浆的生产方法亮菌糖浆的生产方法”发明专利发明专利n“亮菌”是从发光朽木中分离出的发光真菌，对肝炎、胆囊炎有明显疗效。淮南市杰明生物医药研究所于1992年9月申请了“亮菌糖浆的生产方法”发明专利，1996年6月获得授权，并上市销售。n2004年1月，研究所起诉四川隆盛药业有限责任公司侵犯其方法专利权。2005年1月一审判决：被告隆盛公司侵权行为成立、立即停止生产、赔偿经济损失。二审维持原判。n2005年9月，国家食品药品监督管理局发出通知，根据已经生效判决撤销隆盛公司药品批准文号。n隆盛公司的亮菌口服液年销售额超过2亿元，是国内最大制造商。通过诉讼专利权人的产品将在国内市场迅速推开。隆盛公司针对原告的同一项专利，已提起专利无效宣告请求。w结晶形式w溶剂化物如水合物w新的盐形式w稳定的药物组合物药品发明专利药品发明专利 3 3新药物制剂新药物制剂新晶形专利新晶形专利wSFDA认可化合物若干种晶形是等效药物w筛选多晶型药物成本低:n约25，000-100，000美元w可以延长专利药的市场独占n美国晶形专利可入FDA的橘皮书 新晶形专利案例新晶形专利案例1 1w英国Ferrosan发明了帕罗西汀无水化合物，获得美国专利（196专利）,无水帕罗西汀结晶没有键合水分子w史克化学家Alan Curzons发现新晶形-帕罗西汀半水合物(每2个帕罗西汀分子中键合1个水分子)更稳定，更易包装存贮，并获得英美专利权（723专利）wApotex公司提交ANDA请求批准上市帕罗西汀盐酸盐无水物。史克起诉Apotex的帕罗西汀盐酸盐无水物将转变成帕罗西汀盐酸盐半水合物，因而侵犯723专利权。新结晶形式案例新结晶形式案例2 2w阿德福韦酯系核苷类似物，抑制乙型肝炎病毒聚合酶活性，从而抑制乙肝病毒的复制与增殖。w美国吉尔利德科学股份公司于年获得欧洲专利授权,在中国获得了阿德福韦酯四种晶型及晶型制备工艺的专利。w正大天晴利用逆向思维，先将它溶解在有机溶剂中，再利用它不溶于水的性质，用水将其结晶，得到不含水及其它结晶化溶剂的结晶。经红外线分析、线衍射分析、差热分析的结果证明，不同于上述四种晶型新晶体。w年月获得国家知识产权局的授权:阿德福韦酯晶型，(即第型晶体）及其制备工艺发明专利技术。新药物组合新药物组合w组合药物 由两种或以上药物组成，至少一种是活性成分，一般要求这种组合具有协同作用或增强作用，至少应具有非显而易见的优点。l例：开富特（卡托普利+氢氯噻嗪）w新的配方 发明点在于成为新剂型的辅料，而不在于有药理活性的原料药本身。药品发明专利新医药用途药品发明专利新医药用途w发现物质的医药用途n药物的新适应症 对于一种老药，发现了新的适应病症，可申请发明医药专利。例：l 非那雄胺用于治疗男性脱发的新用途w治疗已有症状的前列腺增生症 w发现有治疗脂溢性脱发新用途发现有治疗脂溢性脱发新用途药品发明专利新发现的天然物质药品发明专利新发现的天然物质n以天然状态存在的物质，不能申请医药专利。n但首次从自然界中提取出来，其结构、形态或其物化参数是以前不曾认识的，能够表征，在产业上有应用价值，可以申请产品和方法发明医药专利，n例：肾上腺素（从肾上腺组织分离出来）药品发明专利药品发明专利生物领域w微生物n未经人类任何技术处理而存在于自然界的微生物不授予医药专利权，不具工业实用性，属于科学发现；只有当微生物经过分离成为纯培养物，并具有特定的工业用途时，微生物本身才是可以授予医药专利的主题。w基因工程产品及生产技术与方法n方法专利：用于基因工程产品生产的技术与方法n产品专利：基因工程产品药品发明专利药品发明专利w医疗器具方法n为实现某一医疗仪器或设备而建立的方法，即使其中某一步骤还要与有生命的人体或者动物相接触以获取信息或数据，只要该方法的实施仅是完成某一医疗仪器或设备时，可授予医药专利权。n例：超声波多普勒方法（一种为实现血流速度测量仪器的连续超声波多普勒方法）药品实用新型专利药品实用新型专利w实用新型专利n实用新型指对产品的形状、构造或其结合所提出的适于实用的新的技术方案。在医药化学领域，包括：n医疗器械n制剂的实用新型 实用新型专利实用新型专利1 1w医疗器械n医疗器械指凡以人体为对象，对人体起到诊断、治疗、保健作用的器具均属于医疗器具。n专利局27号公告明确规定直接作用于人体的电、磁、光声、放射或结合的医疗器具不授予实用新型医药专利权，反之属于实用新型医药专利的保护范围。实用新型专利实用新型专利2 2w制剂的实用新型n比如某种新型缓释制剂，某种单剂量给药器。w例：创可贴药品外观设计专利药品外观设计专利w外观设计n外观设计是指对产品的形状、图案、色彩或其结合所作出的富于美感并适于工业上应用的新设计。在医药领域，申请外观设计的多为药品包装，保护期限为10年。w例：启东盖天力黑白片专利实质审查条件专利实质审查条件w新颖性w创造性w实用性专利新颖性专利新颖性w判断新颖性的依据包括：n时间标准：我国是以申请日作为新颖性判断时间标准。n判断新颖性的公开公用：包括局部公开、使用公开、口头公开三种。w例：医用磁疗背心专利无锡诉讼案医用磁疗背心专利诉讼案医用磁疗背心专利诉讼案w苏州中医院老中医发明苏州中医院老中医发明磁疗背心，治疗骨刺增生。内含磁疗装置和中药秘方。w年在苏州试用近例临床获得成功，年月申请专利，年月获得国家授权专利。w无锡中药厂谈判专利转让未成，采用反向工程试制成功。并于年月上市。年销售额达到万。w老中医向无锡市法院起诉无锡中药厂专利侵权。医用磁疗背心专利诉讼案医用磁疗背心专利诉讼案w诉讼请求：诉讼请求：n停止生产侵权产品停止生产侵权产品n公开赔礼道歉公开赔礼道歉n赔偿经济损失赔偿经济损失w三十六计之一：釜底抽薪！三十六计之一：釜底抽薪！w调查苏州市专利产品的使用情况调查苏州市专利产品的使用情况w以申请日前公开使用为由，向国家专利复审委员会申请以申请日前公开使用为由，向国家专利复审委员会申请宣告专利无效专利的创造性专利的创造性w专利的创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明创造有突出的实质特点和显著进步，其判断依据可归纳为三个层次：n开拓性n改革性n组合性专利的创造性专利的创造性1 1w开拓性发明开拓性发明n指全新的技术解决方案，在技术史上没有过先例，开辟了一个新的领域。开拓性发明同现有技术相比，具有本质的区别和显著的科学进步，故具有创造性。w例：青蒿素是我国发明的抗疟新药，它的结构与以往的抗疟药结构完全不同，它的研究成功，标志着抗疟药物史上继喹啉类以后的重大突破，可称之为是一项开拓性发明，具有创造性。专利创造性专利创造性2 2w改革性发明改革性发明n解决了长期以来渴望解决的问题w例：“新汤药制剂的制作工艺”（专利号CN1062087）n能将单味中药经过一定的制作工艺，制成片状单味中药，同时使有效成份的利用率得到提高，解决了人们服用中药不便及中药保存、运输中的缺点，故具有创造性。专利创造性专利创造性3 3w组合性发明组合性发明n将配方为特征的发明与工艺方法结合的组合发明，并能从药效学方面阐明其创造性，则该项组合发明的科技含量就更高，发明高度愈加显著。w例：“正柴胡饮颗粒剂制剂新工艺”（专利号CN10819064）。n以正柴胡饮配方和中药制剂新工艺构成的组合发明。采用本发明的工艺技术得到的药品具有服用剂量小、有效成份高，临床疗效好的优点，收到了明显的效益。专利的实用性专利的实用性w指该发明或者实用新型能够制造或者使用，并能产生积极疗效，表现为n可实施性n再现性n有益性专利药品的研发策略专利药品的研发策略w通过检索，判断将要研发药物的专利状态通过检索，判断将要研发药物的专利状态:n创新药物创新药物nMe-too Me-too 药物药物n仿制药物仿制药物w专利影响风险评估专利影响风险评估 w绕开专利，改进创新，并且寻求专利保护绕开专利，改进创新，并且寻求专利保护认真检索，找出涉及关注药物的所有专利认真检索，找出涉及关注药物的所有专利w是否找到涉及药物的所有专利，是我们能否进行研发、仿制和避免侵权的基础w检索是否完全的关键：受综合因素制约n检索人的因素n检索工具和资源的因素检索注意事项检索注意事项w专利检索的全面性专利检索的全面性n药品专利检索的数据库入口没有规范性的主题词检索，关键词检索的漏检的可能性较大n学会利用国际专利分类号检索及综合利用其它途径进行检索的技能w专利检索的时效性专利检索的时效性n专利法规定，从申请日到公开日之间依法有18个月保密期，期间无法通过公开检索平台得到处于保密状态的药品专利信息n连续跟踪公开的专利申请信息，并密切关注它的时效性专利影响风险评估专利影响风险评估n专利法律状态评估l该专利是否能够得到我国专利法有效保护的状态。是否按时缴纳年费、被裁决或判决无效 n专利侵权评估l 将拟定研发项目与所检索的专利作对比性分析，尤其是分析其专利的权利要求书，评估和判断该项目是否处于专利权利要求范围内。n目的是界定现有专利的保护范围，明确其专利壁垒，是判断我们能否绕开他人专利、避免专利侵权绕开专利，改进创新，寻求专利保护绕开专利，改进创新，寻求专利保护w一一种种新新的的作作用用机机制制药药物物出出现现之之后后，其其他他厂厂商商一一定定设设法法进进入入该该领领域域，进进行行研研发发，参参与与竞竞争争，找找到新药到新药w目目标标：避避开开他他人人专专利利范范围围，找找到到更更有有特特点点的的药药物化合物物化合物w选择发明，交叉许可选择发明，交叉许可w药物品种的多样化药物品种的多样化专利申请示意图专利申请示意图 NCEindication polymorphs formulationscompositionMethod of preparingInter mediatemetabolitesecond indicationequipmentssalts solvates stereoisomers 案例：美洛昔康衍生物的研发案例：美洛昔康衍生物的研发w美洛昔康（Meloxicam）是已上市的选择性CoX-2抑制剂的用于治疗骨关节炎和风湿性关节炎的代表性药物：案例：美洛昔康衍生物的研发案例：美洛昔康衍生物的研发w国内的药物研究机构在研究美洛昔康及其他选择性CoX-2抑制剂的基础上，找到了下面的更具有活性的式（1）的噻吩并噻嗪化合物，并且申请了专利保护：权利要求书权利要求书1.一种具有式（1）结构的噻吩并噻嗪化合物及其可药用盐或其溶剂化物：n其中R1是C14烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；R2是C14烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH3和OH。w2.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-(5-甲基)噻唑基-2H-噻吩并2,3-e-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。权利要求书权利要求书权利要求书权利要求书w3.一种制备式（1）化合物的方法，该方法包括将下面的式（2）化合物与式（3）化合物反应:w其中，R1，R2和X如权利要求1中定义。w4.根据权利要求3的方法，其中的式（1）化合物是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-(5-甲基)噻唑基-2H-噻吩并2,3-e-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。w5.一种药物组合物，其含有作为活性成分的式（1）化合物和可药用辅料或载体。w6.根据权利要求5的药物组合物，其中的式（1）化合物是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-(5-甲基)噻唑基-2H-噻吩并2,3-e-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。权利要求书权利要求书w7.根据权利要求5的组合物，其制成片剂、胶囊剂或注射剂。w8.根据权利要求6的组合物，其制成片剂、胶囊剂或注射剂。w9.式（1）化合物用于制备抗炎镇痛药的用途。w10.根据权利要求9的用途，其中的式（1）化合物是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-(5-甲基)噻唑基-2H-噻吩并2,3-e-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。权利要求书权利要求书中美医药专利制度比较BOLAR例外制度例外制度1药品专利链接制度药品专利链接制度2药品平行进口和强制许可制度药品平行进口和强制许可制度3美国BOLAR例外制度w实务案例实务案例BOLAR案案wHatchWaxman 法案法案wBOLAR例外制度例外制度nBOLAR例外条款例外条款 nBOLAR例外的意义例外的意义 实务案例-Bolar例外诉讼wRocheProducts,Inc.V.BolarPharmaceuticalCo.,IncwRoche的US3299053:盐酸氟西泮,1984.1.17专利过期wBolar从加拿大购进化合物,于1983年开始为申请ANDA而进行生物等效性试验w1983.7.28,Roche诉Bolar侵权Roche v.Bolar:法院判决法院判决w纽约东区地方法院纽约东区地方法院n试验例外试验例外(experimental-use exemption)n不侵权不侵权w美国联邦巡回上诉法院美国联邦巡回上诉法院(CAFC)nFDA行政审批过程缩短了专利的保护期行政审批过程缩短了专利的保护期n专利保护过期前禁止仿制药商用该专利药物专利保护过期前禁止仿制药商用该专利药物进行试验等于延长了专利保护期进行试验等于延长了专利保护期CAFC:判决判决w为药批进行的试验具有商业目的为药批进行的试验具有商业目的w不属于专利法中的不属于专利法中的“试验例外试验例外”w试验例外的判断标准试验例外的判断标准n出于科学研究的兴趣出于科学研究的兴趣(philosophical taste)n出于好奇心出于好奇心(curiosity)n为了娱乐消遣为了娱乐消遣(amusement)n不能影响专利权人的经济利益不能影响专利权人的经济利益联邦最高法院判决Roche胜诉w通过立法将公共福利最大化是国会的任务。国通过立法将公共福利最大化是国会的任务。国会深知经济和社会的问题所在。会深知经济和社会的问题所在。w国会有权立法国会有权立法,而我们的任务是解释和运用这些而我们的任务是解释和运用这些法律。法律。w运用还没有制定的法律不是我们的工作。运用还没有制定的法律不是我们的工作。HatchWaxman法案w药品价格竞争和专利期补偿法案药品价格竞争和专利期补偿法案wDrug Price Competition and Patent Term Restoration Actw(1984)由众议员由众议员Henry Waxman和参议员和参议员Orin Hatch提请，国会通过提请，国会通过HatchWaxman法案n确立确立Bolar例外条款，简化并加快仿制药的市例外条款，简化并加快仿制药的市场准入场准入,提高竞争提高竞争,降低药价降低药价n对专利制药商在进行对专利制药商在进行FDA行政审批期间而延行政审批期间而延迟上市的时间迟上市的时间(失去的专利期失去的专利期)由进行补偿由进行补偿(patent term restoration)n创设药品专利链接制度创设药品专利链接制度,减少仿制药专利侵权减少仿制药专利侵权案发生案发生Bolar例外条款35 U.S.C.A 271(e)(1):Bolar条款条款l仿制药商的安全港条款仿制药商的安全港条款(safe harbor provision)n在美国制造、使用、许诺销售、销售或向美国进口在美国制造、使用、许诺销售、销售或向美国进口被授予专利权的发明的行为被授予专利权的发明的行为,如果单纯是为了完成如果单纯是为了完成和递交与调整药品和兽医用生物制品的制造、使用和递交与调整药品和兽医用生物制品的制造、使用和销售的联邦法律所要求的信息的合理相关的用途和销售的联邦法律所要求的信息的合理相关的用途,则不构成侵权行为。则不构成侵权行为。35 U.S.C.A 271(e)(2)w如果产品或其用途享有专利保护如果产品或其用途享有专利保护,则在这则在这些专利失效前些专利失效前,为了获准商业制造、使用为了获准商业制造、使用或销售的目的而递交此类申请的或销售的目的而递交此类申请的,构成侵构成侵权行为。权行为。Bolar例外条款的意义wBolar例外条款例外条款是专利保护的一种例外。是专利保护的一种例外。n在其它行业，专利权人能够预先阻止他人制造和试在其它行业，专利权人能够预先阻止他人制造和试验专利产品验专利产品n依据依据Bolar例外条款例外条款，在医药行业，药品专利的专利权，在医药行业，药品专利的专利权人不能阻止他人使用其受专利保护的试验成果，而人不能阻止他人使用其受专利保护的试验成果，而仅在普药研制商企图在该专利到期前销售涉及该专仅在普药研制商企图在该专利到期前销售涉及该专利的普药时，才能够行使专利法意义上的禁止的权利的普药时，才能够行使专利法意义上的禁止的权利。利。中国BOLAR例外制度及实务案例w实务案例实务案例三共诉万生案三共诉万生案wBOLAR例外制度例外制度n依据法律渊源依据法律渊源我国我国专利法专利法第三次修改第三次修改nBOLAR例外条款例外条款 nBOLAR例外的意义例外的意义 实务案例三共诉万生案 w奥美沙坦酯片是日本三共株式会社研发的治疗高血压药物，2005年全球销售额超过800亿日元。2003年9月获得制备方法的中国专利，2005年7月向SFDA申请生产新药。w但我国已有30企业向SFDA申请奥美沙坦酯的新药生产批件，万生药业的进展最快，已完成了临床试验，进入生产批件申请阶段。w三共株式会社向法院提起诉讼，以万生药业未经同意，在研发试验和注册申请过程使用其药品方法专利为由，请求法院判令其侵权行为成立，并停止使用该专利方法制造奥美沙坦酯片。焦点问题 在药物临床试验和注册中使用药品专利是否侵权在药物临床试验和注册中使用药品专利是否侵权法院判决w北京第二中级人民法院：北京第二中级人民法院：w认为万生公司使用三共株式会社的专利方法的目的并认为万生公司使用三共株式会社的专利方法的目的并非直接以生产经营为目的，而是为了满足相关部门对非直接以生产经营为目的，而是为了满足相关部门对药品注册行政管理的要求。药品注册行政管理的要求。w判决万生公司不构成专利侵权。判决万生公司不构成专利侵权。依据法律渊源我国专利法第三次修改w2008年，我国年，我国专利法专利法第三次修改，第三次修改，增加了增加了BOLAR例外条款。例外条款。wBOLAR例外条款例外条款n新专利法第六十九条第五项：新专利法第六十九条第五项：“为提供行政为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械。造、进口专利药品或者专利医疗器械。”BOLAR例外的意义w鼓励仿制药的生产。鼓励仿制药的生产。w中国的药品和医疗器械生产企业从此可以中国的药品和医疗器械生产企业从此可以利用该规则，在药品或医疗器械的有效专利用该规则，在药品或医疗器械的有效专利保护期限届满之前，进行药品或医疗器利保护期限届满之前，进行药品或医疗器械的临床试验和申请生产许可，做好上市械的临床试验和申请生产许可，做好上市前的准备。前的准备。药品专利链接制度w美国美国w中国中国美国药品专利链接制度w专利链接概念专利链接概念w新药申请专利状况提交新药申请专利状况提交w桔皮书制度桔皮书制度w仿制药简化申请制度仿制药简化申请制度w专利声明制度专利声明制度药品专利链接的概念w专利链接专利链接(Patent linkage):(Patent linkage):n加强加强FDAFDA和和USPTOUSPTO的职能联系的职能联系n仿制药的上市申请审批与相应的新药专利审仿制药的上市申请审批与相应的新药专利审核程序的有效连接核程序的有效连接USPTO的职能wDiamond v.ChakrabartyDiamond v.Chakrabarty判例判例:n“太阳底下由人类做出的任何东西太阳底下由人类做出的任何东西(Anything under the sun(Anything under the sun that is made by man)that is made by man)”都是专利可以保护的主题都是专利可以保护的主题,药品是专利药品是专利保护的主题保护的主题wUSPTO,美国专利商标局美国专利商标局(United States Patent and TrademarkOffice,),1836年建立年建立n负责授予满足条件的新药一定期限的专利权负责授予满足条件的新药一定期限的专利权n 在这段期限内相应的仿制药不能随意上市与销售在这段期限内相应的仿制药不能随意上市与销售FDA的核心职能w对申请注册上市的药品的安全性、有效对申请注册上市的药品的安全性、有效性和质量可控性进行审查性和质量可控性进行审查,防止药品的不防止药品的不安全、无效或欺诈性上市。安全、无效或欺诈性上市。专利链接制度1-新药申请专利状况提交wNDA新药申请人新药申请人(New drug application)须随申请向须随申请向FDA 提交提交:n权利要求覆盖该药品或覆盖其使用制造方法的所有专权利要求覆盖该药品或覆盖其使用制造方法的所有专利的专利号及到期时间利的专利号及到期时间,n以便当某人未经许可而制造、使用或销售该药品时以便当某人未经许可而制造、使用或销售该药品时,能够有理由主张其构成专利侵权。能够有理由主张其构成专利侵权。专利链接制度1-新药申请专利状况提交w申请人若非专利权人申请人若非专利权人,则应申明与此药品相关的则应申明与此药品相关的每一个专利满足下列条件之一每一个专利满足下列条件之一:n没有人提交过相关的专利没有人提交过相关的专利;n没有人提交过相关专利的信息没有人提交过相关专利的信息;n相关的专利将要过期的时间相关的专利将要过期的时间,或或n相关专利是无效的相关专利是无效的,或者其制造、使用或销售所提交或者其制造、使用或销售所提交申请的新药不会侵犯相关专利。申请的新药不会侵犯相关专利。专利链接制度专利链接制度2-桔皮书制度桔皮书制度(Orange Book)wApproved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluationsn处方药处方药n非处方药非处方药(OTC)n生物制品生物制品n批准后被撤的产品批准后被撤的产品w公布新药申请的试验数据以及专利和独占信息公布新药申请的试验数据以及专利和独占信息w可以补充新的专利可以补充新的专利whttp:/www.fda.gov/cder/ob/obfaqs专利链接制度2-ORANGEBOOK列表wDRUG PRODUCT LISTS:w按照所含活性成分为标志的药品索引n药品名称n已批准注册申请持有人w附录（ADDENDUM）部分n处方药和非处方药专利和独占期信息活性成分列表活性成分列表复方列表复方列表专利列表专利列表专利链接制度3-仿制药简化申请制度wANDA,简略新药申请简略新药申请(abbreviated new drug application)n不再要求其重复进行安全性和有效性研究不再要求其重复进行安全性和有效性研究n取而代之的是以参照新药为标准的生物等效取而代之的是以参照新药为标准的生物等效性性(Bioequivalence)研究研究w简化了仿制药的审批程序简化了仿制药的审批程序,减轻了仿制药减轻了仿制药的时间和财力浪费。的时间和财力浪费。生物等效的定义wPharmaceuticalequivalentswhoserateandextentofabsorptionarenotstatisticallydifferentwhenadministeredtopatientsorsubjectsatthesamemolardoseundersimilarexperimentalconditions生物等效w包括足以证明仿制药与专利药是相同的并包括足以证明仿制药与专利药是相同的并生物等效的信息生物等效的信息n活性组份活性组份n给药方式给药方式n剂型剂型n药效药效n标签标签(labeling)专利链接制度4专利声明制度wANDA:有关专利的声明有关专利的声明n仿制药制造商必须提供仿制药制造商必须提供 21U.S.C.355(j)中中Paragraph I-IV的证明的证明nParagraph I:该药在桔皮书中没有列出专利该药在桔皮书中没有列出专利nParagraph II:相关专利已失效相关专利已失效nParagraph III:仿制药厂商在相关专利失效前不会请仿制药厂商在相关专利失效前不会请求批准求批准ANDAnParagraph IV:与与ANDA申申请请的的新新的的仿仿制制药药有有关关专专利利是是无无效效的的，或或者者其其制制造造、使使用用或或销销售售行行为为不不会会侵侵犯犯专专利权利权专利链接制度4专利声明和专利诉讼w起诉与中止审查起诉与中止审查nANDA申请人要告知申请人要告知FDA和专利权人和专利权人n专专利利权权人人在在接接到到通通知知45天天内内提提起起诉诉讼讼,FDA自自动中止动中止(stay)审批审批30个月个月l起诉后起诉后,下列情形下列情形FDA会批准会批准ANDA申请申请:w专利过期专利过期w法院最终裁决不侵权或专利无效法院最终裁决不侵权或专利无效w自收到自收到Paragraph IV声明的通知起满声明的通知起满30个月个月n专专利利权权人人在在接接到到通通知知45天天内内不不起起诉诉,FDA可可以以批准该批准该ANDA相关诉讼w专利药制造商利用专利药制造商利用30个月的中止期反竞争个月的中止期反竞争n抗抗抑抑郁郁药药帕帕罗罗西西汀汀Paxil，Smith Kline获获得得了了5次次“stay”,时间共计时间共计65个月个月n阿阿斯斯利利康康公公司司保保护护Prilosec（奥奥美美拉拉唑唑），通通过过对对该该化化合合物物的的一一次次成成功功的的儿儿科科试试验验和和提提出出多多种种违违反反专专利利权权的的诉诉讼讼，反反对对非非专专利利生生产产者者进进入入他他的的市市场场而而产产生生威威胁胁，阿阿斯斯利利康康获获得得了了该药品市场独占权很长时间的延长。该药品市场独占权很长时间的延长。2003年年FDA修订规章修订规章w规定了桔皮书中所列专利的主题规定了桔皮书中所列专利的主题n药药品品(活活性性化化合合物物、配配方方和和组组合合物物)、方方法法定定义义的的产产品品、使用方法使用方法(用途用途)n多晶形物多晶形物(polymorph):NDA申请人要声明经试验证申请人要声明经试验证明其与活性化合物是相同的物质明其与活性化合物是相同的物质w不收录以下专利主题不收录以下专利主题:n制造方法、外包装专利、代谢物、中间体制造方法、外包装专利、代谢物、中间体w专利药制造商只能获得一个专利药制造商只能获得一个30月的中止期月的中止期w针针对对桔桔皮皮书书中中后后补补充充专专利利的的Paragraph IV声声明明不用再告知专利权人不用再告知专利权人2003年年FDA修订规章修订规章(续续)wANDA申申请请人人必必须须在在向向FDA提提交交ANDA申申请请之之日日起起20天天内内告告知知NDA持持有有人人和和专专利利权权人人w如如果果NDA持持有有人人在在被被告告知知后后45天天内内不不起起诉诉,ANDA申申请请人人可可以以寻寻求求法法院院的的宣宣告告式式判判决决(declaratory judgment)2003年年FDA修订规章修订规章(续续)w第第一一位位ANDA申申请请人人数数据据独独占占(180天天)将将丧丧失失(forfeiture),如如果果在在以以下下日日期期过过后后的的75天天内内产产品品不能上市不能上市:n收到收到FDA批准批准nANDA递交递交30个月个月n地方法院作出有利于仿制药的判决地方法院作出有利于仿制药的判决,没有上诉没有上诉n上诉巡回法院作出有利于仿制药的判决上诉巡回法院作出有利于仿制药的判决n有利于仿制药的和解协议的达成有利于仿制药的和解协议的达成n专利过期或撤回专利过期或撤回FDA仿制药审批和专利链接图申请人ANDA申报资料,报送FDA/CDER/OGD初步完整性审查是否通过拒收通知生物等效性审评生物等效性审评缺陷通知书化学微生物审评标签审评了解GMP情况是否通过不批准通知书CGMP现场检查是否通过批准延期，等待修改结果ANDA被批准药品上市USPTO审查药品专利有效性是否通过审评延长30个月由USTPO解决专利纠纷，FDA继续药品审评工作是否在期限内解决纠纷结果有利审评继续结果不利审评终止被批准上市，权责自负或双方和解是否是否否是否是否否是图2、ANDA注册审批程序12美国专利链接制度的作用w从从19841984年到年到20012001年年1 1月，月，FDAFDA共收到共收到82598259件普药申请，其件普药申请，其中中77817781件件(94(94)没有任何专利纠纷，仅有没有任何专利纠纷，仅有478478件件(5.8(5.8)引起纠纷，或涉及专利无效或声称不侵权。引起纠纷，或涉及专利无效或声称不侵权。w仅有涉及仅有涉及4747件专利的件专利的5858份被法庭判决认定专利权受到侵份被法庭判决认定专利权受到侵犯，有犯，有3 3件涉及普药公司与专利药公司之间的专利纠纷件涉及普药公司与专利药公司之间的专利纠纷受到联邦贸易委员会的质询，可见，引发纠纷的比例极受到联邦贸易委员会的质询，可见，引发纠纷的比例极少。少。中国药品专利链接制度w我国的专利链接制度还处于初始阶段我国的专利链接制度还处于初始阶段。w专利链接条款：专利链接条款：n药品注册管理办法药品注册管理办法第十八条第十八条n药品注册管理办法药品注