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生产管理系统自检生产过程GMP管理文件系统 以验证为依据，建立生产过程控制的软件体系 建立产品工艺规程和岗位操作规程及批生产记录 建立产品物料平衡管理规程，并规定物料平衡限度 生产过程GMP管理系统（物料平衡）（活要见人，死要见尸）生产过程GMP管理控制系统 污染与混淆的控制 每批生产结束清洁、清场；每批生产开始检查确认 不同产品、规格的生产不在同一操作间同时进行； 操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志； 生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施。 应有批清场SOP,日清场SOP，周清场SOP）操作人员填 写生产原始记录 车间主管审核签字QA审核签字（数据汇集）QA经理审核放行按批号归档保存生产原始记录审核、归档流程图 不合格 不合格 （换品种清场QA检查程序）按SOP进行清洁、清场QA在规定点擦试取样QC检测残余物结果高于标准结果低于标准QA发放清场合格证超过规定效期车间换品种生产 物料的批平衡 1.-物料平衡的目的？ 100的投料 防止错用、混用的事故发生 2.物料平衡限度标准的设定？ 以往的实际情况 参照同行的经验 统计的结果 定期的修订（二年） 3.-物料平衡的控制 从供应商的原包装开始控制 工序与整个批次的平衡设备清洁和清洁验证（目录）GMP的要求设备清洁的目的设备清洁工作现状污染物的来源清洁作用机理清洗介质的选择清洁剂的选择设备清洁方法清洁工作的发展趋势设备清洁验证的时机清洁验证的的检测对象清洁验证产品与设备分组残余物限度的确定分析方法的选择取样方法的选择设备清洁和清洁验证（略）残余物限度的确定方法片剂清洁验证的取样点工艺验证（主要工艺参数确认） 生产管理审计检查清单1. SOPS是否有全套的S0Ps及目录?SOPs及目录是否是最新版本?S0Ps是否是按目录进行组织排列?2. 人员选3名该部门的工作人员；检查其最新的培训记录人员在上一年是否经下列培训：GMPsSOPs生产技术提问几位人员，了解其岗位操作知识人员是否能按SOP进行操作?人员是否按SOP进行正确着装?手套?面罩?衣帽?3. 设施设施是否维护良好?设施是否整洁，有序，并有足够的空间供设备安放和操作?每批的所有原料是否集中放置在同一个货架上?如果一批的原料放置在一个以上的货架上，是否标明?若一批要分为若干部分，每个部分的原料是否分别放置在不同的货架上?所有工作区是否有正在加工的产品的名称和批号的明确标志?4. 交叉污染的预防 交叉污染的预防门是否一直关闭?着装是否清洁，无污渍，无尘，包括鞋帽?工作区是否始终保持负压?空气质量是否符合要求?是否有经认可的过滤器维修SOP?脏设备转移到洗场前是否加罩?5. 设备及设施的清洁进入工作区的平板架，桶是否清洁，无尘，无脏物?设备是否清洁，无尘?设备不使用时，是否罩住以防偶然发生的污染?设备的设计是否符合其使用要求?设备与产品接触的表面不与产品发生反应或不吸附产品?是否有主要设备的清洁程序?选几台设备，检查其使用及清洁记录目测一台未使用的设备：清洁状态标志是否正确?是否清洁?清洁程序是否包括对小设备的清洁要求(手提计算机，天平等） 清洁程序是否说明清洁剂的类型及使用浓度：是否用清洁程序要求的清洁剂?清洁剂是否有目录编号以表示其来自于库房?是否有清洁剂配制记录?是否有清洁验证方案?并有文件证明其执行?是否有在得到清洁测试结果之前设备待验SOP?6. 工作程序检查天平核对记录：数据填写是否完全，准确?结果是否符合规格标准?如果不，是否有采取纠正措施的记录?目测核对用的砝码：维护是否良好?是否有计量标志?检查正在加工品的批记录：主配方是否为原件的复印件并有签名?主配方如有改变是否经QA同意?设备使用卡上是否有该批的记录?记录是否填写完全?过程控制结果是否位于限度之内?颗粒干燥记录图是否附于批记录?工作中抽气系统(suction system)是否正常?是否有抽气软管的拆卸及清洁程序?提问几位工作人员，抽气系统停止工作时应采取的措施?是否有桶(drum)使用后的清洁程序?检查过程控制存放区：标签是否正确?同一批是否集中放在一个平板架上?是否有限制颗粒在压片之前允许存放最长时间的S0P?是否照此执行?检查送实验室检测的样品：是否按相关SOP贴签?样品重量是否符合相关SOP要求?过程控制结果是否符合SOP要求?如果不，是否按相关SOP采取纠正措施?产量计算符合相关SOP：如果不，是否填写生产偏离报告(MDR)并进行调查?在每个不同的生产阶段都进行产量计算?产量是否经另一人核实?筛子使用后是否进行破损检查并记录?是否有干燥机袖子(dryersleeves)使用前后检查SOP?7. 润滑剂设备的设计允许与润滑剂或冷冻剂与成份或药品接触吗?是否有经认可的可能与产品发生接触的食品级润滑剂清单?有接收和认可润滑剂的书面程序吗?有润滑剂维修使用记录吗？检查所用的润滑剂，标签是否正确，并以卫生方式存放? 8. 设备确认是否有经认可的所有生产设备年度确认计划?选3台设备，检查其IQOQ或PQ方案：设备是否有其独有的编号?设备上的关键的仪器仪表是否有校准标志?方案是否包括设备的所有部件?所有搅拌器是否校准?确认报告是否经所有有关人员认可?干燥箱确认报告包括温度核实吗?压缩空气是否无油并经过滤?是否有过滤器更换SOP?进入液体床干燥器(liqudid bed dryer)的空气是否过滤?是否有过滤器的清洁及更换SOP?当进入的空气不正常时，采取了什么措施以预防产品的交叉污染 生产管理审计检查清单（包装的审计）A.检查文件1SOPs2人员B.检查数据3设施4清洁程序5清场程序6主包装材料文件7工作程序8过程控制9设备确认是否有部门SOP索引和全套SOPs?索引和SOPs是否是最新版本?S0PS是否按照索引进行组织?2人员选3名该部门的工作人员，检查其培训记录；在上一年是否经过下列培训：GMPSOP包装技术提问几位人员，了解其岗位操作知识；人员是否能熟练地按照有关的S0P进行操作；所有人员是否能按照SOP要求进行着装。必要时，是否戴口罩和手套?是否罩住头发和胡须?3设施设施维护是否良好?设施是否保持整洁有序，有足够的空间摆放设备和便于操作?工作结束后是否保持整洁?工作区是否有明显的状态标识以指示正在加工的产品的名称和批号?不同包装线之间是否有适当隔离以防止混淆和或交叉污染?包装线上所有产品或内包装材料暴露的场所是否加保护以预防可能出现的产品污染?对湿度敏感的药品进行包装时，是否控制相对湿度?检查近期包装的对湿度敏感的药品的包装记录，在批记录中是否有相对湿度的记录?相对湿度是否符合规格标准?4清洁程序是否有书面的包装设施的清洁程序?是否有按照此清洁程序进行清洁的记录?是否有书面的包装设备的清洁程序?同一产品不同批之间；不同产品生产批之间程序是否是针对某一设备?程序是否规定设备的那些部件必须拆卸后清洗?清洁程序是否经过验证?检查正在分装产品的设备的记录卡，是否按规定填写相关信息?5清场程序观察人员的清场操作。在工艺的每个阶段是否由一人清场，然后由另外一人核实?在包装材料进入前，对现场进行检查，其是否清洁，且无任何上一批的物料?包装材料是否通过加盖的推车运来?包装材料是否经过核实以确保是最新的版本并且是本次包装需要的?是否核实包装材料的数量与仓库分发的数量一致?是否由QA按照批记录核实包装材料上的批号和有效期?每种包装材料(标签、套盒等)的监测代码(条形码)是否输入机器?是否通过改变代码对每种包装材料的监测代码(如条形码)进行挑战试验?是否包括在书面程序中?开始工作前，是否对标签测试装置进行挑战试验?核对是否是SOP的要求?核对记录是否包括在批记录中?开始工作前，是否对套印测试装置进行挑战试验?核对是否是SOP的要求?核对记录是否包括在批记录中?是否有全套包装材料文件并附有该部门包装的所有产品的包装材料的样品?是否有维护和更新这些文件的书面程序?所有在该套文件中的包装材料的样品是否经QA批准?7工作程序是否有本部门每天核对包装材料用量平衡的书面程序?是否有记录表明执行了这些程序?所有设备是否有有效的校准标签?整个灌装期间用于保护产品的有机玻璃盖是否盖着?灌装干粉时，当灌装量达不到要求时，是否有重新灌装的书面程序?该批所用的所有包装材料样品是否附于批记录?是否有用于包装材料用量平衡的书面程序?核对平衡计算，剩余包装材料计数准确吗？平衡计算是否考虑被拒绝的包装材料？如果已分发的包装材料不够用，是否有追加包装材料的书面程序?程序要求：在追加前需经QA同意吗?使用前需要QA核实吗?是否记录在批记录中，包括追加的包装材料的样本?是否按照程序执行?是否有在每一批包装结束时对包装区进行清理和检查的书面程序?上一批包装结束后，并在新的一批进入包装区之前，是否立即对上一批进行批量计算?产量计算是否由另外一人独立核对?剩余的套印的包装材料是否在包装完成时销毁?是否有包装完成后销毁或退回剩余包装材料的程序?是否按照程序执行?部门中是否有分别存放待销毁的包装材料和拒绝产品的存放地?8过程控制检查正在包装的批记录。是否有过程控制记录?如果包装操作连续进行超过一个班次，是否有对所有电子控制进行再核实的书面要求?是否有对包装产品进行检查的书面程序以确保贴签正确?包装结束后是否取样并进行目测贴签正确?检查结果是否包括在批记录中?9设备确认检查正在包装的批记录。是否有过程控制记录?如果包装操作连续进行超过一个班次，是否有对所有电子控制进行再核实的书面要求?是否有对包装产品进行检查的书面程序以确保贴签正确?包装结束后是否取样并进行目测贴签正确?检查结果是否包括在批记录中?生产管理系统自检无菌制剂的审计1. SOPS是否有部门SOP索引和全套SOPs?索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引进行组织?2. 人员选3名该部门的工作人员，检查其培训记录的更新情况；在上一年是否经过下列培训：GMPsS0PS无菌生产操作技术提问几位人员，了解其具备的岗位知识在洁净室操作时，是否能按照有关SOP准确着装：观察人员更衣，是否准确按照SOP进行?每一更衣室是否有准备好的工作服?检查准备好的工作服：包装是否封口?包装标签上是否有有效期?包装是怎样灭菌?灭菌是否符合有关GMP要求?3. 设施设施维护是否良好，并保持整洁，有足够的空间摆放设备和便于操作?是否有记录以证明按有关SOP进行了清洁?清洁剂应有标签，并标明其来自于库房：所用的清洁溶液是否与SOP要求一致?清洁溶液是否按SOP要求标明其有效期?是否有配制记录?清洁溶液配制；溶液是否经除菌过滤?检查工作结束是否清场4. 设备操作设备设计是否符合要求?与产品接触的表面不与产品发生反应、不吸附产品、不污染产品或以任何形式影响产品。是否有主要设备及部件的专门清洁程序?包括需要拆洗的说明；按照SOP执行吗?选一台设备，检查其记录：包括职责卡和清洁清单。设备是否有清洁状态标志?是否有物料从传递窗进入洁净区SOP?是否有报警装置以预防进入洁净区和非洁净区的门同时打开：传递窗蒸汽灭菌柜灭菌烘箱是否有经批准和验证过的装载方式并按此执行?蒸汽灭菌柜灭菌烘箱 对装载后的烘箱进行检查，并与批准过的装载方式比较图时间和温度参数是否符合相关S0P的要求?蒸汽灭菌柜的通风过滤器是否有维护记录：更换频率?完整性测试结果? 记录符合SOP要求吗?是否有冻干循环SOP?操作前，操作参数是否经主管人员核实?检查一个产品冻于循环改变的记录，是否按改变控制程序进行?是否有经批准的冻干机装载方式?是否有维护记录：氮气过滤器的更换?压缩空气过滤器更换?过滤器完整性测试? 记录是否符合SOP要求?有冻干机清洁记录吗：同一产品不同批之间?不同产品之间?在每个生产批之间是否有冻干机灭菌记录?冻干机的排水口气密吗? 5. 生产程序检查称量设备(天平)的核对记录：记录填写是否完整、准确?结果是否在规格标准之内?如果不在规格标准之内，是否有采取补救措施的记录?目测核对用的砝码：维护是否良好?是否有有效的校准标志?工作区是否标明生产的产品的名称和批号?产品和组分暴露区域的空气是否为100级?所有组分的处理是否在100级区进行以防止偶然的污染?已灭菌的组分超过时间限度后是否搬出清洁区?重新灭菌吗?程序经过验证吗?是按照有关SOP进行验证吗?除菌过滤器是否来自库房并经核实可用：是否按相关SOP进行核实?除菌过滤器是否进行：使用前完整性测试?使用后完整性测试?是否有文件证明每批除菌滤器均通过了细菌阻留挑战性测试?除菌滤器是否经过验证?检查验证报告。在过去的一年里，有多少过滤器完整性试验不合格?对产品溶液采取何种措施?是否有文件记录?所有容器和器具都有洁净状态标志吗?容器标有产品、批号和工艺步骤吗?观察处于生产中的一个工作站：现场有生产指令吗?生产指令齐全吗?严格按照生产指令执行吗?实时填写记录和签名吗?半成品溶液的存放符合时间限度要求吗?过滤前?灌装前?灭菌前? 半成品溶液的存放是否符合相关SOP?用于调节pH的溶液有配置记录吗?记录是否有两个人的签名?是否按照书面程序记录?观察洁净室操作人员的灌装操作，包括设备的设置是否按照相关SOP进行无菌操作?6. 批记录检查正在生产的一批的批记录： 产品： 批号： 主配方是否从原始文件复印并有签名?主配方如有改变，开始前是否经QA同意?对已完成的操作，记录是否完全、准确?无菌过滤开始和结束时间是否有记录?过程控制结果是否在规定的限度之内?所有相关的灭菌图表是否经标记核实认可，并附于批记录?选定最近签发的3批：批文件是否能迅速获得并容易检索?有关信息的填写是否完全、准确：原料的称量生产方法灭菌及冻干图工艺控制包装标准实验室结果生产改变报告(如果有变异)选定最近签发的3批：工艺控制结果是否符合规格标准?如果不符合，是否对采取的措施进行记录?每一生产步骤的产量计算是否符合相关的S0P?如果不符合，是否有生产改变报告并作调查?是否在每一生产步骤都进行产量计算?混合过滤灌装目测贴签包装选定最近签发的3批：产量计算有第二人核实吗?是否有清场记录?对填写记录的修改是否符合要求并签名?环境检测结果符合规格标准吗，如果不符合，是否采取适当的措施?实验室测试结果符合规格标准吗?如果不符合，是否采取适当的措施?是否所有批记录均经QA人员审核、签名和日期、并作出处理(发放或拒绝)决定?7. 关键系统下列系统是否有验证校准标签，并标明在有效期内?纯蒸汽系统注射用水系统HVAC系统压缩空气系统氮气系统检查上述系统的维修保养记录，是否包括整个历史?过滤器的更换过滤器完整性测试数据系统的灭菌系统的清洁及钝化检查注射用水的温度和导电率记录：符合相关的SOP的要求吗?如果不符合，有文件证明采取了措施吗? 8. 监测压力、温度和相对湿度监测探头是否有有效的校准标签?检查上月的压力、温度和相对湿度记录是否符合相关SOP所述的规格标准?是否有不符合并采取措施的记录?记录是否符合相关SOP的要求?检查控制生产区的空气取样计划：微生物监测是否是在计划规定的取样点?粒子监测是否是在计划规定的取样点?提问取样人员他她对取样时间和方法是否有足够的知识？检查审计前3个月的微生物监测结果：监测频率是否与相关SOP相符?测试是否按照SOP进行?如果不是，是否有文件证明?结果超过限度时，是否按相关SOP采取纠正措施?是否对微生物进行鉴别?是否应用追踪系统从粒子计数高的那一天灌装的一批开始调查?从上一年开始检查监测空气变化的结果：是否符合相关的规格标准?如果不符合，是否有采取措施的记录?检查全年对无菌压缩空气和氮气的测试记录：是否符合相关的规格标准?如果不符合，是否有采取措施的记录?从上一年开始检查空气流速测试的结果：是否符合相关的规格标准?如果不符合，是否有采取措施的记录？是否对无菌溶液按照相关SOP要求的频率进行生物负荷监测?监测结果满意吗?检查注射用水监测结果(从上一年开始)：是否符合相关的规格标准?如果不符合，是否有采取措施的记录?检查纯蒸汽监测结果(从上一年开始)：是否符合相关的规格标准?如果不符合，是否有采取措施的记录?9. 设备验证 是否有经认可的所有生产设备和关键系统的年度验证计划? 是否按计划执行?选定3项(至少包括一个关键系统)检查其IQOQ/PQ报告：设备是否有独有的编号便于识别?设备系统中的关键仪器是否有有效的验证标签?核实设备系统的仪器包括在验证报告中验证报告是否完整，并表明设备或系统是按重复和可靠的方式运行?验证报告是否经有关人员认可?报告填写是否完全、准确?无菌培养基灌装操作是否按相关SOP进行?是否有文件证明在过去的一年里所有班次的人员都参加了成功的培养基灌装试验?检查在过去一年里进行培养基灌装试验结果核对每一产品班组、每一灌装间和设施试验结果表明工艺处于控制之下吗?当培养基灌装试验失败时，是否按照相关SOP采取了措施并有文件记录?生产管理系统自检主要内容及易出现的问题1.生产工艺规程的执行情况。2.生产岗位操作法、SOP（标准操作规程）的执行情况。3.生产过程按工艺质量控制点要求进行中间检查。4.批生产及包装记录的记载及管理情况。5.生产工艺用水定期进行检查及验证情况。6.生产现场环境卫生、工艺卫生执行情况。7.清场制度执行情况及清场记录。8.不合格品处理情况。9.断电等突发事故的处理情况。10. 原辅料及包装材料的领取发放、管理情况。11空气净化系统的维护、使用情况，维修保养、运行记录。12工艺用水系统的维护、使用情况，维修保养、运行记录。13设备的维护、使用情况，维修保养、运行记录。14计量器具的校验。自检方法实践的一点体会组织机构（KPI不仅要管数字，管结果，还要管“荣辱”灵活多样，不拘一格生产质量联合体上下工序互查分组分别检查（小组成员多方面人员组成）法规检查条款检查内容检查方法（分解动作）不同周期重点检查部分内容，一年内至少全面检查二次。 点 线 面一批原料 物料的入、存、出 水系统一批辅料 相关批生产记录 空气净化系统一批包材 物料平衡 投诉换品种清场 清洁、清场 成品入、存、出 验证 设备、设施 检验、监测