2021非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识(2).docx

共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含钳双药化疗或 新辅助单药免疫治疗自1994年Rosell和Roth分别发表两项经典的IIIA期NSCLC新辅助化疗的前瞻性随机对照研究至 今，多项研究已经证明早期NSCLC新辅助化疗后进行手术与术后进行辅助化疗疗效相似，均较单纯 手术提高患者的总体生存时间。由于新辅助/辅助化疗毒副作用明显，患者耐受性较差，无论新辅助 还是辅助化疗较单纯手术，患者5年生存率仅提高5%左右。因此迫切需要耐受性好、有效的新辅助 和辅助治疗可切除肺癌。与传统化疗相比，免疫治疗有更好的耐受性，同时与治疗相关的毒性对手 术切除的影响较小，从而免疫新辅助/辅助治疗应运而生。PD-1/PD-L1抑制剂杀伤肿瘤需要肿瘤细胞提呈抗原，然后被宿主T细胞识别。经抑制性抗体阻断免 疫抑制的PD-1/PD-L1相互作用后，活化的T细胞能够释放细胞因子，并杀伤肿瘤细胞。因此，从机 制上讲，当肿瘤体积较大时，抗原提呈细胞承担较大的抗原负荷，从而表现出更强的抗肿瘤T细胞 应答。因此，新辅助免疫疗法将优于辅助免疫疗法，患者可获得更大的生存益处。同时多项临床前 研究发现也证实了上述观点，在动物模型中，免疫新辅助治疗较免疫辅助治疗有更长的中位生存时 间和更高的生存率。虽然目前免疫新辅助治疗暂未有大型HI期临床试验数据公布，但是现有多个II期临床试验结果表 明，新辅助免疫治疗在早期NSCLC的综合治疗中可以发挥重要作用。Checkmate-159是一项H期临 床试验，旨在评估I-IIIA期可切除非小细胞肺癌患者术前接受两个周期纳武利尤单抗的新辅助治疗 的安全性和可行性。这项单臂研究招募了 22名患者，其中20名患者接受了两个周期的纳武利尤单 抗的单药治疗，该研究表明术前接受两个周期纳武利尤单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率 可达45%,中位DFS和0S尚未达到。另一项H期临床试验T0P1501,旨在评估IB-HIA期NSCLC患 者术前接受两个周期帕博利珠单抗的新辅助治疗的安全性和可行性，该研究表明术前接受两个周期 帕博利珠单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率可达28%,病理缓解250%的患者可达80沆另 一项PD-L1抑制剂的TI期临床研究LCMC3,研究表明在IBTHA期（选定的IHB期）NSCLC患者中使 用两个周期阿替利珠单抗新辅助治疗，安全可控，主要病理缓解率可达19%,病理完全缓解率可达 5%,并且主要病理缓解率与PD-L1表达无关。除了上述免疫单药新辅助治疗以外，新辅助免疫联合化疗显著提高了患者的主要病理缓解率。除了 上述PDT/PD-L1抑制剂单药的研究外，还有一些试验利用化疗和免疫治疗的组合作为新辅助治疗， 有望进一步改善总体生存结果，包括改善病理反应。Shu和同事的一项TI期研究，旨在探索IBTHA 期NSCLC患者术前接受4个周期的阿替利珠单抗联合卡伯及白蛋白紫杉醇的新辅助治疗的安全性和 有效性，结果表明该方案安全可控，主要病理缓解率达50%,完全病理缓解率达21. 4沆另一项NADIM 研究旨在评估IHA期（N2或T4N0）NSCLC患者术前接受3个周期的纳武利尤单抗联合卡伯+紫杉醇的 新辅助治疗的安全性和有效性，结果表明该方案安全可控，主要病理缓解率高达83%,完全病理缓解 率更是高达7196,此外90%的患者出现了降级。目前正在进行的所有免疫新辅助的HT期临床试验均 采用了 PDT/L1抑制剂联合含伯双药化疗方案作为实验组。综上，本共识建议可切除的IB-HIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含伯双药化 疗或新辅助单药免疫治疗。具体方案可参考晚期获批一线方案。共识二：新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药，但具有 EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用PDT/PD-L1抑制剂已经改变了晚期NSCLC的治疗格局，但并不是所有的患者都能从中受益，在未经 选择的驱动基因阴性的患者中，PD-1/PD-L1抑制剂单药的应答率约14%-20%。因此，寻找预测生物 标记物来选择可能从PDT/PD-L1抑制剂中受益的患者至关重要。目前证据最充分的是PD-L1, KEYNOTE-024> KEYNOTE-042结果分别表明，在PD-LI高表达或PD-L1表达阳性的患者中，帕博利珠 单抗单药治疗优于标准化疗方案，同时PD-L1表达越高，患者从免疫治疗中获益也越明显，基于此 各大指南推荐均推荐PD-L1作为驱动基因阴性的NSCLC患者免疫治疗的伴随诊断。同时IMP0WER110 结果也表明，PD-L1高表达（TC3/IC3）的驱动基因阴性患者中，阿替利珠单抗单药治疗同样优于标 准化疗方案。此外 KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012、KEYNOTE-028 及 KEYNOTE-158 部分结 果表明MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者帕博利珠单抗单药治疗客观缓解率达39. 6%,基于此FDA 批准帕博利珠单抗用于既往治疗后病情进展或转移性MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者的治疗，这 也是第一个基于生物标志物的泛癌种适应证。除了 PD-Lk MSI-H,肿瘤突变负荷（TMB）也被认为是 免疫治疗潜在的生物标记物，但是既往研究结果，无论是KEYNOTE-042、KEYNOTE-189回顾性分析， 还是Checkmate-227前瞻性研究，均表明TMB无法有效预测免疫治疗单药或联合化疗用于晚期NSCLC 一线治疗的疗效。但是KEYNOTE-158结果表明，在既往治疗后病情进展或转移性的患者中，TMB高 的患者使用帕博利珠单抗的疗效明显优于TMB低的患者，也正是基于此FDA批准了帕博利珠单抗单 药治疗TMB高且既往治疗后病情进展或转移性性实体肿瘤。与晚期NSCLC不同，早期NSCLC的免疫治疗尚在探索中，目前多项临床研究暂未发现可以预测免疫 新辅助治疗疗效生物标志物。NEOSTAR研究表明，新辅助纳武利尤单抗单药或者联合伊匹单抗治疗 ITHA期NSCLC,影像学CR/PR的患者较SD/PD的患者基线PD-L1表达水平更高，同时MPR患者较 非mPR的患者基线PD-L1表达水平更高。而在LCMC3研究中，新辅助阿替利珠单抗治疗单药用于 IB-IIIB期NSCLC患者、无论PD-L1表达高低均可观察到病理学缓解和mPR,同时也观察到TMB与病 理缓解及mPR无相关性。同早期NSCLC的免疫治疗尚在探索中一样，早期NSCLC免疫治疗的生物标 记物也在探索中，目前研究均为I/H期小规模的临床研究，包括PDT、TMB在内的生物标记物作 用尚不明确，仍需进一步探索。过去20年，随着EGFR、ALK等驱动基因的发现及治疗药物的产生，NSCLC走进了靶向时代，极大改 善了晚期NSCLC患者的预后。而免疫检查点抑制剂也为晚期驱动基因阴性的NSCLC患者带来了长期 获益。于是很多人探索免疫检查点抑制剂是否也能为驱动基因阳性的患者带来长期获益。Checkmate057是一项大型TII期临床研究，旨在探索纳武利尤单抗单药对比紫杉醇用于一线治疗进 展后的晚期非鳞NSCLC的疗效，该试验纳入了 82名EGFR激活突变和21名ALK易位且接受了一线含 销双药化疗的患者，携带突变EGFR的亚组分析，纳武利尤单抗相比紫杉醇并没有带来OS及PFS的 获益。另一项大型HI期临床试验Keynote-010,对EGFR突变的NSCLC患者的亚组分析同样显示， 帕博利珠单抗对比紫杉醇并没有带来OS的获益。最近的一项来自真实世界的回顾性分析同样表明， EGFR突变及ALK重排的NSCLC患者不能从PDT/PD-L1单药的治疗中获益。同时多项临床试验及回顾 性研究表明，对于晚期EGFR突变或ALK重排的患者，在相应的靶向治疗基础上增加免疫检查点抑制 剂的治疗并不能带来额外的获益，且增加毒副反应的发生。除了 EGFR、ALK等驱动基因阳性的NSCLC 免疫治疗疗效不佳，有研究表明STK11等基因是NSCLC中经常发生突变的抑癌基因，可能通过多种 途径引起CD8+T细胞密度下降或功能异常从而影响肿瘤相关免疫应答。MYSTIC研究的时候分析发现， STK11突变的NSCLC患者接受度伐利尤单抗预后较差。而KEYN0TE-042的探索性分析显示无论STK11 突变状态，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者相对标准化疗均显示出更好的PFS、0S获益趋势。而 且前期亦有STK11突变患者完全缓解的案例报道。目前，STK11突变时作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗 的预后因素还是疗效预测的标记物，尚不明确，仍需进一步探索。新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药。尽管EGFR及ALK等驱 动基因及STK11等负性基因在早期NSCLC免疫治疗中的作用尚不明确，但基于以上数据，建议具有 EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用。共识三：新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划 新辅助免疫治疗的目的是降低手术分期、提高切除率、及时治疗亚临床微转移病灶，新辅助免疫治 疗周期短可能免疫治疗尚未发挥作用，周期太长可能肿瘤发生进展失去手术机会，因此确定新辅助 免疫治疗周期至关重要。有临床前研究表明，原发肿瘤的存在似乎对新辅助免疫治疗的疗效很重要， 而这种疗效与新辅助治疗后肿瘤切除的时间密切相关。目前，国际新辅助黑色素瘤联协会（INMC）根 据不同临床试验的周期并防止耐药患者发生进展，建议新辅助治疗的时间为6至8周。目前早期NSCLC 新辅助免疫治疗的结果均为I/II期临床试验，尚无大规模IH期结果。包括Checkmate 159> LCMC3> T0P1501在内的免疫单药新辅助治疗均为2个周期，第一个周期后28-56天行手术治疗。免疫联合化 疗（NADIM、NCT02716038）或双免疗（NEOSTAR）新辅助治疗均为3-4个周期，一般手术在治疗结束 后3-7周。目前免疫新辅助治疗在早期NSCLC的作用尚完全阐明，建议每两个周期复查，以评估肿 瘤缓解情况，并决定后续治疗计划。综上，新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评 估以制定后续治疗计划。共识四：有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负 荷监测进行评估治疗开始后肿瘤缩小是新辅助治疗抗肿瘤活性的明显证据，客观缓解率是评价肿瘤缩小及抗肿瘤活 性的重要指标。通常用CT评估NSCLC患者对新辅助治疗的反应。据报道，CT评估实体肿瘤反应评估 标准（RECIST）是新辅助化疗后NSCLC患者OS的重要预测因子。然而，约有41%-45%的患者组织病理 学反应与CT评估不相符。肿瘤的炎性、间质或纤维化成分的改变，可能会影响CT结果，导致CT无 法准确预测新辅助治疗后的组织病理学反应。由于单纯的影像学通过连续测量这些患者肿瘤大小的 变化来评估疗效的固有局限性，确定疗效可能需要影像结合分子成像。因此有研究认为，PET-CT 评估新辅助治疗可能更有优势，因为肿瘤摄取FDG与增殖活性和剩余的活癌细胞数量密切相关。多 项PET-CT的研究表明，PET-CT可以有效评估新辅助治疗的疗效。尽管多项PET-CT对新辅助治疗的 反应可能与改善预后有关，但PET-CT在早期免疫新辅助治疗中的作用仍需进一步探索。此外近来有 多项研究报道影像学结合肿瘤标记物或ctDNA可能与NSCLC患者预后的改善相关。综上，有条件的 患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估。共识五：末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗确定新辅助免疫治疗的手术时机是十分困难的，太早进行手术可能引起严重的手术并发症，而延迟 手术可能导致肿瘤进展。确定最佳的免疫新辅助治疗和手术时机之前，重要的是要了解T细胞扩增 周期和效应体细胞发挥效应的最佳时机，在什么时候切除肿瘤对抗肿瘤免疫的影响最小。从实验上 来说，这可能是极具挑战性的；然而，最近的研究表明，通过系统的笊标记，随着时间的推移，测 量人类抗原特异性T细胞反应是可能的，但是机制上手术最佳时机的确定仍需大量的基础研究及临 床试验来确定。虽然目前早期NSCLC新辅助免疫治疗的结果均为I/H期临床试验，但同样值得我们 参考。Checkmate 159, LCMC3> T0P1501在内的免疫单药新辅助治疗均为2个周期，第一个周期后的 28-56天行手术治疗，即免疫治疗结束后的1-5周。免疫联合化疗（NADIM、NCT02716038）或双免疗 （NEOSTAR）新辅助治疗均为3-4个周期，一般手术在免疫新辅助治疗结束后3-7周。综上，推荐末 次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗。共识六：暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险 免疫新辅助治疗后手术的安全性尚无明确结论，尽管多个临床试验显示，新辅助放疗或新辅助化疗 后手术安全可控，但是可能会导致组织粘连，增加手术难度。因此很多人担心，免疫新辅助治疗会 增加手术难度。目前免疫新辅助治疗的I/H期研显示免疫单药新辅助治疗引起的任何级别不良反应 发生率约57%, 3级以上不良反应发生率约为4. 5%-8%,计划手术完成率78%-100%,与既往新辅助化 疗及放疗的数据相似。NEOSTAR研究对免疫新辅助治疗后的手术难度及肺功能进行评估，结果显示免 疫检查点抑制剂对手术切除率和手术复杂性影响较小，对围手术期预后无不良影响。一项来自美国 纳入19名患者的回顾性分析显示：在转移或不可切的患者，经过免疫新辅助治疗后行肺部切除术是 可行的，有较高的R0切除率，手术可能会有挑战，但是严重的并发症罕见。目前免疫新辅助对手术 操作的影响及安全性尚无明确结论，仍需更多的研究来证实。综上，暂无证据显示新辅助免疫治疗 影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险。共识七：新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理 缓解（mPR）率、完全病理缓解（pCR）率在一项关于HIA期和IHB期NSCLC的前瞻性多中心n期研究中，Junker及其同事于1997年开发 了一种肿瘤缓解分级系统，该系统基于28例肺鳞癌和12例肺腺癌新辅助联合化疗和放疗后的手术 标本（62例）。并将这一结果与50名未经治疗的非小细胞肺癌患者的对照组的肿瘤自行消退进行了比 较。提出的病理反应三级分级系统包括I级（无或仅轻度肿瘤消退）、HA级（肿瘤明显但不完全消退， 存活肿瘤组织占10%以上）、HB级（小于10%的存活肿瘤组织）和III级（无存活肿瘤组织的肿瘤完全 消退）。病理反应为HB级和HI级的患者比肿瘤消退为I级或HA级的患者的生存期要长得多。在 随后的研究中，作者改进了肿瘤消退的分级标准，并将 I级定义为无肿瘤消退或仅定义为自发的肿 瘤消退，将H级定义为治疗诱导的肿瘤消退，HA为残留超过10%的肿瘤细胞，HB为残余小于10% 的肿瘤细胞，IH级定义为完全肿瘤消退。作者还发现，除了完全切除肿瘤外，治疗诱导的肿瘤消退， 仅残留10%的存活肿瘤组织对于改善长期结果至关重要。尽管随后很多试验对此提出质疑，认为NSCLC 患者新辅助化疗后残留的活肿瘤细胞百分比与预后无关。肺鳞癌对新辅助化疗的反应明显好于腺癌， 存活肿瘤的中位数百分比分别为4096和60%,主要病理缓解的临界值分别为26%和12%。2017年美国 病理学家学会仍推荐mPR可以作为肺癌新辅助治疗临床试验的研究终点。因为免疫检查点抑制剂近些年才用于NSCLC的新辅助治疗，目前结果大多来源于I/H期临床试验。 免疫单药新辅助治疗mPR在1996-45%之间，免疫联合新辅助治疗mPR波动在3396-83%。尽管该数据样 本量较小，未经HI期临床试验检验，同时mPR与无疾病进展生存期和总生存期的关系尚需进一步 确认。至少我们可以观察到较高的mPR率及手术切除率。在日常免疫新辅助治疗中，我们可以收集 更多的标本，进行进一步的探索。综上，新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解 （mPR）率、完全病理缓解（pCR）率。共识八：新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年PD-1/PD-L1抑制剂极大的改变了晚期NSCLC的治疗格局。我国CSCO南推荐PD-L1表达阳性的驱动基 因阴性的晚期NSCLC可以进行帕博利珠单抗单药治疗，至疾病进展或单药治疗至35周期（两年）停 药，任何PD-L1表达状态的驱动基因阴性的晚期NSCLC可以进行帕博利珠单抗联合化疗进行四个周 期的联合治疗后，进行帕博利珠单抗单药治疗至31个周期（2年）。CSC0指南也推荐对于HI期不 可切的NSCLC患者同期放化疗后可接受度伐利尤单抗1年的维持治疗。目前免疫新辅助术后免疫维 持治疗尚无明确结论，从不进行术后免疫维持至1年免疫维持治疗不等。结合晚期NSCLC及HI期不可切除NSCLC免疫治疗经验，新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继 续维持免疫治疗至一年。共识九：不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新 评估手术可能性目前HI期不可切的NSCLC标准治疗模式为同期放化疗后进行度伐利尤单抗的维持治疗。目前针对 这部分患者诱导治疗后可否手术存在较多争议，尚无一个明确的推荐指南。ESPATUE研究显示，部分 m期不可切除的患者经诱导化疗或放化疗后获益，T、N分期明显降期，转变为可手术切除，降期率 达44%,但手术切除和根治性放化疗比较，尽管术后PFS和0S没有增加，但亚组分析显示选择性 患者（T3N2, T4N0-1）有明显的长期生存获益，尤以IHB （T4N0-1）显著。尽管免疫新辅助治疗研究 尚不充分，但NADIM研究表明HI期（N2 or T4N0/N1）患者术前进行4个周期的纳武利尤单抗联合 化疗新辅助治疗，降期率可达90. 2%,按计划手术率达89. 1%, mPR率更是高达83%,表明该部分患 者进行免疫联合化疗的诱导治疗可能转换为长期生存获益。综上，不可切除的局部晚期非小细胞肺 癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性。