医学专题凝血病.pptx

凝血病凝血病 蚌埠市第三人民医院蚌埠市第三人民医院ICU2021/7/19 星期一1一一.机体凝血与抗凝血的平衡机体凝血与抗凝血的平衡血管痉挛血管痉挛血管痉挛血管痉挛血小板血栓形成血小板血栓形成血小板血栓形成血小板血栓形成纤维蛋白凝块形成纤维蛋白凝块形成纤维蛋白凝块形成纤维蛋白凝块形成抗凝血系统抗凝血系统抗凝血系统抗凝血系统纤溶系统纤溶系统纤溶系统纤溶系统凝血系统凝血系统凝血系统凝血系统抗凝抗凝抗凝抗凝凝血凝血凝血凝血纤溶纤溶纤溶纤溶止血的过程止血的过程止血的过程止血的过程2021/7/19 星期一2生理止血过程 小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。2021/7/19 星期一3生理止血过程 血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。2021/7/19 星期一4生理止血过程 局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外 2021/7/19 星期一5二二 凝血系统凝血系统凝血过程的三要素：凝血过程的三要素：凝血因子、血小板和凝血因子、血小板和Ca2+.凝血因子凝血因子 血浆与组织中直接参与凝血浆与组织中直接参与凝 血的物质。血的物质。2021/7/19 星期一6纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子因子因子接触因子接触因子因子因子血浆凝血致活素前质血浆凝血致活素前质因子因子Stuart-ProwerStuart-Prower因子因子因子因子血浆凝血致活素成分血浆凝血致活素成分因子因子抗血友病因子抗血友病因子因子因子前转变素前转变素因子因子前加速素、加速球蛋白、易变因子前加速素、加速球蛋白、易变因子因子因子CaCa2+2+因子因子组织因子组织因子因子因子凝血酶原凝血酶原因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原因子因子2021/7/19 星期一7凝凝 血血 系系 统统1.1.1.1.因子因子因子因子FXFXFXFX激活成激活成激活成激活成FXaFXaFXaFXa 凝血酶原激活物的形成凝血酶原激活物的形成凝血酶原激活物的形成凝血酶原激活物的形成2.2.2.2.凝血酶原（凝血酶原（凝血酶原（凝血酶原（FIIFIIFIIFII）激活成凝血酶）激活成凝血酶）激活成凝血酶）激活成凝血酶(FIIa(FIIa(FIIa(FIIa）凝血酶的形成凝血酶的形成凝血酶的形成凝血酶的形成3.3.3.3.纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原(Fbg)(Fbg)(Fbg)(Fbg)转变成纤维蛋白转变成纤维蛋白转变成纤维蛋白转变成纤维蛋白(Fbn)(Fbn)(Fbn)(Fbn)纤维蛋白的形成纤维蛋白的形成纤维蛋白的形成纤维蛋白的形成共同凝血途径的三个阶段：共同凝血途径的三个阶段：共同凝血途径的三个阶段：共同凝血途径的三个阶段：2021/7/19 星期一8因子的激活可以通过两种途径如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子激活从而发生凝血的，称为内源性激活途径（intrinsic route）如果是依靠血管外组织释放的因子来参与因子的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route）2021/7/19 星期一9外源性凝血系统外源性凝血系统XIIaXa等等VIITFVIIaCa2+IXIXaVIIIaPL+Ca2+XXaVaPL+Ca2+X凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体XIIICa2+XIIIaCa2+稳定的纤维蛋白稳定的纤维蛋白内源性凝血系统内源性凝血系统XIIXIIa胶胶原原PKKHKXIXIaCa2+IXPK：激肽释放酶原：激肽释放酶原K：激肽释放酶：激肽释放酶PL：细胞膜磷脂：细胞膜磷脂：分子复合物：分子复合物HK：高分子激肽原：高分子激肽原传统通路传统通路选择通路选择通路2021/7/19 星期一10三.抗凝系统 正常人1ml血浆含凝血酶原约300单位，在凝血时通常可以全部激活。10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10单位，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。2021/7/19 星期一11三.抗凝系统血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶（antithrombin）和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhibitor）。因子 a、a、a、a的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serine protease）抗凝血酶分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。2021/7/19 星期一12三.抗凝系统肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶和肝素辅助因子（heparin cofactor）等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。肝素可使抗凝血酶与凝血酶的亲和力增强100倍，使两者结合得更快，更稳定，使凝血酶立即失活。2021/7/19 星期一13三.抗凝系统天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000不等。一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素。分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂。2021/7/19 星期一14合成主要的抗凝物质如蛋白合成主要的抗凝物质如蛋白C C、AT-IIIAT-III等以及纤溶酶原；等以及纤溶酶原；细胞抗凝系统细胞抗凝系统吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质，吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质，2 2、单核吞噬细胞、单核吞噬细胞的抗凝作用的抗凝作用的抗凝作用的抗凝作用 ：清除纤溶酶、清除纤溶酶、FDPFDP及内毒素等。及内毒素等。3 3、肝细胞、肝细胞的抗凝作用的抗凝作用的抗凝作用的抗凝作用 ：激活的激活的IXaIXa、XaXa、XIaXIa等也在肝灭活。等也在肝灭活。1 1 1 1、血管内皮细胞的抗凝作用血管内皮细胞的抗凝作用血管内皮细胞的抗凝作用血管内皮细胞的抗凝作用 2021/7/19 星期一15体外延缓或阻止血液凝固的因素 降低温度，当反应系统的温度降低至10以下时，很多参与凝血过程的酶的活性下降，因些可延缓血液凝固，但不能完全阻止凝血的发生 光滑的表面，也称不湿表面，可减少血小板的聚集和解体，减弱对凝血过程的触发，因而延缓了凝血酶的形成。例如，将血液盛放在内表面涂有硅胶或石蜡的容器内，即可延缓血凝 2021/7/19 星期一16体外延缓或阻止血液凝固的因素去Ca2+，由于血液凝固的多个环节中都需要Ca2+的参加，因此如在体外向血液中加入某些能与钙结合形成不易解离但可溶解的络合物，从而减少了血浆中的Ca2+，防止了血液凝固。2021/7/19 星期一17四.纤维蛋白溶解 在生理止血过程中，小血管内的血凝块常可成为血栓，填塞了这一段血管。出血停止、血管创伤愈合后，构成血栓的血纤维可逐渐溶解，先形成一些穿过血栓的通道，最后可以达到基本畅通。血纤维溶解的过程，称为纤维蛋白溶解（简称纤溶）。2021/7/19 星期一18纤维蛋白溶解（纤溶）系统 纤维蛋白溶解（纤溶）系统包括四种成分，即纤维蛋白溶解酶原（plasminogen）（纤溶酶原，血浆素原）、纤维蛋白溶解酶（plasmin）（纤溶酶，血浆素）、纤溶酶原激活物与纤溶抑制物。纤溶的基本过程可分两个阶段，即纤溶酶原的激活与纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解 2021/7/19 星期一19纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 抑制物抑制物外激活途经：外激活途经：t-PA,u-PA,内激活途径：内激活途径：F Ff f,FX,FXI Ia,K,Fa,K,FIIIIa aFbg FDP Fbn Fbg FDP Fbn (A,B,C,(A,B,C,X,Y,X,Y,D,E)D,E)1.1.纤溶酶原的激活纤溶酶原的激活2.2.纤维蛋白的降解纤维蛋白的降解正常的纤溶过程（二个阶段）正常的纤溶过程（二个阶段）2抗纤溶酶抗纤溶酶 2巨球蛋白巨球蛋白2021/7/19 星期一20纤溶酶原激活物分布广而种类多 第一类为血管激活物，在小血管内皮细胞中合成后释放于血中，以维持血浆内激活物浓度于基本水平。血管内出现血纤维凝块时，可使内皮细胞释放大量激活物。第二类为组织激活物，存在于很多组织中，主要是在组织修复、伤口愈合等情况下，在血管外促进纤溶。肾合成与分泌的尿激酶就属于这一类激活物，活性很强 2021/7/19 星期一21纤溶酶原激活物分布广而种类多 第三类为依赖于因子的激活物，例如前激肽释放酶被a激活后，所生成的激肽释放酶即可激活纤溶酶原。这一类激活物可能使血凝与纤溶互相配合并保持平衡。2021/7/19 星期一22纤维蛋白（与纤维蛋白原）的降解 纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶 主要作用是水解纤维蛋白原和纤维蛋白正常情况下，血管内膜表面经常有低水平的纤溶活动，很可能血管内也经常有低水平的凝血过程，两者处于平衡状态。2021/7/19 星期一23凝血病消耗性凝血病创伤性凝血病稀释性凝血病2021/7/19 星期一24消耗性凝血病消耗性凝血病是一个综合征，不是一个独立的疾病，是在各种致病因素的作用下，在毛细血管、小动脉、小静脉内广泛纤维蛋白沉积和血小板聚集，形成广泛的微血栓。导致循环功能和其他内脏功能障碍.最常用的仍为弥散性血管内凝血。2021/7/19 星期一25DICDIC凝血与抗凝的变化过程凝血与抗凝的变化过程2021/7/19 星期一26 病因类型病因类型 主要原发病或病理过程主要原发病或病理过程 感染性疾病感染性疾病恶性肿瘤恶性肿瘤妇产科疾病妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居病理产科位居DICDIC第三位原因，第三位原因，DICDIC是产科大出血及是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。产妇死亡的最重要原因之一。细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起可以引起DICDIC发生。感染性疾病是发生。感染性疾病是DICDIC最重要、最常最重要、最常见的病因。见的病因。主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DICDIC第二位原因。第二位原因。手术及创伤手术及创伤 富含富含TFTF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DICDIC第四位原因。第四位原因。其它其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等 一、一、DICDIC的原因的原因2021/7/19 星期一27（二）（二）DICDIC的发病机制的发病机制 组织因子释放，启动外源性凝血系统组织因子释放，启动外源性凝血系统组织因子释放，启动外源性凝血系统组织因子释放，启动外源性凝血系统创伤，烧伤，大手术，产科意外创伤，烧伤，大手术，产科意外创伤，烧伤，大手术，产科意外创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏2021/7/19 星期一28DICDIC的发病机制的发病机制 损伤的损伤的损伤的损伤的VECVEC释放释放释放释放TF TF，启动外源性凝血系统，启动外源性凝血系统，启动外源性凝血系统，启动外源性凝血系统 VEC分泌分泌TFPI、AT-、TM减少，减少，抗凝力量减弱。抗凝力量减弱。产生产生产生产生tPAtPA减少，减少，减少，减少，PAI-1PAI-1增多，纤溶活性降低增多，纤溶活性降低增多，纤溶活性降低增多，纤溶活性降低 NO NO、PGIPGI2 2、ADPADP酶产生减少，抑制酶产生减少，抑制酶产生减少，抑制酶产生减少，抑制PLTPLT粘附，聚粘附，聚粘附，聚粘附，聚 集的功能降低集的功能降低集的功能降低集的功能降低 胶原暴露，激活胶原暴露，激活胶原暴露，激活胶原暴露，激活F F，启动内源性凝血系统，启动内源性凝血系统，启动内源性凝血系统，启动内源性凝血系统 血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤2021/7/19 星期一29 RBC大量损伤的原因：异大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。型输血，各种原因的溶血。(1).红细胞大量破坏：红细胞大量破坏：RBC破坏破坏释放释放ADP（血小板激活剂）（血小板激活剂）促进血小板粘促进血小板粘附聚集附聚集RBC膜磷脂膜磷脂局限局限、等等促发凝促发凝血反应血反应 血细胞的大量破坏，血小板被激活血细胞的大量破坏，血小板被激活血细胞的大量破坏，血小板被激活血细胞的大量破坏，血小板被激活2021/7/19 星期一30DICDIC的发病机制的发病机制急性坏死性胰腺炎，胰急性坏死性胰腺炎，胰急性坏死性胰腺炎，胰急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶蛋白酶入血激活凝血酶蛋白酶入血激活凝血酶蛋白酶入血激活凝血酶原原原原蛇毒激活蛇毒激活蛇毒激活蛇毒激活FFFF，FFFF等，等，等，等，促进促进促进促进DICDICDICDIC发生发生发生发生肿瘤细胞分泌促凝物质肿瘤细胞分泌促凝物质肿瘤细胞分泌促凝物质肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样羊水中含有组织因子样羊水中含有组织因子样羊水中含有组织因子样物质物质物质物质内毒素刺激内毒素刺激内毒素刺激内毒素刺激VECVECVECVEC表达表达表达表达TFTFTFTF，损伤损伤损伤损伤VECVECVECVEC 促凝物质释放入血促凝物质释放入血促凝物质释放入血促凝物质释放入血ThrombinProthrombin羊水羊水脂肪栓子脂肪栓子蛇毒蛇毒胰蛋白酶胰蛋白酶2021/7/19 星期一31发生机制发生机制主要表现主要表现实验室检查实验室检查高凝期高凝期凝血系统激活凝血系统激活凝血酶凝血酶微微血栓血栓(血小板活化血小板活化)血液处于高凝状态血液处于高凝状态凝血时间缩短凝血时间缩短血小板粘附性血小板粘附性消耗性消耗性低凝期低凝期凝血因子和血凝血因子和血小板因消耗而小板因消耗而减少减少血液处于低凝状态血液处于低凝状态有出血表现有出血表现血小板计数血小板计数凝血酶原时间凝血酶原时间纤维蛋白原含量纤维蛋白原含量出血时间出血时间凝血时间凝血时间继发性继发性纤溶亢纤溶亢进期进期纤溶系统激纤溶系统激活，产生大量活，产生大量纤溶酶；纤维纤溶酶；纤维蛋白（原）降蛋白（原）降解产物形成解产物形成明显出血明显出血FDP凝血酶时间凝血酶时间3P试验（试验（+）三、三、三、三、DICDICDICDIC的分期和分型的分期和分型的分期和分型的分期和分型高凝状态高凝状态微血栓微血栓低凝状态低凝状态多发性出血多发性出血2021/7/19 星期一32四、四、DICDIC的功能代谢变化的功能代谢变化 皮肤瘀斑，紫癜皮肤瘀斑，紫癜皮肤瘀斑，紫癜皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便呕血，黑便呕血，黑便呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血咯血，血尿，鼻出血和阴道出血咯血，血尿，鼻出血和阴道出血咯血，血尿，鼻出血和阴道出血（一）（一）（一）（一）出出 血血2021/7/19 星期一33四、四、DICDIC的功能代谢变化的功能代谢变化 出血的机制出血的机制出血的机制出血的机制凝血物质大量消耗（消耗性凝血病）凝血物质大量消耗（消耗性凝血病）C Consumption of clotting factors and platelets onsumption of clotting factors and platelets DICDIC 血小板和凝血因子消耗血小板和凝血因子消耗 消耗代偿增加消耗代偿增加 出血出血 血小板和凝血因子血小板和凝血因子继发性纤溶系统激活继发性纤溶系统激活Activation of secondary fibrinolytic systemActivation of secondary fibrinolytic system 继发纤溶系统激活继发纤溶系统激活 纤溶酶纤溶酶 降解降解Fg/FbnFg/Fbn 水解各种凝血因子水解各种凝血因子 凝血物质凝血物质 出血出血 2021/7/19 星期一34（二）器官功能障碍（二）器官功能障碍肾皮质坏死肾皮质坏死Sheehans syndrome微血栓形成（微血栓形成（DICDIC）器官、细胞缺血、缺氧器官、细胞缺血、缺氧 组织代谢、组织代谢、功能障碍或坏死功能障碍或坏死 脏器功能不全或衰竭脏器功能不全或衰竭 MOF MOF华佛氏综合症华佛氏综合症2021/7/19 星期一35（三）休（三）休 克克原因：原因：1、微血管内大量微血栓形成、微血管内大量微血栓形成回心血量减少。回心血量减少。2、广泛出血、广泛出血血容量减少。血容量减少。3、心肌损伤、心肌损伤心输出量减少。心输出量减少。4、组织活性物质、血管活性物质及、组织活性物质、血管活性物质及FDP平滑平滑肌舒张外周阻力下降，回心血量减少。肌舒张外周阻力下降，回心血量减少。2021/7/19 星期一36（四）贫（四）贫 血血 微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia,MAHA）DIC DIC时由于广泛的微血栓形成，流动的红细胞通过纤维网时由于广泛的微血栓形成，流动的红细胞通过纤维网眼时，受到机械性损害引起变形破裂，出现溶血现象，所引起眼时，受到机械性损害引起变形破裂，出现溶血现象，所引起的贫血。的贫血。2021/7/19 星期一37诊诊断断：1994年全国出血与血栓学术讨论会提供年全国出血与血栓学术讨论会提供临床表现：临床表现：有下列两项以上的临床表现有下列两项以上的临床表现1.多发性出血倾向多发性出血倾向2.不易用原发病解释的微循环衰竭或休克不易用原发病解释的微循环衰竭或休克3.多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全脑等脏器功能不全4.抗凝治疗有效抗凝治疗有效 五五五五、DICDIC的诊断的诊断的诊断的诊断2021/7/19 星期一38DD测定（测定（D二聚体实验）二聚体实验）实验室检查诊断指标：实验室检查诊断指标：实验室检查诊断指标：实验室检查诊断指标：同时有下列三项以上异常同时有下列三项以上异常同时有下列三项以上异常同时有下列三项以上异常 1.1.血小板血小板血小板血小板 100109/L100109/L或进行性下降或进行性下降或进行性下降或进行性下降 2.2.血浆纤维蛋白原含量血浆纤维蛋白原含量血浆纤维蛋白原含量血浆纤维蛋白原含量 1.5g/L1.5g/L或进行性下降或进行性下降或进行性下降或进行性下降 3.3.凝血酶原时间缩短或延长凝血酶原时间缩短或延长凝血酶原时间缩短或延长凝血酶原时间缩短或延长3 3秒以上或呈动态变化秒以上或呈动态变化秒以上或呈动态变化秒以上或呈动态变化 4.4.3P3P试验阳性试验阳性试验阳性试验阳性或或或或FDPFDP 20mg/L20mg/L5.5.凝血酶时间凝血酶时间凝血酶时间凝血酶时间 6.6.周围血破碎红细胞周围血破碎红细胞周围血破碎红细胞周围血破碎红细胞 2%2%2021/7/19 星期一39五、五、DICDIC防治防治一、防治原发病一、防治原发病二、改善微循环二、改善微循环1.扩容扩容2.解痉解痉3.纠酸纠酸4.抗血小板聚集抗血小板聚集三、重建凝血、纤溶的动态平衡三、重建凝血、纤溶的动态平衡前期抗凝、后期补充凝血因子、血小板等。前期抗凝、后期补充凝血因子、血小板等。1.抗凝疗法抗凝疗法肝素肝素指征：能迅速除去病因的指征：能迅速除去病因的DIC原则：宜早不宜晚原则：宜早不宜晚剂量：遵循个体化原则剂量：遵循个体化原则无效时考虑：病因未去除、血小板因素、无效时考虑：病因未去除、血小板因素、AT-减少减少慎用范围：慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全晚期继发纤亢、肝肾功能不全2021/7/19 星期一40五、五、DICDIC防治防治AT-在肝素治疗开始后即刻用在肝素治疗开始后即刻用AT-，但在，但在DIC后期后期伴继发纤亢时应慎用或不用。伴继发纤亢时应慎用或不用。2.DIC恢复期恢复期酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。2021/7/19 星期一41创伤性凝血病2021/7/19 星期一421 创伤性凝血病的认识-1大出血和凝血病（coagulopathy）在严重创伤患者中非常普遍，往往进展为合并低体温、酸中毒的“致死性三联征”，具有很高的死亡率。创伤后的凝血病表现为PT和APTT延长、PLT计数和Fbg水平降低等。2021/7/19 星期一43创伤性凝血病的认识-2有关专家在2006年发起“针对创伤大出血的教育努力”（eductional initiative on critical bleeding in trauma,EICBT）的国际行动，以提高创伤救治人员对创伤后凝血病的认识和救治水平。长期以来，人们一直认为凝血病是在伤员入院接受大量液体复苏后才发生，并将其归因于凝血因子的丢失、消耗和稀释，以及由酸中毒和低体温导致的凝血因子功能障碍。事实上，凝血病在创伤的极早期、接受大量液体治疗之前就可以发生，并且和预后密切相关。约25%创伤患者入院初已发生凝血病。ISS45的患者60%在一小时内发生。2021/7/19 星期一44创伤性凝血病的发病率Brohi等发现24.4的伤员在到达医院时就有凝血病，他们的死亡率是那些没有凝血病者的4倍（46 vs.10.9）。Niles等报道一家战地医院收治的347例接受输血的伤员，到达急诊室时凝血病的发生率为38，其死亡率较无凝血病者明显增高（24 vs.4），死亡危险度为5.38。2021/7/19 星期一45认识创伤性凝血病的临床意义 对于入院时发生凝血病的创伤患者，其ICU和总的住院时间延长，更易发生急性肺损伤、急性肾损伤和多脏器功能衰竭。凝血病在创伤早期起着非常巨大的作用，因此，尽早诊断和积极处理凝血病有助于更好地控制出血，也是降低创伤死亡率的关键。2021/7/19 星期一462 创伤性凝血病的病理生理与发病机制与传统的观念不同，现在认为创伤性凝血病是多种因素共同作用的结果，涉及损伤严重度、失血、凝血底物消耗、纤溶、低体温、低钙血症、酸中毒、机体对创伤及后续治疗的反应等。2021/7/19 星期一47严重创伤的病理生理-1严重创伤 致命性三联征 1、低体温；2、酸中毒；3、凝血病。三者相互作用，一旦形成恶性循环则导致死亡率升高。2021/7/19 星期一48严重创伤的病理生理-2大量失血 1、健康成年人含有10克纤维蛋白原和15u血小板；2、大量失血或大血肿时1/2的纤维蛋白原和1/3血小板丢失。2021/7/19 星期一49严重创伤的病理生理-3血小板快速消耗 1、广泛的组织损伤数以万计的微小撕裂胶原蛋白和组织因子暴露；2、5%患者血小板计数小于10万，2%可小于5千。2021/7/19 星期一50严重创伤的病理生理-4过度纤溶 凝血 纤溶，过度凝血必然导致过度纤溶。2021/7/19 星期一51创伤性凝血病过程 大量血液丢失 组织间液进入血管 大量输液 血液稀释 大量库血 凝血紊乱 低体温（临床小于364小时或中心体温34）酸中毒（pH 7.2)2021/7/19 星期一52发病机制1 2.1 组织损伤是创伤性凝血病发生的基础创伤的直接暴力、休克、炎症反应、自由基等都可以引起内皮细胞损伤，内皮下的型胶原和TF暴露，通过与vWF、血小板及因子结合，激活凝血进程。受损的内皮细胞释放t-PA增加，而PAI-1减少，纤溶酶激活，使机体的纤溶活性增强。在凝血因子减少或功能受损时，纤溶活性增强进一步导致了血凝块形成减少或不稳定，从而增加出血量和加重凝血病。2021/7/19 星期一53发病机制2 2.2 休克是创伤早期发生凝血病的重要原因在一组208例患者的前瞻性研究中，可以观察到伤员入院时的凝血功能障碍和休克严重程度有着明显的量效关系，那些损伤程度虽然严重但没有休克者大多未表现有凝血病。在组织低灌注时，内皮细胞释放血栓调节蛋白增多，通过与凝血酶结合而抑制其功能，同时还激活蛋白C和抑制、因子的功能，导致机体抗凝活性增强。因此，可以认为组织内皮细胞损伤和休克是诱发创伤凝血病的两个关键因素。2021/7/19 星期一54发病机制3 2.3 血液稀释近年来的研究证实，伤员在接受明显的液体复苏之前就表现出凝血病，提示在创伤早期血液稀释并不是凝血病的主要原因。创伤失血可以直接丢失凝血因子，体液从细胞内和组织间隙向血管内转移、后续的大量液体复苏都导致凝血因子稀释。2021/7/19 星期一55发病机制4 2.4 低体温低温主要是抑制血小板的激活和聚集，这是通过影响vWF、血小板表面GP Ib/IX复合体的结合而起作用。只有在32以下的低温时，才会较明显地降低凝血因子的活性。2021/7/19 星期一56发病机制5 2.5 酸中毒代谢性酸中毒在创伤患者中很常见，它可以抑制各种凝血因子的活性，也促进纤维蛋白原的降解。Meng等发现当pH从7.4降到7.0时，Fa的活性降低90，Fa/TF复合体活性降低55，Fa/a触发的凝血酶原激活率降低70。虽然可以通过使用各种缓冲剂纠正酸中毒，但并不能单纯地治疗凝血病，提示酸中毒与凝血病之间还有着更复杂的联系。2021/7/19 星期一57发病机制-6 2.6 炎症反应 凝血过程和炎症反应之间存在着内在的交联关系。创伤是诱发炎症反应的一个重要因素，后者同样影响凝血的过程。单核细胞可以表达组织因子并黏附到损伤部位的血小板上，炎症反应引发内皮细胞损伤，通过血栓调节蛋白蛋白C途径激活抗凝系统，从而影响凝血病的发生。2021/7/19 星期一583 早期识别和进行有效的监测早期重视高危因素的识别，特别是对损伤严重、重型颅脑损伤、休克、活动性大出血、预期会接受大量输血的伤员。行凝血、纤溶等相关指标的常规监测，包括血PT、PTT、TT、纤维蛋白原、血小板计数、D二聚体、PDP等等，根据病情必要时每24 h重复检查。同时应注意体温和酸中毒的监测。2021/7/19 星期一594 早期积极防治凝血病，提高创伤救治效果随着对创伤后凝血病认识的加深，近年来在相应的处理上也较以往更为积极和时间提前，并提出了“损伤控制复苏（damage control resuscitation,DCR）”的概念。传统的“损伤控制外科（damage control surger,DCS）”理论强调：对严重创伤患者简化止血和去污染手术的操作，将患者转入ICU积极救治“致死性三联征”，在伤员内环境改善后再施行确定性手术。2021/7/19 星期一60DCR 与 DCSDCS早期通过输注晶体液和浓缩红细胞防治休克，在输注一定数量红细胞后再补充血浆、血小板等凝血因子，对凝血病的纠正主要是在首次手术后进行。但临床上观察到这在一定程度上加重了凝血病、酸中毒和低体温。DCR的主要内容包括：允许性低血压复苏；识别和预防低体温；纠正酸中毒；早期立即纠正凝血病。DCR和DCS的关键区别是将凝血病的防治提高到非常重要的位置，强调在创伤早期、实施DCS的同时就应该积极采取措施来纠治凝血病。2021/7/19 星期一61损伤控制原则损伤控制性手术：三步走原则。1、紧急手术目标：外科止血；积极引流；控制肠道污染；破裂大血管的分流术等。2、重建生理状态；3、确定性手术治疗2021/7/19 星期一62损伤控制原则控制性复苏治疗：1、重建“稳定”血流动力学限制性容量复苏；2、治疗创伤性凝血病；3、纠正酸中毒和低体温。2021/7/19 星期一63损伤控制性复苏焦点：致命性“三联征”和创伤性凝血病的早期存在。目标：控制由凝血病引起的失血 多用血制品 晶体液限量 纠正酸中毒 防止低体温2021/7/19 星期一64严重创伤的治疗理念变化 过去：1、就地抢救；2、根治性手术；3、完全性复苏。现在：1、及时转运；2、损伤控制性手术；损伤控制原则。3、限制性容量复苏。2021/7/19 星期一65(1)积极处理原发创伤，控制活动性出血避免继续失血而加重休克、酸中毒和血液稀释。要积极采取各种辅助检查手段，按照标准的创伤评估方案，尽快确定出血部位。对外出血可使用局部加压包扎、填塞压迫、使用止血带、必要时结扎血管等方法止血。活动性内出血应尽快行血管介入或手术止血，切不可一味地为等待血流动力学稳定而丧失手术机会。实施DCS策略，以最简单的方法在最短时间内实现止血和去污染。在严重创伤大出血的急性期，尽快有效地止血是关键。此时必须打破常规思维，对危及生命的在出血应当机立断地采取一些极端的措施，如对颅底出血进行填塞、钳夹主动脉等，以实现止血的目的，才有可能挽救伤员的生命。2021/7/19 星期一66(2)实施恰当的休克复苏措施休克是创伤性凝血病发生的关键诱因，要及时纠正。对于活动性出血，在实施确定性手术止血之前进行“允许性低血压”的液体复苏，可明显减少失血量和并发症，提高救治成功率。对于合并颅脑和脊髓损伤、缺血性心脏病、伤后时间过长者应该除外。在液体的选择上，为防止高氯性酸中毒，宜使用氯离子浓度接近生理水平的乳酸林格氏液，避免使用高氯的生理盐水和林格氏液，以减少凝血病程度和出血量。高渗盐水是休克液体复苏中比较理想的选择，但也有部分研究提示它会抑制凝血功能、增加出血量。在确切手术止血后，要积极纠正隐匿性休克，防治组织低灌注和酸中毒。2021/7/19 星期一67等渗晶体液 优点 缺点 扩容 稀释凝血因子 提升血压 加重凝血病 缓解血管收缩 失血量增加 结论:限量输入预期量减少50%；主要用以稀释药物；更换药物间隙 充盈管道。2021/7/19 星期一68(3)注意体温监测，防治低体温从现场复苏开始就给予高度关注，其中控制和减少出血是关键。还要去除患者身上潮湿的衣物，减少非损伤部位的暴露，使用毛毯、加热毯或睡袋包裹伤员，转运的交通工具、急诊室、手术室和ICU室内保温，液体或血液制品使用前进行加热，使用简易输液加热器，也有专门的动静脉转流体外加温装置可实现快速复温。美军在伊拉克战场上使用这些标准预防措施后取得理想效果，伤员到达战地医院时低体温的发生率从7降至不到1。2021/7/19 星期一69(4)早期积极补充凝血底物对于创伤大出血的患者应该尽早输入血浆，在输首剂红细胞的同时就给予。血浆与红细胞输注的比例达到11时对改善患者预后有好处。增加纤维蛋白原和红细胞的比例同样可以明显改善预后。Holcomb等回顾了16家级创伤中心收治的467例接受大量输血伤员的资料，以111的比例输注血浆、血小板、红细胞对预后有利。与成分输血相比，新鲜全血含有更多的凝血因子、血小板、红细胞，能更有效地纠正贫血和改善凝血功能。2021/7/19 星期一70大剂量输血定义：24小时内接受输血的量10U全血（1U=200ml）。美国外科学会1997年创伤生命指南3或4小时内进行输注血液替代治疗量达到患者的总血容量的50以上；以色列or美国成年患者24小时内输注40单位以上血液成分 2021/7/19 星期一71大剂量输血弊端 因凝血因子和血小板的消耗、稀释性减少出现止血障碍或低凝状态；因大量输注库存全血中的血浆成分出现枸橼酸中毒、低血钙、高血钾、高血氨、代谢性酸中毒等；因快速大量输入未复温处理的冷库存血出现低温状态；输入大量微聚体导致肺功能损伤或发生ARDS；不同供者血浆中的血型抗体作用于其它供者红细胞导致的红细胞溶血；发生非溶血性发热反应、血浆蛋白过敏反应、心功能衰竭、非心源性水肿、急性肺损伤等其他不良反应。2021/7/19 星期一72大剂量输血方案(Massive Transfusion Protocol /MTP)由于MT的不可避免和替代，为防止MT时的副作用，统一的MTP制定势在必行。MTP制定的前提是在于输血治疗的目标的确定，但目前仍未有明确的指南提出。输血的目标应以患者的具体情况、所要达到的目的以及现有的条件综合考虑。临床上包含了Hb、PLT、FIB、凝血功能纠正等多方面考虑。2021/7/19 星期一73有心肺疾患或低氧血症的病人，输血指征定在100g/L；无心肺疾患的年轻病人,Hb在80100g/L可以耐受手术，出血病人的Hb不宜提得太高。血小板5109/L，紧急输（易发生颅内出血);血小板20 109/L，有发热或感染要输；侵入性检查或腹部手术应将血小板提升至50109/L（骨髓穿刺例外）；关键部位的手术（如脑、内眼等）应将血小板提升至100109/L。FIB低于0.8-1.0g/L即可影响PT和APTT，临床上使用冷沉淀补充。目前多数指南以1.0g/L为FIB最低界限，但临床上低FIB的低水平效应已很难逆转。seminars in hematology,2006,43:S59-63输血指针2021/7/19 星期一74(5)早期恰当使用各种止血药物基因重组的因子（rFa）是一个很有前景的药物。Boffard等的一项前瞻性研究发现，rFa能减少钝性伤员红细胞的输注量，但对穿透伤患者及死亡率的影响没有统计学意义。关于抗纤溶药物在创伤患者中应用，目前有一项全球的多中心研究正在进行中，其结果值得期待。Desmopressin是合成的精氨酸加压素类似物，可促进内皮细胞释放vWF，增加血小板表面糖蛋白受体数量和血液中因子浓度，但还没有在创伤患者中应用的报道。2021/7/19 星期一75(6)警惕继发的高凝状态和血栓形成警惕创伤急性期凝血病后继发的高凝状态和血栓形成。早期的一项研究发现，入院时存在凝血病是创伤患者发生静脉血栓的独立预测因子，因而必须高度关注此类患者后期并发静脉血栓和肺栓塞的危险。2021/7/19 星期一76