7.17欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读.ppt

欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读肺动脉高压诊治规范肺动脉高压诊治规范中国医学科学院中国医学科学院 协和医科大学协和医科大学 阜外心血管病医院阜外心血管病医院肺血管病诊治中心肺血管病诊治中心柳志红柳志红肺动脉高压概念肺动脉高压概念n肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括特发性心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括特发性肺动脉高压肺动脉高压，和其它疾病相关性肺动脉高压，如结缔和其它疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病组织疾病、先天性体肺循环分流、门静脉高压、人先天性体肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒感染等。类获得性免疫缺陷病毒感染等。n肺动脉高压的判定标准：静息肺动脉高压的判定标准：静息mPAPmPAP25mmHg,25mmHg,或运动时或运动时mPAPmPAP30mmHg,30mmHg,并且并且PCWP15mmHg,PVR3 PCWP15mmHg,PVR3 mmHg/L/minmmHg/L/min（WoodWood单位）。单位）。n各各型型肺肺动动脉脉高高压压有有着着相相同同的的肺肺微微循循环环阻阻塞塞性性病病理理学学改改变变，提提示示它它们们有有相相似似的的病病理理生生理理学学发发展展过过程程。在在前前列列环环素素等等药药物物应应用用前前，IPAHIPAH患患者者预预后后极极差差，从从被被诊诊断断至至死死亡亡的的存存活活时时间间中中位位数数仅仅2.82.8年年，近近年年随随着着基基础础、临临床床研究的进步，已有所改观。研究的进步，已有所改观。肺动脉高压概念提出及重要会议肺动脉高压概念提出及重要会议n19511951年年DresdaleDresdale等首先提出了原发性肺动脉高压和继等首先提出了原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压的概念，发性肺动脉高压的概念，n19731973年世界卫生组织（年世界卫生组织（WHOWHO）在在GenevaGeneva主办了第一届原主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会发性肺动脉高压国际研讨会 n19981998年年WHOWHO在法国在法国EvianEvian召开了第二次原发性肺动脉高召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。n20032003年年WHOWHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，对分类标准做了进一步修改，并压专家工作组会议，对分类标准做了进一步修改，并以以“特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压”这一概念取代了这一概念取代了“原发性肺原发性肺动脉高压动脉高压”。第一届第一届WHOWHO肺动脉高压会肺动脉高压会,Geneva,Geneva,19731973n推荐推荐n不能解释的不能解释的“原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压”的定义的定义n把临床与病理学术语区别开把临床与病理学术语区别开n临床诊断的临床诊断的PPH病理学上可分为病理学上可分为3种形态：种形态：n致丛性肺动脉病致丛性肺动脉病n血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病n静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病n建立了国际性建立了国际性PPH注册注册第二届第二届WHOWHO肺动脉高压会肺动脉高压会,EvinaEvina,19981998n推荐推荐n新的肺动脉高压分类新的肺动脉高压分类n描述病理结果描述病理结果n危险因素危险因素/易患疾病（易患疾病（HIV、PoPAH等）等）n早发现（筛查）早发现（筛查）n遗传学遗传学n药物治疗（静脉用药物治疗（静脉用依前列醇依前列醇）n移植移植第三届第三届WHOWHO肺动脉高压会肺动脉高压会,Venice,Venice,20032003n推荐推荐n修改了肺动脉高压临床分类（修改了肺动脉高压临床分类（以以“特发性肺特发性肺动脉高压动脉高压”取代取代“原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压”）n病理学研究进展（肺血管内皮细胞功能异常、病理学研究进展（肺血管内皮细胞功能异常、SMCSMC钾通道受损、钾通道受损、5-5-羟色胺转运体表达改变羟色胺转运体表达改变等）等）n遗传学进展（遗传学进展（BMPR2基因突变基因突变等等）n诊断流程诊断流程n以循证医学为基础的药物治疗策略以循证医学为基础的药物治疗策略1.肺动脉高压（肺动脉高压（PAHPAH）1.11.1特发性（特发性（IPAHIPAH）1.21.2家族性（家族性（FPAHFPAH）1.31.3下列相关因素所致（下列相关因素所致（APAHAPAH）1.3.1 1.3.1 结缔组织病结缔组织病 1.3.2 1.3.2 先天性体肺分流先天性体肺分流 1.3.3 1.3.3 门静脉高压门静脉高压1.3.4 1.3.4 HIVHIV感染感染1.3.5 1.3.5 药物和毒物药物和毒物1.3.6 1.3.6 其他（甲状腺病、糖原过多症、其他（甲状腺病、糖原过多症、GaucherGaucherss病、遗传性出血病、遗传性出血形毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）形毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）1.4 1.4 因严重的肺静脉或毛细血管病变所致因严重的肺静脉或毛细血管病变所致 1.4.1 1.4.1 肺静脉闭塞症（肺静脉闭塞症（PVODPVOD）1.4.2 1.4.2 肺毛细血管瘤肺毛细血管瘤(PCH)PCH)1.5 1.5 新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHN)PPHN)肺循环高压临床分类威尼斯肺循环高压临床分类威尼斯 2003 2003肺循环高压临床分类威尼斯肺循环高压临床分类威尼斯 2003 20032.2.与左心病变有关的肺循环高压与左心病变有关的肺循环高压 2.1 2.1累及左房或左室的心脏病累及左房或左室的心脏病 2.2 2.2左侧瓣膜性心脏病左侧瓣膜性心脏病3 3与呼吸系统疾病和与呼吸系统疾病和/或低氧血症有关或低氧血症有关 3.1 3.1慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病 3.2 3.2间质性肺病间质性肺病 3.3 3.3睡眠呼吸紊乱睡眠呼吸紊乱 3.4 3.4肺泡低通气综合症肺泡低通气综合症 3.5 3.5长期生活于高原环境长期生活于高原环境 3.6 3.6发育异常发育异常 肺循环高压临床分类威尼斯肺循环高压临床分类威尼斯 2003 20034.4.慢性肺动脉血栓和慢性肺动脉血栓和/或栓塞所致或栓塞所致 4.1 4.1肺动脉近端血栓栓塞肺动脉近端血栓栓塞 4.2 4.2肺动脉远端血栓栓塞肺动脉远端血栓栓塞 4.3 4.3非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）5.5.混合性混合性 类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）根据证据级别对危险因素及相关因素根据证据级别对危险因素及相关因素的分类的分类1.1.药物和毒物药物和毒物 1.1 1.1明确有关：明确有关：阿米雷司阿米雷司 芬氟拉明芬氟拉明 右旋芬氟拉明右旋芬氟拉明 毒性油菜籽油毒性油菜籽油 1.2 1.2 很可能有关：很可能有关：安非他明安非他明 L-L-色氨酸色氨酸 1.3 1.3 可能有关：可能有关：甲基安非他明甲基安非他明 可卡因可卡因 化疗药物化疗药物1.4 1.4 不太可能有关：不太可能有关：抗抑郁药抗抑郁药 口服避孕药口服避孕药 治疗剂量的雌激素治疗剂量的雌激素 吸烟吸烟 2.2.人口统计学指标和医学状况人口统计学指标和医学状况 2.1 2.1 明确有关：性别明确有关：性别 2.2 2.2可能有关：妊娠、血压可能有关：妊娠、血压 2.3 2.3 不太可能有关：肥胖不太可能有关：肥胖 根据证据级别对危险因素及相关因素根据证据级别对危险因素及相关因素的分类的分类3.3.疾病疾病 3.1 3.1明确有关：明确有关：HIV HIV感染感染 3.2 3.2 很可能有关：很可能有关：门脉高压门脉高压/肝病肝病 结缔组织疾病结缔组织疾病 先天性体先天性体-肺分流性心脏肺分流性心脏病病 3.3 3.3 可能有关：可能有关：3.3.1 3.3.1甲状腺疾病甲状腺疾病 3.3.2 3.3.2血液系统疾病血液系统疾病 脾切除术后脾切除术后 镰刀细胞贫血镰刀细胞贫血 -地中海贫血地中海贫血 慢慢性性骨骨髓髓增增生生性性疾疾病病 3.3.33.3.3罕见的遗传或代谢疾病：罕见的遗传或代谢疾病：1 1a a型糖原累积症（型糖原累积症（Von Von GierkeGierke病）病）GaucherGaucherss病病 遗遗传传性性出出血血性性毛毛细细血血管管扩扩张张症症(OslerOslerWeber-Weber-Rendu Rendu 病病)肺循环高压的诊断肺循环高压的诊断n应包括四个步骤：应包括四个步骤：n临床怀疑临床怀疑PH;PH;n证实证实PHPH；n对对PHPH进行临床分类；进行临床分类；n对对PHPH进行临床评估进行临床评估一、临床怀疑一、临床怀疑PHPHn临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到难，都应考虑到PHPH的可能的可能。n当患者有发生当患者有发生PHPH的高危因素时，如的高危因素时，如CTDCTD、HIVHIV感感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PHPH的存在。的存在。n另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现图、胸片、心脏超声检查时发现PHPH。二、二、PHPH的证实的证实nPHPH的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。脏超声检查证实。n心电图对诊断心电图对诊断PHPH的敏感性和特异性均不高，分别为的敏感性和特异性均不高，分别为5555和和7070，所以不能仅凭心电图正常就排除，所以不能仅凭心电图正常就排除PHPH。n9090的的IPAHIPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，包括：患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断截断”征）、右心房征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性静脉闭塞性PHPH。n超声心电图是一项很好的超声心电图是一项很好的PHPH无创筛查方法。多项研究显示，无创筛查方法。多项研究显示，超声所测量的超声所测量的PASPPASP与右心导管所测值具有良好的相关性与右心导管所测值具有良好的相关性（0.570.570.930.93）。为减少诊断的假阳性，对）。为减少诊断的假阳性，对PASPPASP超声测值为超声测值为36365050mmHgmmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其它检的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其它检查判断是否为查判断是否为PHPH。三、三、PHPH的临床分类的临床分类n肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺功能检查、血液学检查、心脏超声、肺功能检查、血液学检查、心脏超声、肺通气肺通气/灌注显像，必要时还应进行肺部灌注显像，必要时还应进行肺部增强增强CTCT和肺动脉造影。和肺动脉造影。Pulmonary arterial hypertensionClinical signsANA,RFHR-CTAnti-HIVHistoryClinical signsAbdominal ultrasoundLiver functions testTTETEECTDHIVPorto-pulmonaryEisenmengerAnorecticDrugsPVODPCHprognosisWorseBetterIdiopathic PAH or Familial PAH四、肺动脉高压的评价（类型、四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）运动耐量、血流动力学）n一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。流动力学情况。n血液学检查和免疫学检查血液学检查和免疫学检查n血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查。血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查。n应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。和抗心磷脂抗体。nCTDCTD的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗括抗核抗体、抗SCL70SCL70和和RNPRNP。大约大约1/31/3的的IPAHIPAH患者呈现阳患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（性，但抗核抗体滴度低（1 1：80 80 稀释度）。抗核抗体滴稀释度）。抗核抗体滴度有意义升高和度有意义升高和/或有可疑的或有可疑的CTDCTD临床征象的患者都应进一临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。步行血清学检查和风湿科会诊。nHIVHIV的血清学检查。的血清学检查。四、肺动脉高压的评价（类型、四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）运动耐量、血流动力学）n一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。流动力学情况。n腹部超声腹部超声n可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。n运动耐量运动耐量n客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：效果有重要意义。最常用检查包括：6 6MWTMWT和心肺运动试验。和心肺运动试验。n血流动力学血流动力学n右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。受损的程度、测试肺血管反应性。急性血管反应试验急性血管反应试验n急性血管反应试验阳性标准是：急性血管反应试验阳性标准是：mPAPmPAP下降下降1010mmHg,mmHg,绝绝对值下降至对值下降至4040mmHgmmHg，伴心输出量不变或增加。通常伴心输出量不变或增加。通常仅仅10101515的的IPAHIPAH患者为阳性。患者为阳性。n对长期大剂量对长期大剂量CCBCCB治疗能持续保持反应的标准是：经过治疗能持续保持反应的标准是：经过几个月单独服用几个月单独服用CCBCCB治疗，治疗，IPAHIPAH患者能维持在患者能维持在NYHANYHA功能功能I IIIII级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准此标准n以以上上试试验验主主要要以以IPAHIPAH患患者者为为研研究究对对象象，对对于于CTDCTD或或先先天天性性体体肺肺分分流流相相关关肺肺动动脉脉高高压压患患者者的的研研究究尚尚不不多多，但但指指南南仍仍建建议议对对这这部部分分患患者者也也应应积积极极筛筛查查，对对合合适适的的患患者采用者采用CCBCCB治疗。治疗。五、病情严重程度的评估五、病情严重程度的评估n临床指标中最具有预测价值的是临床指标中最具有预测价值的是NYHANYHA功能分级功能分级 n运动耐量运动耐量n6 6MWTMWT对对于于肺肺动动脉脉高高压压患患者者的的预预后后具具有有重重要要的的预预测测价价值。值。n试试验验时时动动脉脉血血氧氧饱饱和和度度下下降降超超过过1010时时，患患者者死死亡亡风险增加风险增加2.92.9倍。倍。n功功 能能 III/IVIII/IV级级 的的 患患 者者 在在 接接 受受 前前 列列 环环 素素 治治 疗疗 前前6 6MWT250MWT250米米，或或治治疗疗后后3 3月月时时6 6MWT380MWT380米米，其其预预后后不良。不良。n心心 肺肺 运运 动动 试试 验验 时时，若若 峰峰 值值 氧氧 耗耗 量量 低低 于于10.410.4ml/kg/minml/kg/min，提示预后较差。提示预后较差。n血流动力学血流动力学nIPAHIPAH患患者者治治疗疗前前基基线线平平均均右右房房压压和和平平均均肺肺动动脉脉压压的的升升高高，心心输输出出量量和和中中心心静静脉脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。血氧饱和度的下降预示患者预后不良。n急急性性血血管管反反应应试试验验阳阳性性者者的的预预后后较较阴阴性性者好。者好。五、病情严重程度的评估五、病情严重程度的评估n血液学检查血液学检查nPHPH患患者者常常有有高高尿尿酸酸血血症症，与与血血流流动动力力学学异异常常相相关关。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。n右右室室负负荷荷过过重重的的PAHPAH患患者者脑脑钠钠肽肽（BNPBNP）升升高高，并并且且与右心功能不全严重程度及病死率相关。与右心功能不全严重程度及病死率相关。n神神经经内内分分泌泌激激素素如如去去甲甲肾肾上上腺腺素素和和ET-1ET-1血血浆浆水水平平与与生存率相关。生存率相关。n最最近近有有报报道道说说，PAHPAH患患者者治治疗疗前前和和治治疗疗后后肌肌钙钙蛋蛋白白升高提示预后不佳。升高提示预后不佳。五、病情严重程度的评估五、病情严重程度的评估肺动脉高压治疗年代学肺动脉高压治疗年代学 年年 治疗治疗19501980 经验性的，各种血管扩张剂用于急性经验性的，各种血管扩张剂用于急性 血管反应试验（妥拉苏林、乙酰胆碱、血管反应试验（妥拉苏林、乙酰胆碱、氯甲苯噻嗪、肼苯哒嗪、酚妥拉明、氯甲苯噻嗪、肼苯哒嗪、酚妥拉明、异丙肾上腺素、硝酸盐类、异丙肾上腺素、硝酸盐类、维拉帕米维拉帕米 （异搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮（异搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮19701980 血管扩张剂的非对照临床试验血管扩张剂的非对照临床试验1980 口服抗凝剂、大剂量钙拮抗剂（急性口服抗凝剂、大剂量钙拮抗剂（急性 血管反应试验应答者）血管反应试验应答者）证据级别及诊断、治疗建议分证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则级的制定原则建议等级：建议等级：nI I级级 有充分证据证实和有充分证据证实和/或一致认为诊断程序和或一致认为诊断程序和 治疗是有益的、有用的和有效的；治疗是有益的、有用的和有效的；nIIII级级 对治疗的有效性对治疗的有效性/有用性证据不一致和有用性证据不一致和/或或 意见有分歧；意见有分歧；nIIaIIa级级 证据证据/意见支持有用意见支持有用/有效；有效；nIIbIIb级级 对治疗的有效性对治疗的有效性/有用性没有肯定证据和有用性没有肯定证据和/或意见；或意见；nIIIaIIIa级级 有有充充分分证证据据证证实实和和/或或一一致致认认为为治治疗疗无无效效，而而且在某些病例甚至是有害的。且在某些病例甚至是有害的。注注ESCESC不建议级别不建议级别IIIIII的使用的使用证据级别及诊断、治疗建议分证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则级的制定原则证据级别证据级别 ：A A 证证据据来来源源于于多多中中心心随随机机对对照照临临床床试试验验或或荟萃分析荟萃分析B B 证证据据来来源源于于单单中中心心随随机机对对照照临临床床试试验验或或大规模非随机研究大规模非随机研究C C 证证据据来来源源于于小小规规模模研研究究、回回顾顾性性研研究究、病例注册登记以及专家共识病例注册登记以及专家共识基础治疗基础治疗 推荐级别推荐级别 证据水平证据水平利尿剂利尿剂(49(49-70-70)C C 地高辛地高辛(18(18-53-53)b Cb C吸氧吸氧(10(10-20-20)a Ca C口服抗凝剂口服抗凝剂（5050-80-80）a Ca C 吸入依洛前列环素（吸入依洛前列环素（Iloprost）n依依洛洛前前列列环环素素是是一一种种化化学学性性质质稳稳定定的的前前列列环环素素类类似似物物，可可以以通通过过静静脉脉注注射射、口口服服和和雾雾化化吸吸入入给给药药。理理论论上上，雾雾化化吸吸入入具具有有一一定定的的优优势势，可可以以选选择择性性地地作作用用于于肺肺循循环环。事事实实上上，由由于于泡泡内内肺肺动动脉脉被被肺肺泡泡单单位位紧紧密密包包绕绕，因因此此经经吸吸入入沉沉积积在在肺肺泡泡的的依依洛洛前前列列环环素素可可以以直直接接作作用用于于肺肺泡泡壁壁上上的的小小动动脉脉，产产生生舒舒张张作作用用。为为确确保保药药物物能能沉沉积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（3 35 5 m m）。）。n研研究究显显示示，单单次次吸吸入入依依洛洛前前列列环环素素（万万他他维维）可可以以使使mPAPmPAP降降低低10%10%20%20%，作作用用持持续续45456060minmin。因因此此需需频频繁繁吸吸入入才才能能维维持持疗疗效效（每每天天6 61212次次）。依依洛洛前前列列环环素素的的不不良良反反应应常常有有频频繁繁咳咳嗽嗽、面面部部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。n吸吸入入依依洛洛前前列列环环素素已已被被欧欧洲洲EMEAEMEA批批准准用用于于NYHANYHA功功能能IIIIII级级的的IPAHIPAH患患者者，而而且且在在澳澳大大利利亚亚和和新新西西兰兰也也被被批批准准用用于于NYHANYHA功功能能IIIIII、IVIV级级的的PAHPAH和没有手术指征的和没有手术指征的CTEPHCTEPH患者。患者。对于对于IPAHIPAH患者患者,建议等级建议等级/证据级别证据级别：IIaIIa/B/B 呼吸模式对雾化液滴在肺泡沉积的影响呼吸模式对雾化液滴在肺泡沉积的影响 (雾化液滴直径雾化液滴直径=3=3 m)m)020406080100V=0.3 L,F=1.5 L/sV=0.3 L,F=0.1 L/sV=2.0 L,F=1.5 L/sV=2.0 L,F=0.1 L/sacc.G.Scheuch et al.Ein neues Konzept in der Inhalationstherapie.In:Aerosole in der Inhalationstherapie III,Dustri-Verlag,Mnchen,1999,S.24-31.Alveolar Deposition%V=Tidal VolumeF=Flow博森坦博森坦（bosentan）n博博森森坦坦是是这这类类药药中中最最早早被被合合成成，同同时时阻阻滞滞ETA受受体体和和ETB受受体体，具具有有口口服服活活性性的的非选择性内皮素受体拮抗剂。非选择性内皮素受体拮抗剂。n随随机机临临床床试试验验表表明明，长长期期口口服服博博森森坦坦可可使使PAHPAH患患者者的的运运动动耐耐量量、功功能能分分级级、血血流流动动力力学学参参数数、心心脏脏超超声声多多普普勒勒指指标标以以及及病情出现恶化的时间得到明显改善。病情出现恶化的时间得到明显改善。博森坦博森坦（bosentan）n有有非非随随机机对对照照试试验验表表明明，博博森森坦坦对对儿儿童童PAHPAH患患者者也也有有良良好好的的疗疗效效。博博森森坦坦的的疗疗效效与与剂剂量量间间的的量量效效关关系系不不明明显显，但但其其肝肝功功能能损损害害程程度度却却与与剂剂量量成成正正比比。故故宜宜使使用用较较小小的的治治疗疗剂剂量量。推推荐靶目标剂量为荐靶目标剂量为125125mg bidmg bid。n不不良良反反应应还还包包括括：贫贫血血、致致畸畸、睾睾丸丸萎萎缩缩、男男性性不不育育、液液体体潴潴留留和和下下肢肢水水肿肿。因因此此，服服用用此此药药患患者者在在治治疗疗前前和和治治疗疗过过程程中中，至至少少每每月月应应检检查查肝肝功功一一次次，血血红红蛋蛋白白和和红红细细胞胞比比积积也也应应定定期期复复查查，对对育育龄龄期期妇妇女女应应作作好好避避孕孕措措施施，对对青青年年男男性性患患者者应讲清对生殖系统的影响应讲清对生殖系统的影响.n对对于于IPAHIPAH和和硬硬皮皮病病相相关关PAHPAH但但不不伴伴明明显显肺肺间间质质纤纤维维化化患患者者,如如NYHANYHA功功能能IIIIII级级建建议议等等级级/证证据据级级别别：I/A;I/A;如如NYHANYHA功功能能IVIV级级建建议等级议等级/证据级别证据级别：IIaIIa/B/B 5 5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂n西西地地那那非非(SildenafilSildenafil)是是具具有有口口服服活活性性的的选选择择性性环环磷磷酸酸鸟鸟苷苷（cGMPcGMP）-PDE-5PDE-5的的抑抑制制剂剂，通通过过增增加加细细胞胞内内cGMPcGMP浓浓度度使使平平滑滑肌肌细细胞胞松松弛弛、增增殖殖受受抑抑而发挥药理作用。而发挥药理作用。nPDE-5PDE-5选选择择性性富富含含于于肺肺循循环环中中，慢慢性性PHPH时时其其基基因因表表达达增增加加、活活性性增增强强。这这提提示示西西地地那那非非可可能能对对肺肺血管作用更强。血管作用更强。n许许多多非非对对照照研研究究已已显显示示出出口口服服西西地地那那非非对对PAHPAH、CTEPHCTEPH和和肺肺纤纤维维化化有有关关PHPH有有效效。20052005年年6 6月月美美国国FDAFDA已批准西地那非已批准西地那非2020mgmg tid tid用于用于PAHPAH的治疗的治疗。房间隔球囊造口术房间隔球囊造口术n几几项项实实验验及及临临床床研研究究显显示示，房房间间隔隔缺缺损损的的存存在在对对严严重重PHPH者者可可能能是是有有益益的的。尽尽管管右右向向左左分分流流使使体体动动脉脉血血氧氧饱饱和和度度下下降降，但但心心房房之之间间的的分分流流可可增增加加体体循循环环血血流流量量，结结果果氧氧运运输输增增加加。此此外外，房房水水平平分分流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。n房间隔球囊造口术在房间隔球囊造口术在PAHPAH中的治疗作用尚不肯定。多作为肺移植术中的治疗作用尚不肯定。多作为肺移植术前的过渡。与病例对照组相比，房间隔球囊造口术患者临床表现、前的过渡。与病例对照组相比，房间隔球囊造口术患者临床表现、血流动力学状态得到改善，存活率增加。血流动力学状态得到改善，存活率增加。n房间隔球囊造口术的适应证：晚期肺动脉高压房间隔球囊造口术的适应证：晚期肺动脉高压NYHANYHA功能功能IIIIII、IVIV级，级，反复出现晕厥和反复出现晕厥和/或右心衰竭者；用于肺移植术前过渡，或其它治或右心衰竭者；用于肺移植术前过渡，或其它治疗无效的情况下使用。房间隔球囊造口术仅建议在有经验的医疗疗无效的情况下使用。房间隔球囊造口术仅建议在有经验的医疗中心实施，以降低操作风险。中心实施，以降低操作风险。n建议等级建议等级/证据级别证据级别：IIaIIa/C/C 移植移植n出出于于伦伦理理原原因因，肺肺移移植植及及心心肺肺联联合合移移植植的的效效果果只只是是在在前前瞻瞻性性非非对对照照临临床床试试验验中中进进行行了了评评价价。肺肺和和心心肺肺移移植植术后术后3 3年和年和5 5年存活率分别为年存活率分别为5555和和4545。n单单肺肺或或双双肺肺移移植植，其其存存活活率率是是相相近近的的，但但双双肺肺移移植植术术后并发症较单肺移植少。后并发症较单肺移植少。n对对于于存存在在艾艾森森蔓蔓格格综综合合征征以以及及终终末末期期心心力力衰衰竭竭的的患患者者，应应考考虑虑心心肺肺联联合合移移植植。对对于于某某些些复复杂杂的的缺缺损损以以及及某某些些室间隔缺损的患者，心肺联合移植存活率更高。室间隔缺损的患者，心肺联合移植存活率更高。nPAHPAH患患者者肺肺移移植植或或心心肺肺联联合合移移植植适适应应征征：晚晚期期NYHANYHA功功能能IIIIII、IVIV级，经现有治疗病情无改善的患者。级，经现有治疗病情无改善的患者。n建议等级建议等级/证据级别证据级别：I/CI/CP PA AH H治治疗疗流流程程图图 PAH、NYHA功能功能III/IV级级基础治疗基础治疗转至专业中心诊治转至专业中心诊治急性血管反应试验急性血管反应试验 阳性阳性阴性阴性口服口服CCBCCB（I/CI/C）持续敏感持续敏感 是是否否继续应用继续应用CCBCCB NYHANYHA功能功能IIIIII级级 内皮素受体拮抗剂博森坦内皮素受体拮抗剂博森坦(I/A)I/A)或或前列腺素类似物前列腺素类似物吸入依洛前列环素吸入依洛前列环素(IIaIIa/B)/B)曲前列环素曲前列环素(IIaIIa/B)/B)贝前列环素贝前列环素(IIbIIb/B)/B)或或持续静脉应用前列环素持续静脉应用前列环素依前列醇依前列醇(I/A)I/A)或或PDE-5PDE-5抑制剂抑制剂西地那非西地那非(I/A)I/A)NYHANYHA功能功能IVIV级级 依前列醇依前列醇(I/A)I/A)博森坦博森坦(IIaIIa/B)/B)曲前列环素曲前列环素(IIaIIa/B)/B)静脉应用依洛前列环素静脉应用依洛前列环素(IIaIIa/C)/C)没有改善没有改善或恶化：联合治疗或恶化：联合治疗?(?(IIbIIb/C)/C)房间隔造口术（房间隔造口术（IIaIIa/C/C）和和/或肺移植或肺移植谢谢大家！谢谢大家！