06-中药新药开3-2制备工艺(制剂研究中试)（PPT88页).pptx

中药新药制备工艺研究中药新药制备工艺研究制剂研究制剂研究 112021/9/13制剂研究制剂研究制制剂剂研研究究剂型选择剂型选择制剂制剂处方研究处方研究成型工艺成型工艺包装材料包装材料选什么剂型选什么剂型?选什么辅料选什么辅料?选什么工艺技术选什么工艺技术?选什么包装选什么包装?222021/9/13剂型知识剂型知识选择依据选择依据注意问题注意问题案例分析案例分析剂型选择剂型选择332021/9/13剂型的分类剂型的分类:我国采用综合分类法我国采用综合分类法分类方法分类方法剂剂 型型 实实 例例形态形态丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、凝胶剂、软膏剂、丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、凝胶剂、软膏剂、合剂等合剂等给药途径给药途径鼻用制剂（滴鼻剂）、眼用制剂（滴眼剂）鼻用制剂（滴鼻剂）、眼用制剂（滴眼剂）给药方法给药方法注射剂、贴膏剂（巴布膏剂、橡胶膏剂）、气雾注射剂、贴膏剂（巴布膏剂、橡胶膏剂）、气雾剂、喷雾剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、栓剂等剂、喷雾剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、栓剂等处方组成处方组成糖浆剂、酒剂、酊剂等糖浆剂、酒剂、酊剂等制法制法煎膏剂、滴丸剂、流浸膏、浸膏剂、露剂等煎膏剂、滴丸剂、流浸膏、浸膏剂、露剂等其它其它胶剂、锭剂、茶剂等胶剂、锭剂、茶剂等剂型知识剂型知识442021/9/13剂型范围剂型范围:根据研究和发展的实际情况调整根据研究和发展的实际情况调整剂型剂型实实 例例丸剂丸剂微丸微丸不作为独立剂型不作为独立剂型;滴丸剂滴丸剂作为独立剂型作为独立剂型散剂散剂定义中增加定义中增加“提取物提取物”（散剂系指药材或（散剂系指药材或药材提取物药材提取物经粉碎、混合制成的粉末状制剂）经粉碎、混合制成的粉末状制剂）片剂片剂类型中增加含片、咀嚼片、泡腾片、阴道片、肠溶片类型中增加含片、咀嚼片、泡腾片、阴道片、肠溶片胶囊剂胶囊剂 硬胶囊剂增加硬胶囊剂增加小丸、液体、半固体小丸、液体、半固体内容物内容物552021/9/13传统中药剂型传统中药剂型(18)(18)酒剂酒剂：系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。露剂露剂：系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂煎膏剂煎膏剂：又名膏滋，系指将药材用水煎煮，滤液浓缩后，加炼蜜和糖制成的半固体剂型。散剂散剂：系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。丸剂丸剂：系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形剂型。)蜜丸蜜丸：系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。水丸水丸：系指药物细粉用水（或根据制法用黄酒、醋、稀药汁等）为黏合剂制成的丸剂。662021/9/13糊丸糊丸：系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。蜡丸蜡丸：系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。锭剂锭剂：系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型。茶剂茶剂：茶剂系指含茶叶（或不含茶叶）的药物经粉碎，加工制成的粗末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。袋泡茶为新型的茶剂。曲剂：曲剂：系将药料与面粉混合后，在一定的温度与湿度下经发酵制成的内服固体制剂。如六神曲、红曲。糕剂糕剂：系指药物细粉与米面、蔗糖蒸制而成的块状内服制品。胶剂胶剂：系指以动物皮、骨、角、甲为原料，用水煎取胶质，浓缩成稠胶状，经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。772021/9/13外用膏剂：外用膏剂：系指药材、植物油与红（黄）丹炼制而成，或以油、蜡为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分；或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀而成的外用剂型。黑膏药：黑膏药：系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为基质，并含有药物或中药材提取物的外用剂型。白膏药：白膏药：系指以植物油与宫粉为基质，油炸药料，去渣后与宫粉反应而成的另一种铅硬膏。药膏：药膏：又称油膏。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分。或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀。丹药：丹药：系指用汞及某些矿物类药物，在高温条件下经烧炼制成不同结晶形状的无机化合物。882021/9/13灸剂灸剂：系将艾叶捣、碾成绒状，或另加其他药料捻制成卷烟状或其他形状，供熏灼穴位等患部的外用剂型。熨剂熨剂：系用铁砂，并配合一些治风寒湿痹的药物，经混合后装于布袋（或纱布等）中，用时常以醋淬之，待发热后熨患处。钉剂钉剂：系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材，搓成纺锤形的外用固体制剂，常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡等。线剂线剂：是将丝线或棉线置药液中先浸后煮，经干燥制成的外用制剂，利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎结作用，切断痔核瘘管。条剂条剂：又称纸捻，系指将药物研细过筛，混匀后，用桑皮纸粘药膏搓捻成细条（软膏），或用桑皮纸搓成条粘一层面糊（硬条），再粘附药粉而成。棒剂棒剂：是将药物（海螵蛸）制成棒状物直接施用于皮肤或粘膜，以起腐蚀、收敛等作用的外用剂型。992021/9/13现代中药剂型现代中药剂型 (23(23种种)合剂：合剂：系指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂型。酊剂：酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体剂型。乳剂乳剂：系指将含挥发油或油脂的药材经提油后，加适当的乳化剂而制成的剂型。流浸膏流浸膏剂剂：系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后，蒸去部分溶媒，调整浓度为每1ml相当于原药材1g（除另有规定外）的液体浸出制剂。浸膏剂浸膏剂：系指用适宜的溶媒和方法，浸出药材的有效成分后，蒸去全部溶媒，浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂。除另有规定外，每1g浸膏相当于原药材25g。10102021/9/13糖浆剂糖浆剂：系指含有药物、药材提取物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液口服液口服液：系指将中药经提取精制后，加入适宜的附加剂、防腐剂，不经灭菌；或加入适宜的附加剂后，经灭菌制成的供口服单剂量装瓶的液体剂型。颗粒剂颗粒剂：系指以药材提取物与适宜辅料（或药物细粉）制成的可溶性或混悬性制剂，分颗粒状或块状两种，供内服用。硬胶囊剂硬胶囊剂：系将固体药物（亦可加辅料）填充于空硬胶囊壳中制成。软胶囊剂软胶囊剂：系将油类或对囊材无溶解作用的液体药物封闭于软质囊材中而成的一种圆形或椭圆形剂型。微囊剂微囊剂：系指利用天然或合成的高分子材料（统称囊材），将药粉微粒或药液微滴（统称囊心物）包囊成直径为15000m的微小囊状物的剂型。11现代中药剂型现代中药剂型 112021/9/13片剂片剂：系指药物经加工压制成片状的一种剂型。内服片：内服片：指经胃肠道崩解吸收而发挥疗效的片剂。压制片：压制片：素片，指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成（不经包衣）的片剂。包衣片：包衣片：指压制片包有衣膜的片剂。（糖衣片、薄膜衣片等）长效片：长效片：含有延缓崩解物料的片剂。嚼用片：嚼用片：指在口内嚼碎后咽下的压制片。12现代中药剂型现代中药剂型 122021/9/13口含片：口含片：指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较持久的药效，用于局部的消炎、消毒等。舌下片：舌下片：指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。外用片：外用片：指阴道片和专供配制外用溶液的压制片。微囊片：微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压制而成的片剂。泡腾片：泡腾片：指含泡腾崩解物料的片剂。可供口服和外用。多层片：多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物经压制而成双层或多层的片剂。13132021/9/13浓缩丸浓缩丸：系指药物或部分药材提取物与适宜的辅料或药物细粉制成的丸剂。滴丸滴丸：指应用固体分散技术制成的新型丸剂，用熔点较低的脂肪性或水溶性基质将主药溶解、混悬或乳化后，滴入一种与之不相混溶、比重适宜的冷却液中，由于表面张力的作用，使熔融液滴聚凝成球形丸粒而成注射剂：注射剂：系指从药材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。小针：小针：单包装在20ml以下的注射液。大输液：大输液：通过静脉滴注输入体内的大剂量注射液。一般单包装在100ml以上粉针剂：粉针剂：系指按无菌操作法制成的供注射用的无菌干燥粉末或海绵状块状物14142021/9/13栓剂栓剂：系指药物与适宜基质制成供腔道用药的一种固体剂型。气雾剂气雾剂：系指药物和抛射剂同装于耐压容器中，使用时借抛射剂（液化气体）的压力，将内容物抛出的一种剂型。喷雾剂喷雾剂：系指将药物灌装于容器中，采用压力直接喷出的一种剂型。膜剂膜剂：将药物溶解或分散于成膜材料溶液中，通过成膜机制成的一种薄膜状剂型。涂膜剂涂膜剂：系指用有机溶媒溶解成膜材料及药物而制成的一种外用涂剂。软膏剂软膏剂：系指将药物加入适宜基质中，制成容易涂布于皮肤、粘膜或创面的半固体外用制剂。橡胶剂橡胶剂：系指药物与橡胶等基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。巴布剂巴布剂：系指药物与水溶性基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。15现代中药剂型现代中药剂型 (23(23种种)152021/9/13剂型与疗效剂型与疗效剂型剂型-稳定性稳定性-疗效疗效:固体、半固体、液体固体、半固体、液体剂型剂型-溶出和吸收快慢溶出和吸收快慢：(1)(1)剂型不同，辅料结构剂型不同，辅料结构、载药形式载药形式、释药方式与速释药方式与速度不同，其起效时间、达峰时间、作用强度有明显的差别度不同，其起效时间、达峰时间、作用强度有明显的差别 如如复方丹参滴丸复方丹参滴丸舌下含服舌下含服3min起效，起效，优于片剂优于片剂6倍倍(2)(2)给药途径不同，吸收速度、起效时间有明显差别给药途径不同，吸收速度、起效时间有明显差别静脉吸入肌注皮下直肠或含下口服。静脉吸入肌注皮下直肠或含下口服。16162021/9/13给药途径与吸收速度的关系 快快 慢慢静注静注 吸入吸入 舌下、直肠舌下、直肠 肌肉注射肌肉注射 皮下注射皮下注射 口服口服 皮肤皮肤 172021/9/13剂型选择依据剂型选择依据临床需要临床需要?药物性质药物性质?其他因素其他因素?17182021/9/13临床需要临床需要（疾病特点与部位、用药对象）（疾病特点与部位、用药对象）急性急性病宜速：汤、气雾、栓、微型灌肠、注射剂；病宜速：汤、气雾、栓、微型灌肠、注射剂；慢性慢性病宜缓：丸、片、内服膏、混悬或长效制剂；病宜缓：丸、片、内服膏、混悬或长效制剂；皮肤皮肤病宜表：软膏、硬膏、糊、涂漠、洗剂；病宜表：软膏、硬膏、糊、涂漠、洗剂；腔道腔道疾病：痔疮、瘘管、阴道炎等可用栓、条剂等。疾病：痔疮、瘘管、阴道炎等可用栓、条剂等。小儿（小儿（大小、口感大小、口感）、老人（）、老人（吞咽、次数吞咽、次数）、重症）、重症18192021/9/13药物性质药物性质化学性质：光热稳定性、化学性质：光热稳定性、pHpH、分解、氧化（、分解、氧化（紫草萘醌紫草萘醌）物理性质：溶解性（物理性质：溶解性（水飞蓟素水飞蓟素）、挥发性（）、挥发性（冰片冰片）生物学性质：药代参数、生物膜通透性、治疗窗生物学性质：药代参数、生物膜通透性、治疗窗日服用量：颗粒剂、合剂含药量多；日服用量：颗粒剂、合剂含药量多；胶囊剂、片剂、分散片、口崩片含药量少胶囊剂、片剂、分散片、口崩片含药量少19202021/9/13药物安全性药物安全性增效的同时要保证安全（增效的同时要保证安全（如固体分散技术如固体分散技术）胃肠道刺激药物可制成肠溶制剂胃肠道刺激药物可制成肠溶制剂急重症注射剂疗效明显的同时关注安全性（急重症注射剂疗效明显的同时关注安全性（班蝥班蝥）毒性成分宜制成缓释制剂，改善峰谷现象毒性成分宜制成缓释制剂，改善峰谷现象改剂、改途径也要注意安全性改剂、改途径也要注意安全性20212021/9/13222021/9/13其他因素其他因素医药工业技术水平和生产条件（医药工业技术水平和生产条件（脂质体质量脂质体质量）市场需求，经济因素（市场需求，经济因素（成本、同类品种价格比成本、同类品种价格比）安全有效前提下，剂型创新性安全有效前提下，剂型创新性21232021/9/13剂型选择依据剂型选择依据临床需要临床需要?药物性质药物性质?其他因素其他因素?17242021/9/13注意问题注意问题科学合理科学合理：充分认识药物性质、剂型特点、制剂要求，：充分认识药物性质、剂型特点、制剂要求，重视文献及预试验结果。重视文献及预试验结果。继承与创新继承与创新并重：存优，改进并重：存优，改进改剂改剂：应对原剂型综合评价，充分说明改变的必要性：应对原剂型综合评价，充分说明改变的必要性与合理性，并作剂型对比。与合理性，并作剂型对比。22252021/9/13治疗牙痛选口胶治疗牙痛选口胶水溶性成分选分散片水溶性成分选分散片含苦味、腥味药材的片剂改含片含苦味、腥味药材的片剂改含片颗粒剂改胶囊，颗粒剂改胶囊，15粒粒/次次药材原粉制成分散片、滴丸、含片药材原粉制成分散片、滴丸、含片一品种同时申报胃溶及肠溶（一品种同时申报胃溶及肠溶（酸不稳定成分酸不稳定成分）制剂）制剂口腔溃疡泡腾片（口腔溃疡泡腾片（冰硼贴片冰硼贴片）剂型案例剂型案例23262021/9/13剂型知识剂型知识选择依据选择依据注意问题注意问题案例分析案例分析剂型选择剂型选择3272021/9/13制剂研究制剂研究制制剂剂研研究究剂型选择剂型选择制剂制剂处方研究处方研究成型工艺成型工艺包装材料包装材料选什么剂型选什么剂型?选什么辅料选什么辅料?选什么工艺技术选什么工艺技术?选什么包装选什么包装?282021/9/13 依据依据：原料性质、剂型特点、临床需要：原料性质、剂型特点、临床需要 内容内容：处方前研究处方前研究 辅料选择辅料选择 处方筛选处方筛选制剂处方研究制剂处方研究24292021/9/13药物理化性质药物理化性质考虑考虑影响制剂成型性与稳定性。影响制剂成型性与稳定性。中药浸膏、生药粉末物理性质研究中药浸膏、生药粉末物理性质研究 化学性质及生物学性质化学性质及生物学性质考虑考虑对光、热、氧的稳定性对光、热、氧的稳定性制剂处方前研究制剂处方前研究25302021/9/13固体固体：药粉及浸膏粉：药粉及浸膏粉粒度及粒度分布粒度及粒度分布，密度与孔隙率、，密度与孔隙率、比表面积、比表面积、流动性流动性（颗粒剂、胶囊剂颗粒剂、胶囊剂）、吸湿性、堆）、吸湿性、堆 密度、可压性（密度、可压性（片片）、药粉形状与混合均匀性、药物）、药粉形状与混合均匀性、药物 的的溶解性溶解性（液液）半固体半固体：浸膏的粘度、密度、表面张力、伸展性（：浸膏的粘度、密度、表面张力、伸展性（巴布剂巴布剂）液体液体：液体制剂长期放置的稳定性（：液体制剂长期放置的稳定性（沉降、变色、浑浊等沉降、变色、浑浊等）26312021/9/13 辅料作用辅料作用药物载体，制剂赋形（药物载体，制剂赋形（PEGPEG）保持稳定（化学、物理、生物）保持稳定（化学、物理、生物）调节和改变释放行为，保证有效性、安全性调节和改变释放行为，保证有效性、安全性掩盖或改善药物不良臭味，提高顺应性掩盖或改善药物不良臭味，提高顺应性辅料的选择辅料的选择27322021/9/13辅料选择原则辅料选择原则要有法定标准，选择货源并加强检查要有法定标准，选择货源并加强检查成型需要：颗粒剂的糖粉、糊精成型需要：颗粒剂的糖粉、糊精稳定需要：液体制剂的助悬剂、防腐剂稳定需要：液体制剂的助悬剂、防腐剂特点需要（缓释、控释）：骨架材料特点需要（缓释、控释）：骨架材料不影响成分及检测不影响成分及检测28332021/9/13顺应性好（儿童用药口感）顺应性好（儿童用药口感）新辅料应安全有标准新辅料应安全有标准种类及用量安全种类及用量安全良好成型性的最少量良好成型性的最少量29辅料选择原则辅料选择原则342021/9/13辅料的给药途径及用量辅料的给药途径及用量给药途径给药途径 改变辅料给药途径需提供充分证据改变辅料给药途径需提供充分证据 了解辅料在已上市产品中的给药途径了解辅料在已上市产品中的给药途径 若无文献支持需提供必要的安全性研究资料。若无文献支持需提供必要的安全性研究资料。用量用量 标准规定标准规定 参考已上市品种在特定给药途径下合理的用量范围参考已上市品种在特定给药途径下合理的用量范围 某些辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，某些辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以说明其安全性。需进行必要的药理毒理试验，以说明其安全性。30352021/9/13 一般要求：一般要求：根据根据药物、辅料的性质、剂型特点药物、辅料的性质、剂型特点，设计，设计多种制剂处多种制剂处方方，采用，采用合适评价指标合适评价指标和和研究方法研究方法，进行，进行处方筛选处方筛选。有效成分有效成分及及有效部位制剂有效部位制剂，关注，关注药物药物与与辅料辅料的的相容性相容性。考虑制剂考虑制剂处方处方与与工艺、设备工艺、设备的联系。的联系。进行必要的进行必要的预试验预试验。关注试验室研究、中试与大生产的关注试验室研究、中试与大生产的差异及连续性差异及连续性。制剂处方筛选的研究制剂处方筛选的研究31362021/9/13 研究方法研究方法 预试基础上，应用合理的数理方法安排试验。预试基础上，应用合理的数理方法安排试验。如如单因素比较法、正交设计、均匀设计单因素比较法、正交设计、均匀设计等方法。等方法。评价指标评价指标 制剂的制剂的基本性能评价基本性能评价和和稳定性评价稳定性评价 根据根据不同剂型不同剂型需要需要不同的评价指标不同的评价指标 32372021/9/13 制剂处方设计制剂处方设计制剂处方设计制剂处方设计1000100010001000个制剂单位个制剂单位个制剂单位个制剂单位确定辅料品种及用量确定辅料品种及用量确定辅料品种及用量确定辅料品种及用量确定制剂分剂量与使用量确定制剂分剂量与使用量确定制剂分剂量与使用量确定制剂分剂量与使用量33382021/9/13牛蒡子降糖益肾有效部位牛蒡子降糖益肾有效部位 156g 羧甲淀粉钠羧甲淀粉钠 144 g 制成制成1号胶囊号胶囊 1000粒粒34392021/9/13处方处方号号123456789101112辅料辅料不加不加淀粉淀粉（1：1）淀粉淀粉（2：1）淀粉：淀粉：糊精糊精（1：0.5：0.03）淀粉：淀粉：糊精糊精（1：1：0.07）3号号处方处方加加1%的滑的滑石粉石粉3号号处方处方加加1%的硬的硬脂酸脂酸镁镁3号号处方处方加加1%的微的微粉硅粉硅胶胶淀粉：淀粉：羧甲羧甲淀粉淀粉钠（钠（cp2000）（2：1：1）羧甲羧甲淀粉淀粉钠钠(cp2000)（2：1）羧甲羧甲淀粉淀粉钠钠(cp2000)（1：1）羧甲羧甲淀粉淀粉钠钠(cp2000)（1：1.5）制粒制粒难易难易较难较难较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易休止休止角角40 37 40 37 35 36 39 37 3535393936363737崩解崩解时限时限不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定不符不符合规合规定定符合符合规定规定颗粒的休止角及胶囊崩解时限测定颗粒的休止角及胶囊崩解时限测定 35402021/9/13药物：基质（药物：基质（g/gg/g）基质用量基质用量/g/g滴制难易滴制难易成型性成型性硬度硬度1 1：2 22 2一般一般不能成型不能成型1 1：3 33 3一般一般不能成型不能成型2 2：7 73.53.5较好较好一般一般一般一般1 1：4 44 4较好较好好好较好较好2 2：9 94.54.5好好好好较好较好1 1：5 55 5好好好好好好1 1：6 66 6很好很好很好很好很好很好药物基质比例设计药物基质比例设计36412021/9/13 制剂处方制剂处方制剂处方制剂处方、临床处方与标准处方、临床处方与标准处方、临床处方与标准处方、临床处方与标准处方制剂处方制剂处方临床处方临床处方药典部标处方药典部标处方申报资料申报资料12#3#15#组成组成中间体中间体+辅料辅料原料（多为饮片）原料（多为饮片）原料原料+辅料辅料单位单位1000片（粒等）片（粒等）一日量一日量1000片（粒等）片（粒等）422021/9/13 复方丹参缓释片复方丹参缓释片临床处方临床处方 丹参丹参4.05g 三七三七1.269g 冰片冰片0.072g制剂处方制剂处方 丹参脂溶性部位丹参脂溶性部位 71.50g 丹参水溶性部位丹参水溶性部位 72.90g 三七总皂苷粉三七总皂苷粉 51.48g 冰片冰片 36.00g 羟丙基甲基纤微素羟丙基甲基纤微素 60.00g 硬脂酸镁硬脂酸镁 1.50g 微粉硅胶微粉硅胶 1.50g 95乙醇适量，共同制成乙醇适量，共同制成1000缓释片。缓释片。标准处方标准处方 【处方处方】丹参丹参450g 三七三七141g 冰片冰片8g 【制法制法】，压制成，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。片，包糖衣或薄膜衣，即得。432021/9/13制剂研究制剂研究制制剂剂研研究究剂型选择剂型选择制剂制剂处方研究处方研究成型工艺成型工艺包装材料包装材料选什么剂型选什么剂型?选什么辅料选什么辅料?选什么工艺技术选什么工艺技术?选什么包装选什么包装?442021/9/13 基础基础：制剂处方研究：制剂处方研究 内容内容：研究原则研究原则 评价指标评价指标 成型工艺研究成型工艺研究452021/9/13根据药物、辅料的性质选择成型工艺：根据药物、辅料的性质选择成型工艺：PEG4000、PEG6000滴制法滴丸滴制法滴丸 糖粉、糊精湿颗粒法颗粒、胶囊、片糖粉、糊精湿颗粒法颗粒、胶囊、片根据剂型的需要选择成型工艺根据剂型的需要选择成型工艺 滴丸滴制法滴丸滴制法重视单元操作或关键工艺的研究：提供详细的工艺研重视单元操作或关键工艺的研究：提供详细的工艺研究过程，明确工艺条件、参数，明确设备情况。究过程，明确工艺条件、参数，明确设备情况。研究原则研究原则38462021/9/13注意的问题：注意的问题：注意实验室与中试、大生产的衔接，考虑大生产设备注意实验室与中试、大生产的衔接，考虑大生产设备的可行性、适应性的可行性、适应性对成型工艺路线、参数、技术等进行研究对成型工艺路线、参数、技术等进行研究应采用客观合理的指标应采用客观合理的指标关注成型工艺与处方研究的关联关注成型工艺与处方研究的关联关注毒性成分以及用量小而活性强的药物的均匀性关注毒性成分以及用量小而活性强的药物的均匀性39472021/9/13根据剂型确定评价指标：剂型不同，评价指标不同根据剂型确定评价指标：剂型不同，评价指标不同评价指标应客观、可量化评价指标应客观、可量化一般有一般有制剂基本性能评价制剂基本性能评价和和稳定性评价稳定性评价（可参考加速稳（可参考加速稳定性试验结果）。定性试验结果）。评价指标选择评价指标选择40482021/9/13 部分剂型的主要基本性能评价项目（药典部分剂型的主要基本性能评价项目（药典/法规）法规）剂型剂型制剂基本评价项目制剂基本评价项目片剂片剂外观、硬度、脆碎度、崩解时限、含量、重量差异、溶外观、硬度、脆碎度、崩解时限、含量、重量差异、溶出度、含量均匀度、分散均匀性（分散片）出度、含量均匀度、分散均匀性（分散片）胶囊剂胶囊剂外观、内容物的流动性、内容物的吸湿性、堆密度、含外观、内容物的流动性、内容物的吸湿性、堆密度、含量、装量差异、溶出度、含量均匀度量、装量差异、溶出度、含量均匀度颗粒剂颗粒剂性状、粒度、颗粒的流动性、颗粒的吸湿性、溶化性、性状、粒度、颗粒的流动性、颗粒的吸湿性、溶化性、水分、含量水分、含量注射剂注射剂外观、色泽、澄明度、外观、色泽、澄明度、pHpH、含量、指纹图谱、不溶性微含量、指纹图谱、不溶性微粒、热原粒、热原丸剂丸剂性状、水分、含量、溶散时限、装量差异、微生物性状、水分、含量、溶散时限、装量差异、微生物合剂合剂性状、色泽、澄清度、性状、色泽、澄清度、pHpH、含量、相对密度含量、相对密度41492021/9/13乙醇乙醇50%70%90%制粒难易程度制粒难易程度较难较难较易较易较易较易制得颗粒情况制得颗粒情况易结成块易结成块较松散较松散松散易干燥松散易干燥筛号（目数）筛号（目数）2号（号（24目）目）3号（号（50目）目）制粒难易程度制粒难易程度较易较易较难较难制得颗粒流动性制得颗粒流动性较好较好较差较差胶囊剂制粒用乙醇浓度的筛选胶囊剂制粒用乙醇浓度的筛选 胶囊剂制粒用筛网的选择胶囊剂制粒用筛网的选择 42502021/9/13编号编号重量重量m（g）体积体积v（ml）堆密度堆密度（g/ml）平均值（平均值（g/mlg/ml）11.96603.20.61440.610521.98253.30.600832.08973.40.614641.94303.20.607252.33953.80.61571号空胶囊（号空胶囊（0.55ml）和）和0.3g/0.6105(0.49ml)相近相近胶囊剂规格选择胶囊剂规格选择 43512021/9/13制剂研究制剂研究制制剂剂研研究究剂型选择剂型选择制剂制剂处方研究处方研究成型工艺成型工艺包装材料包装材料选什么剂型选什么剂型?选什么辅料选什么辅料?选什么工艺技术选什么工艺技术?选什么包装选什么包装?522021/9/13包材、容器：药品的组成部分包材、容器：药品的组成部分内包装：直接接触药品，会影响药品质量的稳定内包装：直接接触药品，会影响药品质量的稳定外包装：方便运输、贮存、物理防护和美观外包装：方便运输、贮存、物理防护和美观包装材料选择包装材料选择44532021/9/13内包装选择应考虑因素内包装选择应考虑因素符合符合药品包装材料、容器管理办法药品包装材料、容器管理办法等要求。等要求。与制剂相容性好，不与制剂发生不良相互作用。与制剂相容性好，不与制剂发生不良相互作用。采用特定的剂型或新包装材料，应在稳定性试验中增采用特定的剂型或新包装材料，应在稳定性试验中增加特殊的考察项目。加特殊的考察项目。45542021/9/13满足制剂要求，在一定时间内保证药品质量的稳定。满足制剂要求，在一定时间内保证药品质量的稳定。重视已有文献资料及同类已上市产品的参考价值。重视已有文献资料及同类已上市产品的参考价值。满足物理防护及运输的要求。满足物理防护及运输的要求。满足临床用药需要（分剂量准确）满足临床用药需要（分剂量准确）46552021/9/13制剂研究制剂研究制制剂剂研研究究剂型选择剂型选择制剂制剂处方研究处方研究成型工艺成型工艺包装材料包装材料选什么剂型选什么剂型?选什么辅料选什么辅料?选什么工艺技术选什么工艺技术?选什么包装选什么包装?562021/9/13中药新药制备工艺研究中药新药制备工艺研究中试中试研究研究 572021/9/13（一）概念及意义（一）概念及意义（二）内容（二）内容 1、存在问题 2、前提条件 3、规模 4、批次 5、质量控制（三）申报资料有关要求（三）申报资料有关要求582021/9/13概念及意义概念及意义 概念概念：指：指在实验室完成系列工艺研究后在实验室完成系列工艺研究后，采用与生，采用与生产基本相符的条件进行产基本相符的条件进行工艺放大工艺放大研究的过程研究的过程。中试研究中试研究是是小型生产模拟小型生产模拟和和放大试验放大试验。目的：目的：是是实现工业化生产实现工业化生产，使，使产品质量稳定可控产品质量稳定可控592021/9/13 意义：意义：是对实验室工艺合理性的是对实验室工艺合理性的验证与完善验证与完善；是保证工艺达到生产稳定、可操作的是保证工艺达到生产稳定、可操作的必经环节必经环节；直接关系到药品的安全、有效和质量可控直接关系到药品的安全、有效和质量可控；为大生产为大生产设备选型提供依据设备选型提供依据；根据原材料、动力消耗和工时等进行根据原材料、动力消耗和工时等进行初步成本核算初步成本核算。602021/9/13 目标：目标：通过中试通过中试制订产品的生产工艺规程制订产品的生产工艺规程；根据中试研究结果根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标制订或修订中间体和成品的质量标准准；在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品品，且具有，且具有良好的重现性和可靠性良好的重现性和可靠性；干膏收率干膏收率成品量成品量-质量标准质量标准612021/9/13中试研究内容中试研究内容申报资料存在问题：申报资料存在问题：未提供中试数据；未提供中试数据；中试规模小、批次不足；中试规模小、批次不足；成品率低；成品率低；数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等的检测数据等622021/9/13中试研究的前提条件：中试研究的前提条件：小试工艺路线已确定；小试工艺路线已确定；小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定；小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定；小试工艺基本可行、稳定；小试工艺基本可行、稳定；原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。632021/9/13中试研究的规模：中试研究的规模：一般原则：一般原则：投料量为制剂处方量（以制成投料量为制剂处方量（以制成10001000个制剂单位个制剂单位计算）的计算）的1010倍以上倍以上。制剂单位为制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升粒、片、贴、克、毫升”等等642021/9/13不同剂型和工不同剂型和工艺艺的的中中试规模应有所区别：试规模应有所区别：适当适当扩大扩大中试规模中试规模 装量大于或等于装量大于或等于100100mlml的液体制剂的液体制剂适当适当降低降低中试研究投料量中试研究投料量 1 1、有效成分、有效部位为原料、有效成分、有效部位为原料 2 2、以、以贵重贵重全生药粉入药的制剂等全生药粉入药的制剂等 均要达到中试研究的目的；均要达到中试研究的目的；半成品率、成品率应相对稳定半成品率、成品率应相对稳定652021/9/13中试研究的批次：中试研究的批次：申报临床研究时，应提供申报临床研究时，应提供至少至少1 1批稳定的中试研批稳定的中试研究数据究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。成品量、成品率等。中试研究一般需经过中试研究一般需经过多批次试验多批次试验，以达到工艺，以达到工艺稳定的目的。稳定的目的。662021/9/13补充申请补充申请变更药品规格的补充申请一般不需中试，改变辅料变更药品规格的补充申请一般不需中试，改变辅料者除外者除外多数补充申请需提供多数补充申请需提供，如有糖型颗粒变无糖型颗粒，如有糖型颗粒变无糖型颗粒，糖衣片改薄膜衣片等糖衣片改薄膜衣片等672021/9/13中试研究的质量控制：中试研究的质量控制：注意建立注意建立原料、半成品（中间体）原料、半成品（中间体）和和成品成品的质量检查。的质量检查。与含量测定相关的药材，应提供所用药材与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试成品含量测定数据，计算转移率。及中试成品含量测定数据，计算转移率。61682021/9/13中试研究关注的问题：中试研究关注的问题：关关键工艺参数的考察键工艺参数的考察 工工艺与设备适应性的考察艺与设备适应性的考察 过过程中的质量控制程中的质量控制 成成本核算本核算 申申报资料的整理报资料的整理692021/9/13中试研究考察内容：中试研究考察内容：原药材、辅料要符合要求原药材、辅料要符合要求法定标准法定标准注意药材品种注意药材品种依法检验依法检验702021/9/13关键工艺技术参数考关键工艺技术参数考察察提提取取：浸膏得量：浸膏得量/得率、有效得率、有效/指标成分含量指标成分含量分离纯化分离纯化：方法、条件、设备：方法、条件、设备浓缩干燥浓缩干燥：方法、温度、时间、（水分含量）：方法、温度、时间、（水分含量）成型工艺成型工艺：方法、辅料种类与用量、工艺条件：方法、辅料种类与用量、工艺条件712021/9/13 例：颗粒剂分组（水提、醇提）参数考察例：颗粒剂分组（水提、醇提）参数考察提取提取：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力分离纯化分离纯化：滤过速度、醇沉：滤过速度、醇沉浓缩浓缩：温度、浸膏相对密度、浸膏量：温度、浸膏相对密度、浸膏量制粒成型制粒成型：辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、：辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目制粒筛目干燥干燥：温度、时间、产量：温度、时间、产量722021/9/13中试与大生产的不同之处中试与大生产的不同之处挥发油的提取挥发油的提取：挥发油提取器与多能提取罐的油水分：挥发油提取器与多能提取罐的油水分离装置、挥发油与芳香水离装置、挥发油与芳香水挥发油的环糊精包合挥发油的环糊精包合：实验室（磁力搅拌器、超声包：实验室（磁力搅拌器、超声包合）、大生产（胶体磨、搅拌浆法）合）、大生产（胶体磨、搅拌浆法）732021/9/13浓缩干燥浓缩干燥：实验室（直火、水浴、减压）、大生产：实验室（直火、水浴、减压）、大生产（多效浓缩、减压干燥、喷雾干燥）（多效浓缩、减压干燥、喷雾干燥）分装或者包装分装或者包装：实验室（手工）、大生产（机械化）：实验室（手工）、大生产（机械化）试验环境试验环境：湿度、微生物：湿度、微生物有效成分转移率有效成分转移率、干膏收率干膏收率742021/9/13中试常见问题中试常见问题数据不全数据不全：投料量、半成品量、辅料量、成品量、成：投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、制剂通则的一般检查、含量测定（药材、半成品率、制剂通则的一般检查、含量测定（药材、半成品、成品）品、成品）投料量投料量过低：制剂处方量的过低：制剂处方量的10倍以倍以下下成品率成品率过低：过低：90%以下以下752021/9/13无关键药材的含测数据，难以计算无关键药材的含测数据，难以计算转移率转移率设备不配套设备不配套或者仅是实验室设备和制法：具体生产设或者仅是实验室设备和制法：具体生产设备不列出或者不完整备不列出或者不完整工艺稳定性差工艺稳定性差：3 5批之间的成品率和含测数据等差批之间的成品率和含测数据等差异巨大。异巨大。69762021/9/13批号批号牛蒡子降糖益肾牛蒡子降糖益肾有效部位（有效部位（kg）羧甲淀粉纳羧甲淀粉纳（kg）成品量（粒）成品量（粒）成品率成品率（%）0501011.561.44934093.40101021.561.44950095.00501031.561.44915091.5批号批号 性状性状鉴别鉴别检查检查含量测定含量测定050101符合规定符合规定呈正反应呈正反应合格合格符合规定符合规定010102符合规定符合规定呈正反应呈正反应合格合格符合规定符合规定050103符合规定符合规定呈正反应呈正反应合格合格符合规定符合规定降糖益肾胶囊中试生产与实验数据降糖益肾胶囊中试生产与实验数据 70772021/9/13批号批号031015031016031017水飞蓟素（水飞蓟素（g）132013201320PEG6000（g）422442244224PEG4000（g）105610561056应收成品（丸）应收成品（丸）100000100000100000实收成品（丸）实收成品（丸）926429435195949成品率（）成品率（）92.6494.3595.95水飞蓟素（水飞蓟素（mg/丸）丸）5.135.125.14水飞蓟宾（水飞蓟宾（mg/丸）丸）1.841.881.89性状性状棕色圆形滴丸，气棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦微，味微甜、苦棕色圆形滴丸，气棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦微，味微甜、苦棕色圆形滴丸，气棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦微，味微甜、苦鉴别（水飞蓟宾、鉴别（水飞蓟宾、水飞蓟素）水飞蓟素）可检出可检出可检出可检出可检出可检出重量差异限度重量差异限度合格合格合格合格合格合格溶出度检查溶出度检查合格合格合格合格合格合格微生物限度微生物限度合格合格合格合格合格合格水飞蓟素滴丸中试设计水飞蓟素滴丸中试设计71782021/9/13中药新药制备工艺研究中药新药制备