胰岛素应用.ppt

胰岛素应用进展Advance of insulin aplication何戎华何戎华南京医科大学第南京医科大学第一附院内分泌科一附院内分泌科 *025-86514657*025-86514657*13912960209*13912960209*内容提要内容提要内容提要内容提要不同种类胰岛素临床特点及其应用比较不同种类胰岛素临床特点及其应用比较不同种类胰岛素临床特点及其应用比较不同种类胰岛素临床特点及其应用比较胰岛素注射途径及工具变革胰岛素注射途径及工具变革胰岛素注射途径及工具变革胰岛素注射途径及工具变革胰岛素给药途径变革及治疗方案胰岛素给药途径变革及治疗方案胰岛素给药途径变革及治疗方案胰岛素给药途径变革及治疗方案胰岛素应用的适应症及制剂选择胰岛素应用的适应症及制剂选择胰岛素应用的适应症及制剂选择胰岛素应用的适应症及制剂选择胰岛素的不良反应和抗药性胰岛素的不良反应和抗药性胰岛素的不良反应和抗药性胰岛素的不良反应和抗药性胰岛素使用中的几个问题胰岛素使用中的几个问题胰岛素使用中的几个问题胰岛素使用中的几个问题目前临床常用胰岛素剂型目前临床常用胰岛素剂型目前临床常用胰岛素剂型目前临床常用胰岛素剂型胰岛素应用进展重结晶胰岛素重结晶胰岛素重结晶胰岛素重结晶胰岛素(crystal insulin)crystal insulin)crystal insulin)crystal insulin)单峰及单组份胰岛素单峰及单组份胰岛素单峰及单组份胰岛素单峰及单组份胰岛素(MP&MC insulin )MP&MC insulin )MP&MC insulin )MP&MC insulin )人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素(human insulin)human insulin)human insulin)human insulin)人胰岛素类似物人胰岛素类似物人胰岛素类似物人胰岛素类似物(human insulin human insulin human insulin human insulin analogusanalogusanalogusanalogus)HumanHumanHumanHuman Proinsulin Proinsulin Proinsulin Proinsulin and C-peptide and C-peptide and C-peptide and C-peptide胰岛素应用进展 不同种类胰岛素临床特点及其应用比较不同种类胰岛素临床特点及其应用比较不同种类胰岛素临床特点及其应用比较不同种类胰岛素临床特点及其应用比较 胰岛素应用进展 人，猪，牛胰岛素分子结构及其比较图人，猪，牛胰岛素分子结构及其比较图人，猪，牛胰岛素分子结构及其比较图人，猪，牛胰岛素分子结构及其比较图免疫原性强，其原因：免疫原性强，其原因：免疫原性强，其原因：免疫原性强，其原因：1.1.1.1.猪或牛氨基酸序列与人胰岛素有差别。猪或牛氨基酸序列与人胰岛素有差别。猪或牛氨基酸序列与人胰岛素有差别。猪或牛氨基酸序列与人胰岛素有差别。2.2.2.2.结晶猪、牛胰岛素中含有结晶猪、牛胰岛素中含有结晶猪、牛胰岛素中含有结晶猪、牛胰岛素中含有2-3%2-3%2-3%2-3%不纯物。如不纯物。如不纯物。如不纯物。如 胰胰胰胰岛素原岛素原岛素原岛素原(proinsulinproinsulinproinsulinproinsulin)、胰升糖素胰升糖素胰升糖素胰升糖素(glucagonglucagonglucagonglucagon)、胰多肽胰多肽胰多肽胰多肽(polipeptidepolipeptidepolipeptidepolipeptide)、生长抑素生长抑素生长抑素生长抑素(SomatostatinSomatostatinSomatostatinSomatostatin,S.S),S.S),S.S),S.S)、vasoactivevasoactivevasoactivevasoactive intestinintestinintestinintestin peptide,V.I.P peptide,V.I.P peptide,V.I.P peptide,V.I.P等。等。等。等。3.3.3.3.结晶胰岛素为六聚体，容易形成大分子而使结晶胰岛素为六聚体，容易形成大分子而使结晶胰岛素为六聚体，容易形成大分子而使结晶胰岛素为六聚体，容易形成大分子而使免疫原性加强。免疫原性加强。免疫原性加强。免疫原性加强。4.4.4.4.胰岛素中的添加剂。如鱼精蛋白，锌等。胰岛素中的添加剂。如鱼精蛋白，锌等。胰岛素中的添加剂。如鱼精蛋白，锌等。胰岛素中的添加剂。如鱼精蛋白，锌等。胰岛素应用进展一、重结晶胰岛素一、重结晶胰岛素一、重结晶胰岛素一、重结晶胰岛素胰岛素应用进展 将（猪，牛）结晶胰岛素中的大分子不纯将（猪，牛）结晶胰岛素中的大分子不纯将（猪，牛）结晶胰岛素中的大分子不纯将（猪，牛）结晶胰岛素中的大分子不纯之杂质之杂质之杂质之杂质(unpurifyunpurifyunpurifyunpurify)去除，得到纯化去除，得到纯化去除，得到纯化去除，得到纯化(purified)purified)purified)purified)的单峰胰岛素（的单峰胰岛素（的单峰胰岛素（的单峰胰岛素（MP-InsulinMP-InsulinMP-InsulinMP-Insulin）和高度纯化和高度纯化和高度纯化和高度纯化(high high high high purified)purified)purified)purified)的单组份胰岛素的单组份胰岛素的单组份胰岛素的单组份胰岛素(MC-Insulin),MC-Insulin),MC-Insulin),MC-Insulin),纯度纯度纯度纯度可达可达可达可达90-99%90-99%90-99%90-99%，免疫原性下降，不良反应明显减，免疫原性下降，不良反应明显减，免疫原性下降，不良反应明显减，免疫原性下降，不良反应明显减少，生物效价有所提高。国内有速效（中性）少，生物效价有所提高。国内有速效（中性）少，生物效价有所提高。国内有速效（中性）少，生物效价有所提高。国内有速效（中性）中效，长效单组分胰岛素制剂。中效，长效单组分胰岛素制剂。中效，长效单组分胰岛素制剂。中效，长效单组分胰岛素制剂。二、单峰二、单峰二、单峰二、单峰(monopeakmonopeakmonopeakmonopeak)及单组份及单组份及单组份及单组份(monocomponentmonocomponentmonocomponentmonocomponent)胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素应用进展生生生生 物工程物工程物工程物工程 合合合合 成成成成 胰胰胰胰 岛岛岛岛 素（基因工程）素（基因工程）素（基因工程）素（基因工程）人胰岛素与动物胰岛素相比有以下特点：人胰岛素与动物胰岛素相比有以下特点：人胰岛素与动物胰岛素相比有以下特点：人胰岛素与动物胰岛素相比有以下特点：免疫原性大大降低免疫原性大大降低免疫原性大大降低免疫原性大大降低人胰岛素作用效价较动物胰岛素强人胰岛素作用效价较动物胰岛素强人胰岛素作用效价较动物胰岛素强人胰岛素作用效价较动物胰岛素强15%-20%15%-20%15%-20%15%-20%人胰岛素皮下注射吸收速度较动物胰岛素为快，但人胰岛素皮下注射吸收速度较动物胰岛素为快，但人胰岛素皮下注射吸收速度较动物胰岛素为快，但人胰岛素皮下注射吸收速度较动物胰岛素为快，但作用时间略短于动物胰岛素，与受体的结合力大致作用时间略短于动物胰岛素，与受体的结合力大致作用时间略短于动物胰岛素，与受体的结合力大致作用时间略短于动物胰岛素，与受体的结合力大致相同。制剂均为中性相同。制剂均为中性相同。制剂均为中性相同。制剂均为中性.三、人胰岛素三、人胰岛素三、人胰岛素三、人胰岛素(human insulin)human insulin)human insulin)human insulin)胰岛素应用进展短作用胰岛素类似物短作用胰岛素类似物短作用胰岛素类似物短作用胰岛素类似物(rapid acting insulin analogues).1.rapid acting insulin analogues).1.rapid acting insulin analogues).1.rapid acting insulin analogues).1.LysproLysproLysproLyspro 人人人人胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素B B B B链第链第链第链第28282828位上的脯氨酸与位上的脯氨酸与位上的脯氨酸与位上的脯氨酸与29292929位的赖氨酸互换位的赖氨酸互换位的赖氨酸互换位的赖氨酸互换.2.2.2.2.AspartAspartAspartAspart，即即即即B B B B链链链链28282828位脯氨酸改为天冬酰胺。位脯氨酸改为天冬酰胺。位脯氨酸改为天冬酰胺。位脯氨酸改为天冬酰胺。呈单聚体呈单聚体呈单聚体呈单聚体(monopolymermonopolymermonopolymermonopolymer)结构，注射后吸收快，且降血糖作用发生快结构，注射后吸收快，且降血糖作用发生快结构，注射后吸收快，且降血糖作用发生快结构，注射后吸收快，且降血糖作用发生快（15151515分钟，分钟，分钟，分钟，1 1 1 1小时达峰），代谢快（小时达峰），代谢快（小时达峰），代谢快（小时达峰），代谢快（3-53-53-53-5小时），与小时），与小时），与小时），与InslinInslinInslinInslin-R-R-R-R亲和力不变。亲和力不变。亲和力不变。亲和力不变。可餐前即刻注射，不易致低血糖可餐前即刻注射，不易致低血糖可餐前即刻注射，不易致低血糖可餐前即刻注射，不易致低血糖 长作用胰岛素类似物长作用胰岛素类似物长作用胰岛素类似物长作用胰岛素类似物(Long acting insulin analogues),Long acting insulin analogues),Long acting insulin analogues),Long acting insulin analogues),是维持基础胰岛是维持基础胰岛是维持基础胰岛是维持基础胰岛素浓度的良好制剂。其结构是将人胰岛素素浓度的良好制剂。其结构是将人胰岛素素浓度的良好制剂。其结构是将人胰岛素素浓度的良好制剂。其结构是将人胰岛素A A A A链链链链21212121位位位位b b b becomecomecomecom甘氨酸甘氨酸甘氨酸甘氨酸（G G G Glycinlycinlycinlycin）、）、）、）、B B B B链末端加上链末端加上链末端加上链末端加上2 2 2 2个个个个精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸(argininearginineargininearginine)，命名为，命名为，命名为，命名为G G G Glarginelarginelarginelargine,(,(,(,(lantuslantuslantuslantus)在皮下注射后易于沉淀，故吸收缓慢，进入血循环在皮下注射后易于沉淀，故吸收缓慢，进入血循环在皮下注射后易于沉淀，故吸收缓慢，进入血循环在皮下注射后易于沉淀，故吸收缓慢，进入血循环后逐渐分解为单体，作用可持续后逐渐分解为单体，作用可持续后逐渐分解为单体，作用可持续后逐渐分解为单体，作用可持续24242424h h h h以上。以上。以上。以上。血血血血浓度平稳无明显峰值浓度平稳无明显峰值浓度平稳无明显峰值浓度平稳无明显峰值四、人胰岛素类似物：将四、人胰岛素类似物：将四、人胰岛素类似物：将四、人胰岛素类似物：将AAAAAAAA增加，减少，替换或变位增加，减少，替换或变位增加，减少，替换或变位增加，减少，替换或变位Acting type of insulin1.rapid act:inslinR.(regular insulin),novolin-R.aspart.2.moderate act:semilant:NPH,novolin-N3.long&very L act:ultralant,PZI,glyrgin,4.pre-mixture:novolin R+N.(differ ratio)胰岛素应用进展用基因重组技术获得了人胰岛素原及用基因重组技术获得了人胰岛素原及用基因重组技术获得了人胰岛素原及用基因重组技术获得了人胰岛素原及C C C C肽纯晶，肽纯晶，肽纯晶，肽纯晶，前者具有降血糖作用，其效力超过了前者具有降血糖作用，其效力超过了前者具有降血糖作用，其效力超过了前者具有降血糖作用，其效力超过了NPH,NPH,NPH,NPH,接近接近接近接近RI.RI.RI.RI.后者有防止糖尿病慢性并发症作用。后者有防止糖尿病慢性并发症作用。后者有防止糖尿病慢性并发症作用。后者有防止糖尿病慢性并发症作用。C-C-C-C-peptide peptide peptide peptide 可减少白蛋白尿，减轻视网膜病变。可减少白蛋白尿，减轻视网膜病变。可减少白蛋白尿，减轻视网膜病变。可减少白蛋白尿，减轻视网膜病变。五五五五 、Human Human Human Human Proinsulin Proinsulin Proinsulin Proinsulin and C-peptideand C-peptideand C-peptideand C-peptidel胰岛素注射途径及工具变革胰岛素注射途径及工具变革l注射途径：皮下、肌肉及静脉三种。以皮下常用。注射途径：皮下、肌肉及静脉三种。以皮下常用。l注射工具：一次性注射器注射工具：一次性注射器l 胰岛素笔：诺和笔、优泌林笔胰岛素笔：诺和笔、优泌林笔。精确，便携，。精确，便携，操作简便，微痛。操作简便，微痛。1.久用型久用型,2.一次型一次型(诺和灵特充诺和灵特充,有有R,N,30R三种三种)l 胰岛素泵胰岛素泵(inslin pump,常用常用 pocket type)l 压力喷雾注射器（压力喷雾注射器（Jet injector)胰岛素应用进展l胰岛素给药途径变革及治疗方案胰岛素给药途径变革及治疗方案l1.给药途径：给药途径：l 直肠肛栓给药、鼻吸入及肺吸入胰岛素直肠肛栓给药、鼻吸入及肺吸入胰岛素(Interanasal and intrapulmonary insulin).70年代以来开始研究口服年代以来开始研究口服胰岛素，主要以脂质体膜（胰岛素，主要以脂质体膜（Liposomal）包被胰岛素，防包被胰岛素，防止其在胃部被破坏。缺点为难以掌握有效剂量。有止其在胃部被破坏。缺点为难以掌握有效剂量。有 肺肺部疾病及糖尿病胃肠病变者不适宜。部疾病及糖尿病胃肠病变者不适宜。胰岛素应用进展l 2 治疗方案：l 单用胰岛素治疗(tid,bid,qid,qd,“H”.pump)l 联合治疗(oral hypoglycemic drugs&insulin)l 强化治疗(intensive care therapy.采用多次注射或使用insulin pump-包括基础给药与脉冲给药两部分)l 短期或长期治疗胰岛素应用进展之l胰岛素应用的适应症及制剂选择 A.1型糖尿病须尽快无条件接受有效地胰岛素治疗(多采用强化治疗)，保护残存的胰岛细胞，诱导患者产生免疫耐受状态(immue tolerance)，从而有可能使残存的细胞再生，进入“honey moon period”.2型糖尿病无蜜月期之说.胰岛素应用进展l lB.2型糖尿病有条件地接受胰岛素治疗，如感染，手术，怀孕（pregnancy），酮症酸中毒（DKA），非酮症高渗综合征（NKHDS），口服降糖药失效。明显慢性并发症等，近年来对type-2DM病人使用胰岛素治疗的指征已比较趋于积极。少数初诊病人开始即可用胰岛素治（血糖较高，身体较瘦，症状明显.及胰岛素明显分泌异常者（abnormal insulin secretion）胰岛素应用进展2型糖尿病的发展过程2型糖尿病型糖尿病IGT糖代谢受损糖代谢受损正常血糖代谢正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌 大血管疾病大血管疾病 30%50-100%50%50%70-150%40%70%150%10%100%100%Adapted from:Groop.Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus.Hormone Res.1997;22:131-156Extrapolation of the time of deterioration of beta cell dysfunctionAdapted from UKPDS 16.Diabetes 199510 8 6 -4 2-0 2 4 61212一l lC。制剂选择：一般患者如果有条件宜首选人胰岛制剂选择：一般患者如果有条件宜首选人胰岛素。素。l 孕妇、哺乳或拟行妊娠者、过敏体质或对动物胰孕妇、哺乳或拟行妊娠者、过敏体质或对动物胰岛素已产生过敏及其它不良反应者或只是短期内岛素已产生过敏及其它不良反应者或只是短期内使用胰岛素者均宜采用人胰岛素制剂。使用胰岛素者均宜采用人胰岛素制剂。胰岛素应用进展l 胰岛素的不良反应和抗药性胰岛素的不良反应和抗药性 lHypoglycemia.注射部位lipoatrophy,或肥大(hypertrophy)，insulin edema,视力模糊，胰岛素诱发神经痛加剧(neuralgia)，局部与全身过敏反应等。l胰岛素抗药性(200u/day for 3 days)主要与体内生成胰岛素抗体（IgG和IgE两类）有关，胰岛素抗体的生成与下列因素有关：1.胰岛素的种类；2.注射时间；3.胰岛素剂量；4.胰岛素所含其它成份.l。胰岛素应用进展 l胰岛素使用中的几个问题胰岛素使用中的几个问题l1.掌握好适应征(Indication)l2.正确的方案(Correct therapeutic program)l3.熟悉副作用及其防治(Side effects.)l4.起步剂量的确定:单独按体重或血糖计算不合理,以后的剂量宜按血糖值逐步增加.5.胰岛素的正确储存方法.l6.给药方法.静脉.皮下按病情决定.l7.与其它药配伍.increase:ACEI,MAO,OHA,fenofibrates,salic-ylate,sulfonamide,pentxifyline,lDecrease:steroid hormone,thyroidhormone,GH,glucagon,estrogens,ladrenalin,diuretc&contraceptive agents,isoniazid.胰岛素应用进展每日多次注射胰岛素治疗l依体重计算胰岛素用量依体重计算胰岛素用量 0.45 x/kg.Wl追加剂量追加剂量(aspart/lispro):每每3餐前餐前注射起始总量的注射起始总量的20%.共计共计60%.70%l基础剂量基础剂量(glargine/NPH):睡前注射睡前注射起始总量的起始总量的30%40%.决定胰岛素计量的因素l关键因素l 血糖l 体重l主要相关因素l 并发症，伴发疾病，病型，病程。l参考因素l 个体差异，生活方式工作性质，药物矫正追加剂量l计算矫正因子计算矫正因子(CF)：即每即每1单位胰岛素降低血糖单位胰岛素降低血糖的量的量l矫正因子的估计：矫正因子的估计：100 法则法则 CF=100/每日胰岛素总量每日胰岛素总量(TDD)如：如：TDD=36 units,CF=100/36=2.8 指指1单位短单位短/速效胰岛素降低血糖约速效胰岛素降低血糖约2.8mmol/L追加剂量的计算举例举例:n目目前血糖目目前血糖:12 mmol/Ln理理想血糖理理想血糖:6 mmol/Ln葡萄糖矫正指数葡萄糖矫正指数:2.8 mmol/L/u目前血糖 理想血糖葡萄糖矫正指数 12-6 2.8=2.14ul目前临床常用胰岛素剂型目前临床常用胰岛素剂型l短效：速效动物胰岛素(RI，pig cristal insulin)l MC速效动物胰岛素（中性）l l 诺和灵R（人胰岛素Novolin R,actrapid）l 优必林R(人胰岛素Humulin R)胰岛素应用进展l中效：MC低鱼精蛋白锌胰岛素(NPH,动物)l 珠蛋白锌胰岛素(Globulin Zinc insulin,动物)l l 诺和灵N(Novolin N,protaphane)l 优必林N（Humulin N）胰岛素应用进展l长效：特慢胰岛素混悬液(Ultralent insulin)l 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)MC-PZI l预混：诺和灵30R(Novolin 30R)l 诺和灵50R(Novolin 50R),70Rl 优必林70%(R:30%,N:70%)l胰岛素类似物：1超短效:.Lyspro(赖脯胰岛素),Aspart（诺和锐,天冬胰岛素）,2 超长效:Glargine（来时得,甘精胰岛素）,3予混.:诺和锐30(70%诺和锐N,30%诺和锐)胰岛素应用进展糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型1.有糖尿病症状有糖尿病症状+任意血浆葡萄糖浓度任意血浆葡萄糖浓度 11.1mmol/l (200mg/dl)或者或者2.空腹血浆葡萄糖浓度（空腹血浆葡萄糖浓度（FPG）7.0mmol/l(126mg/dl)或者或者3.在在OGTT期间内，期间内，2hPG 11.1mmol/l(200mg/dl)在没有急性代谢失代偿高血糖存在的情况下，应在另一天中在没有急性代谢失代偿高血糖存在的情况下，应在另一天中通过重复实验。第通过重复实验。第3个测定（个测定（OGTT）不推荐用于常规临床使用。不推荐用于常规临床使用。糖尿病新诊断标准糖尿病新诊断标准糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型1型糖尿病型糖尿病（细胞破坏，通常引起胰岛素的绝对不足）A免疫介导的 B 特发性的 2型糖尿病型糖尿病（其范围可能从显著的胰岛素抵抗伴相对的胰岛素不足，到显著的胰岛素不足伴胰岛素抵抗）其它特殊类型其它特殊类型 A-H妊娠糖尿病妊娠糖尿病(GDB)糖尿病的病因学分类糖尿病的病因学分类糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型 血浆葡萄糖浓度为一个连续的分布，但是，存血浆葡萄糖浓度为一个连续的分布，但是，存在着一个大概的阈值，有些人群对于由糖尿病所引起在着一个大概的阈值，有些人群对于由糖尿病所引起的某些不利后果（如微血管并发症）有显著升高了的的某些不利后果（如微血管并发症）有显著升高了的危险性。而另一些人群则不存在这种危险性，这一阈危险性。而另一些人群则不存在这种危险性，这一阈值正可以将这两类人群分割开来。值正可以将这两类人群分割开来。修改糖尿病诊断标准的理论基础修改糖尿病诊断标准的理论基础胰岛素应用进展 通过通过2hPG本身，这些标准可以有效地定义糖尿病，这是因本身，这些标准可以有效地定义糖尿病，这是因为血浆葡萄糖水平在空腹及小时截断点水平上是不相等的。几为血浆葡萄糖水平在空腹及小时截断点水平上是不相等的。几乎所有乎所有FPG 7.8mmol/l的个体，如果进行的个体，如果进行OGTT，均会有服糖后均会有服糖后2hPG 11.1mmol/l,而在服糖后而在服糖后2hPG 11.1mmol/l,并且以往不知并且以往不知有糖尿病的那些人群中，仅有四分之一存在有有糖尿病的那些人群中，仅有四分之一存在有FPG 7.8mmol/l。修改糖尿病诊断标准的理论基础修改糖尿病诊断标准的理论基础糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型 在对发生微血管疾病危险性的这一阈值估价的基础在对发生微血管疾病危险性的这一阈值估价的基础上上,以往的以往的WHO标准将糖尿病定义为空腹血浆葡萄糖标准将糖尿病定义为空腹血浆葡萄糖水平水平FPG 7.8mmol/l，OGTT 中中2hPG 11.1mmol/l,或或着两个标准符合。着两个标准符合。修改糖尿病诊断标准的理论基础修改糖尿病诊断标准的理论基础糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型修改糖尿病诊断标准的理论基础修改糖尿病诊断标准的理论基础因此，与因此，与2hPG 11.1 mmol/l 截断点水平相比，截断点水平相比，FPG 7.8 mmol/l这一截断点水平定义了较大程度的高血糖。这一截断点水平定义了较大程度的高血糖。糖尿病新诊断与分型糖尿病新诊断与分型总而言之，现在诊断标准被进行了修改，这是为了：总而言之，现在诊断标准被进行了修改，这是为了：.避免在避免在FPG及及2hPG截断点水平上发生分歧，截断点水平上发生分歧，.为了进行糖尿病诊断，促进并鼓励使用较为简单为了进行糖尿病诊断，促进并鼓励使用较为简单的、并且具有相同准确性的实验的、并且具有相同准确性的实验空腹血浆葡萄糖水空腹血浆葡萄糖水平，作为诊断标准。平，作为诊断标准。修改糖尿病诊断标准的理论基础修改糖尿病诊断标准的理论基础