齐鲁医学细胞信号转导的分子机制.pptx

细胞信号转导细胞信号转导Cellular Signal Transduction 12021/7/27 星期二第一章第一章细胞间信号22021/7/27 星期二1.细胞间通讯的类型细胞间通讯的类型细胞是机体结构和功能的基本单位。细胞是机体结构和功能的基本单位。机体行使的每一项功能都是多个细胞之间机体行使的每一项功能都是多个细胞之间甚至多种细胞之间协同作用的结果。甚至多种细胞之间协同作用的结果。细胞间通讯的形式细胞间通讯的形式直接接触型直接接触型间接联系型间接联系型直接联系型直接联系型32021/7/27 星期二一种细胞表面的膜蛋白可以被另一种细一种细胞表面的膜蛋白可以被另一种细胞膜上的受体识别；胞膜上的受体识别；信号细胞信号细胞靶细胞靶细胞A信号细胞信号细胞 靶细胞靶细胞B小分子可能通过间隙连接直接转运小分子可能通过间隙连接直接转运信号细胞信号细胞 靶细胞靶细胞C一种细胞释放的分子可以被一种细胞释放的分子可以被 另一种细胞上的受体识别另一种细胞上的受体识别42021/7/27 星期二1.1.1 特点：特点：信号转导的细胞相互接触，通过质膜表信号转导的细胞相互接触，通过质膜表面分子直接相互识别、结合进行胞间联系。面分子直接相互识别、结合进行胞间联系。可发生于可发生于同种同类同种同类(如低等生物细胞聚集如低等生物细胞聚集)、同种异类同种异类（如动植物性细胞授粉受精）、（如动植物性细胞授粉受精）、异种同异种同类类（如输血与器官移植）、（如输血与器官移植）、异种异类异种异类（如病原微（如病原微生物对寄主细胞的侵染）。生物对寄主细胞的侵染）。1.1 直接接触型：识别与黏合直接接触型：识别与黏合52021/7/27 星期二 1.1.2 分子基础分子基础 本世纪初，本世纪初，wilson在利用海绵细胞作混合、分离实在利用海绵细胞作混合、分离实验时，发现细胞有选择识别适当邻居的现象。之后证实验时，发现细胞有选择识别适当邻居的现象。之后证实这种细胞间的识别和粘附受控于细胞表面的糖蛋白，即这种细胞间的识别和粘附受控于细胞表面的糖蛋白，即细胞粘附分子（细胞粘附分子（cell adhension molecule，CAM）细胞粘附分子是一大类膜蛋白，介导细胞之间以及细胞粘附分子是一大类膜蛋白，介导细胞之间以及细胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与结合，细胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与结合，并在细胞的并在细胞的增殖、分化、移行；增殖、分化、移行；细胞的细胞的信号转导；免疫信号转导；免疫调节；炎症反应；血栓形成；损伤修复；病毒和原虫感调节；炎症反应；血栓形成；损伤修复；病毒和原虫感染；肿瘤转移染；肿瘤转移等生理和病理生理过程中发挥重要作用等生理和病理生理过程中发挥重要作用。62021/7/27 星期二72021/7/27 星期二粘粘附分子的结构、分类附分子的结构、分类绝大多数粘附分子是存在于膜上的整合糖蛋白，由较长绝大多数粘附分子是存在于膜上的整合糖蛋白，由较长的的细胞外区细胞外区、跨膜区跨膜区和较短的和较短的细胞内区细胞内区组成。组成。配体（配体（胞外区）粘附分子（胞内区）胞外区）粘附分子（胞内区）ABP细胞骨细胞骨架架 根据编码基因及产物的结构功能特点通常分为根据编码基因及产物的结构功能特点通常分为5大家族大家族:钙粘素（钙粘素（cadherin）家族；）家族；整合素整合素(integrin)家族；家族；选择素选择素(selectin)家族；家族；免疫球蛋白超家族；免疫球蛋白超家族；CD44家族。家族。另外还有一些尚未归类的粘附分子另外还有一些尚未归类的粘附分子。82021/7/27 星期二细胞粘附分子家族结构示意图细胞粘附分子家族结构示意图92021/7/27 星期二 细胞中主要的粘附分子家族细胞中主要的粘附分子家族 _ 粘附分子家族粘附分子家族 主要成员主要成员 Ca2+/Mg2+依赖性依赖性 相关细胞连接相关细胞连接 粘附方式粘附方式 _ 钙粘素家族钙粘素家族 E,N,P钙粘素钙粘素 +粘合带粘合带 嗜同性嗜同性 桥粒钙粘素桥粒钙粘素 +桥粒桥粒 选择素家族选择素家族 P,L,E选择素选择素 +嗜异性嗜异性 免疫球蛋白免疫球蛋白 NCAM 嗜同性嗜同性 家族家族 ICAM 嗜异性嗜异性 整合素家族整合素家族 51 等多种等多种 +粘合斑、半桥粒粘合斑、半桥粒 嗜异性嗜异性 _102021/7/27 星期二112021/7/27 星期二sCAM粘附分子还能以溶解或循环形式存在于血清和其粘附分子还能以溶解或循环形式存在于血清和其他体液中，被称为可溶性粘附分子（他体液中，被称为可溶性粘附分子（sCAM）。）。他们是他们是粘附分子细胞外区脱落形成粘附分子细胞外区脱落形成，与炎症、肿，与炎症、肿瘤转移等有关，由于他们易于检测，故有较大临瘤转移等有关，由于他们易于检测，故有较大临床价值。床价值。能与膜型相应的粘附分子竞争结合配体，抑制由能与膜型相应的粘附分子竞争结合配体，抑制由膜型黏附分子介导的相应反应（如内皮细胞与白膜型黏附分子介导的相应反应（如内皮细胞与白细胞的粘附）细胞的粘附）122021/7/27 星期二细胞粘附分子的配体细胞粘附分子的配体1）细胞外基质）细胞外基质：ECM成分是一些粘附分子的重要成分是一些粘附分子的重要配体，如配体，如透明质酸是透明质酸是CD44家族的配体；胶原，纤家族的配体；胶原，纤维结合素，纤连蛋白、层粘连蛋白等是整合素家维结合素，纤连蛋白、层粘连蛋白等是整合素家族的配体。族的配体。ECM分子中含有典型的三肽序列分子中含有典型的三肽序列Arg（精）（精）Gly（谷）（谷）Asp（门冬），简称（门冬），简称RGD序列序列。含有。含有RGD序列的合成肽可抑制整合素与细序列的合成肽可抑制整合素与细胞外基质的结合，从而阻断由整合素介导的血小胞外基质的结合，从而阻断由整合素介导的血小板聚集、感染、炎症、肿瘤转移等过程。板聚集、感染、炎症、肿瘤转移等过程。2）同种或者异种粘附分子的胞外区）同种或者异种粘附分子的胞外区132021/7/27 星期二3）细胞表面的寡糖）细胞表面的寡糖4）血浆中的可溶性蛋白）血浆中的可溶性蛋白：纤维蛋白原纤维蛋白原表面有多个表面有多个RGD序列，可作为连接分子介导血小板之间的粘序列，可作为连接分子介导血小板之间的粘附反应。另外细胞表面的附反应。另外细胞表面的CAM通过与一个通过与一个可溶性可溶性的多价分子的多价分子结合介导细胞之间的粘附，是细胞间结合介导细胞之间的粘附，是细胞间粘附的又一方式。粘附的又一方式。5）细菌、病毒等）细菌、病毒等：HIV（RGD）；）；鼻病毒，疟原鼻病毒，疟原虫（通过气道上皮和红细胞表面虫（通过气道上皮和红细胞表面ICAM1）。）。142021/7/27 星期二细胞粘附分子与细胞骨架的联系及信号细胞粘附分子与细胞骨架的联系及信号转导转导已证明多种粘附分子的胞内区通过肌动蛋白结合已证明多种粘附分子的胞内区通过肌动蛋白结合蛋白（蛋白（actin binding protein，ABP）与肌动蛋）与肌动蛋白组成的细肌丝相连。这种结合白组成的细肌丝相连。这种结合不仅加强了粘附不仅加强了粘附的力度，还参与细胞的信号转导的力度，还参与细胞的信号转导。已知多种信号转导蛋白，如酪氨酸蛋白激酶已知多种信号转导蛋白，如酪氨酸蛋白激酶（PTK）、酪氨酸蛋白磷酸酶（）、酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）等通过对）等通过对粘附分子胞内区和与其结合的粘附分子胞内区和与其结合的ABP可逆磷酸化反可逆磷酸化反应，调节肌动蛋白依赖的多种细胞功能（粘附、应，调节肌动蛋白依赖的多种细胞功能（粘附、变形和运动）变形和运动）152021/7/27 星期二细胞粘附分子的调节细胞粘附分子的调节粘附分子在胚胎发育期、免疫炎症反应以及肿瘤转粘附分子在胚胎发育期、免疫炎症反应以及肿瘤转移过程中有严格的时相性表达，受到移过程中有严格的时相性表达，受到胞外信号，胞外信号，包括激素、生长因子、细胞因子和炎症介质包括激素、生长因子、细胞因子和炎症介质等因等因素的调节。素的调节。这些胞外信号与细胞表面的受体结合后能激活多条这些胞外信号与细胞表面的受体结合后能激活多条信号转导通路，在这些通路中激活的信号转导通路，在这些通路中激活的PTK等可使等可使粘附分子胞内区磷酸化进而激活多条胞内信号转粘附分子胞内区磷酸化进而激活多条胞内信号转导途径，导致细胞骨架重组，造成细胞形态的变导途径，导致细胞骨架重组，造成细胞形态的变化以及细胞的增殖、分化、凋亡等改变。化以及细胞的增殖、分化、凋亡等改变。162021/7/27 星期二（1）钙）钙粘素家族（粘素家族（cadherin）：钙依赖的细）：钙依赖的细胞粘附分子家族胞粘附分子家族 一类依赖一类依赖Ca2+的跨膜单链糖蛋白，在的跨膜单链糖蛋白，在Ca2+存存在条件下，通过同种亲和性结合介导在条件下，通过同种亲和性结合介导同源细胞间同源细胞间的粘附的粘附，参与构建细胞间的粘合连接（，参与构建细胞间的粘合连接（adherence junction）。（桥粒、粘着带，配体为它本身）。（桥粒、粘着带，配体为它本身）对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有重要作用。以及成体组织器官构成具有重要作用。不同细胞不同细胞及其及其发育的不同阶段发育的不同阶段，其表面的，其表面的cadherin的的种类种类与数量均有所不同。与数量均有所不同。重要粘附分子的结构与功能重要粘附分子的结构与功能172021/7/27 星期二 A.结构、分类结构、分类 不同不同cadherin体内分布和抗原性不同，但体内分布和抗原性不同，但分子结构相似，胞外区有分子结构相似，胞外区有5个个钙粘素重复钙粘素重复序列序列（CAD），其），其4个个Ca2+结合部位均含有结合部位均含有His（组）（组）Ala（丙）（丙）Val（缬）（缬）三肽序列三肽序列（HAV），胞内区通过连环蛋白与细胞骨架中，胞内区通过连环蛋白与细胞骨架中的肌动蛋白丝相连。的肌动蛋白丝相连。目前已发现四十多种目前已发现四十多种cadherin，多以所在，多以所在组织的第一个字母命名：上皮组织的第一个字母命名：上皮钙粘素（钙粘素（Ecadherin）；胎盘）；胎盘钙粘素钙粘素(Pcadherin)；神经；神经钙粘素（钙粘素（Ncadherin）等）等。182021/7/27 星期二Adhesion NIH3T3Strong,stableE-cadherin basedLoose,transientN-cadherin basedMDCK192021/7/27 星期二202021/7/27 星期二212021/7/27 星期二Motility222021/7/27 星期二Tcf/LefPE-Cadherinb-catenin p120PWntDshFrz II ExtracellularSpaceactinfilamentsa-cateninCa 2+Gsk3bAPCAxin232021/7/27 星期二B.功能功能i）表表达达同同种种钙钙粘粘素素的的细细胞胞之之间间的的特特异异性性识识别别对对胚胚胎胎发发育育和和维维持持组组织织结结构构的的完完整整性性和和极极性性具具有有重重要要意意义。义。将将小小鼠鼠E、N、Pcadherin的的cDNA分分别别转转染染到到不不表表达达cadherin的的细细胞胞中中去去，然然后后混混合合培培养养，则则表表达达同同种种cadherin的的细细胞胞彼彼此此粘粘附附，而而表表达达不不同种同种cadherin的细胞则不能形成集落的细胞则不能形成集落。242021/7/27 星期二ii）胞胞外外区区为为CAD重重复复序序列列，胞胞内内高高度度保保守守，通通过过连连接接蛋蛋白白与与细细胞胞骨骨架架成成分分相相连连，稳稳固固细细胞胞间间的粘附的粘附。iii）钙钙粘粘素素表表达达异异常常与与肿肿瘤瘤转转移移关关系系密密切切，钙钙粘粘素素为为肿肿瘤瘤抑抑制制因因子子。（多多种种具具有有侵侵袭袭转转移移性性的的上上皮皮细细胞胞癌癌中中E-cadherin表表达达减减少少或或者者有有结结构构异异常常，基基因因转转染染实实验验也也证证实实钙钙粘粘素素可可限限制制或或者者逆转肿瘤的转移行为）逆转肿瘤的转移行为）252021/7/27 星期二Steps in Malignant Progression原位癌原位癌发育异常发育异常/腺瘤腺瘤正常上皮细胞正常上皮细胞EMT：上皮间叶转化上皮间叶转化262021/7/27 星期二4.Increases in extracellular proteolytic activity5.Proliferative1.Complete EMT（Epitheliumtomesenchyme transitions）A process wherein static epithelial cells:1.Loose cell-cell contacts2.Acquire mesenchymal morphology3.Manifest a migratory phenotype Functional Definition of EMT272021/7/27 星期二E-cadherin Loss/Downregulation1.Mutation-Seen in gastric carcinoma(胃癌胃癌)and lobular breast cancer（小叶乳腺癌）（小叶乳腺癌）2.Post-transcriptional down-regulation-Hakai,p120-dependency3.Promoter methylation4.Transcriptional Repression282021/7/27 星期二WntBMPNotchE-cadherin Transcriptional Repression Bind E-box292021/7/27 星期二（2）整合素（整合素（integrins）Integrin 是是由由和和亚亚基基以以非非共共价价键键结结合合形形成成的的异异二二聚聚体体，与与配配基基结结合合依依赖赖二二价价阳阳离离子子，它它们们介介导细胞与细胞及细胞与导细胞与细胞及细胞与ECM之间的粘附反应。之间的粘附反应。一一种种Integrin可可以以结结合合多多种种配配体体，而而一一种种配配体体也也可可以以结结合合多多种种Integrin。16种种亚亚基基和和8种种亚亚基基，相互结合组成相互结合组成20多种多种Integrins。分分三三个个主主要要的的亚亚族族，其其中中每每个个亚亚族族为为一一共共同同的的亚基和一组特定的亚基和一组特定的亚基组成。亚基组成。302021/7/27 星期二1 subgroupStructureNameLigandDistribution11VLA-1(CD49a/CD29)LM,COLActivated Lymphocyte LeukocyteEpithelium FibroblastPlatelet21VLA-2(GPa/a)(CD49b/CD29)COL,LM31VLA-3(CD49c/CD29)FN,LM,COL41VLA-4(CD49d/CD29)FN,VCAM-151VLA-5(GPc/a)(CD49e/CD29)FN61VLA-6(CD49f/CD29)LM71LM81V1FNAdhsion of cells with matrixHoming of lymphocyteAdhesion of leukocyte with EC 312021/7/27 星期二2 subgroupStructureNameLigandsDistributionL2LFA-1(CD11a/CD18)ICAM-1,2,3 All LeukocytesM2Mac-1(CD11b/CD18)IC3b,FBLPS,ICAM-1MonocytesNeutrophil x2GP150/95(CD11c/CD18)iC3b,FBMonocytesNeutrophil2 gene mutation:Leukocyte adhesion deficiency syndrome322021/7/27 星期二3 subgroupStructureNameLigandsDistributionb3GPb/a(CD41/CD61)FB,FN,VN vWF,TSPPlateletv3VNR(CD51/CD61)VN,FBvWF,TSP332021/7/27 星期二A.整合素的活化整合素的活化 生长因子、细胞因子等胞外信号启动的细胞生长因子、细胞因子等胞外信号启动的细胞信号转导通路，能激活细胞内酪氨酸蛋白激酶，信号转导通路，能激活细胞内酪氨酸蛋白激酶，使使整合素胞内区的酪氨酸残基磷酸化整合素胞内区的酪氨酸残基磷酸化，促进其与，促进其与细胞内骨架蛋白的连接，导致整合素的聚集，从细胞内骨架蛋白的连接，导致整合素的聚集，从而提高整合素与配体结合的亲和力，增强其粘附而提高整合素与配体结合的亲和力，增强其粘附力，该过程被称之为整合素的活化。力，该过程被称之为整合素的活化。342021/7/27 星期二B.整合素的各亚族的功能整合素的各亚族的功能 i）1亚族：亚族：VLA（very late antigen)亚族：是淋亚族：是淋巴细胞受到丝裂原刺激巴细胞受到丝裂原刺激24W后后表达的新抗原。表达的新抗原。主要介导细胞与细胞外基质成分的结合（细胞外主要介导细胞与细胞外基质成分的结合（细胞外基质的受体）；参与细胞间的粘附，介导淋巴细基质的受体）；参与细胞间的粘附，介导淋巴细胞的归巢以及白细胞与活化内皮细胞的粘附反应。胞的归巢以及白细胞与活化内皮细胞的粘附反应。352021/7/27 星期二ii）2亚族亚族也称白细胞粘附分子也称白细胞粘附分子(LEUCAM)由由3种白细胞表面的粘附分子组成：种白细胞表面的粘附分子组成：淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原1(LFA1)：参与白细胞：参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附 巨噬细胞分化抗原巨噬细胞分化抗原1(Mac1)：主要存在于中性：主要存在于中性粒细胞和单核细胞，有多种配体。现已发现它除粒细胞和单核细胞，有多种配体。现已发现它除介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞粘附外，还与介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞粘附外，还与巨噬细胞与大肠杆菌等病原菌的结合有关巨噬细胞与大肠杆菌等病原菌的结合有关 糖蛋白糖蛋白150/95(GP150/95)：主要存在于组织中：主要存在于组织中的巨噬细胞膜上，血中的单核细胞和某些激活的的巨噬细胞膜上，血中的单核细胞和某些激活的淋巴细胞也可表达少淋巴细胞也可表达少GP150/95，GPl50/95可能可能还参与细胞毒还参与细胞毒T细胞与靶细胞的粘附。细胞与靶细胞的粘附。362021/7/27 星期二iii）3亚族亚族 又称细胞粘附素，又称细胞粘附素，可与纤维蛋白原、纤连可与纤维蛋白原、纤连蛋白、血小板反应蛋白和蛋白、血小板反应蛋白和von Willebrand Factor等结合，介导血小板的聚集和血小板与基底膜等结合，介导血小板的聚集和血小板与基底膜的粘附，参与血栓形成。的粘附，参与血栓形成。血小板血小板GPIIb/IIIa的表达量减少和结构异常的表达量减少和结构异常可致血小板功能不全症，又称可致血小板功能不全症，又称Granzamann血小血小板无力症。这是一种少见的具有出血倾向的常板无力症。这是一种少见的具有出血倾向的常染色体隐性遗传病。在动脉粥样硬化的基础上，染色体隐性遗传病。在动脉粥样硬化的基础上，由由GPIIb/IIIa介导的血小板的聚集可导致血栓形介导的血小板的聚集可导致血栓形成，造成心脑血管的梗死。成，造成心脑血管的梗死。372021/7/27 星期二C.Integrin的配体及介导的信号转导的配体及介导的信号转导 Integrin的配体可分为两大类：一类是的配体可分为两大类：一类是ECM成分，成分，integrin一般通过特定序列识别（如一般通过特定序列识别（如RGD）;另一类是免疫球蛋白家族如另一类是免疫球蛋白家族如ICAM、VCAM。integrin与配体的结合是一个依赖二价阳离与配体的结合是一个依赖二价阳离子的过程，一些子的过程，一些intergrin只是在特定的时间、部只是在特定的时间、部位、条件下被激活，活化的位、条件下被激活，活化的integrin才能与配体才能与配体结合并转导不同的信号。结合并转导不同的信号。382021/7/27 星期二 粘粘附附斑斑：ECM与与整整合合素素结结合合后后，在在整整合合素素细细胞胞内内区区有有序序聚聚积积的的多多种种蛋蛋白白，如如ABP，骨骨架架蛋蛋白白以以及及多多种种信信号号转转导导蛋蛋白白组组成成的的复复合合物物，通通过过integrin把把ECM和和细细胞胞骨骨架架蛋蛋白白偶偶联联起起来来。粘粘附附斑斑在在细细胞胞与与ECM的粘附和细胞的运动游走中发挥作用。的粘附和细胞的运动游走中发挥作用。整整合合素素与与基基质质的的结结合合粘粘附附斑斑（focal adhesion,FA）的的组组装装FAK（focal adhesion kinase）活活化化启动多条信号转导通路启动多条信号转导通路。细胞外基质整合素细胞骨架组成的关键调节细胞外基质整合素细胞骨架组成的关键调节轴轴。392021/7/27 星期二纤维连接蛋白纤维连接蛋白402021/7/27 星期二Co alignment of actin stress fibers and focal adhesions412021/7/27 星期二422021/7/27 星期二整合素介导的信号转导途径有两种：整合素介导的信号转导途径有两种：由内向外的信号转导途径由内向外的信号转导途径（insideout signaling）l主要调控整合素与配体结合，首先是某种胞内信号引起整合素活化，使主要调控整合素与配体结合，首先是某种胞内信号引起整合素活化，使其胞内结构域发生构型改变，然后诱导整合素胞外结构域产生构型变化，其胞内结构域发生构型改变，然后诱导整合素胞外结构域产生构型变化，使其与相应配体特异性结合。使其与相应配体特异性结合。l这种作用在血小板和白细胞中尤为重要，这些细胞中的整合素平时处于这种作用在血小板和白细胞中尤为重要，这些细胞中的整合素平时处于非活化状态，使血小板和白细胞在血液中畅通地循环而不发生粘附，一非活化状态，使血小板和白细胞在血液中畅通地循环而不发生粘附，一旦有信号剌激即可活化整合素，使其与配体结合而发生反应性粘附作用。旦有信号剌激即可活化整合素，使其与配体结合而发生反应性粘附作用。l又如又如T淋巴细胞与抗原提呈细胞表面特异性抗原分子作用后，促使淋巴细胞与抗原提呈细胞表面特异性抗原分子作用后，促使T细细胞内信号转导途径激活胞内信号转导途径激活2整合素，进而介导整合素，进而介导T细胞与抗原提呈细胞的粘附，细胞与抗原提呈细胞的粘附，使细胞得到充分的抗原剌激，随后整合素可回复到非活化状态，使使细胞得到充分的抗原剌激，随后整合素可回复到非活化状态，使T细胞细胞与抗原提呈细胞分离。与抗原提呈细胞分离。432021/7/27 星期二由外向内的信号转导途径（由外向内的信号转导途径（outsidein signaling）l整合素与细胞外基质中相应配体结合后，其胞内结构域可通整合素与细胞外基质中相应配体结合后，其胞内结构域可通过细胞内锚定蛋白与细胞骨架成分相连，这种连接作用可导致过细胞内锚定蛋白与细胞骨架成分相连，这种连接作用可导致整合素成簇分布，在细胞与细胞外基质间形成局部粘附。整合整合素成簇分布，在细胞与细胞外基质间形成局部粘附。整合素在细胞与细胞外基质或细胞与细胞接触部位的成簇反应，能素在细胞与细胞外基质或细胞与细胞接触部位的成簇反应，能激活由外向内的信号转导途径。激活由外向内的信号转导途径。l与其他细胞表面受体一样，整合素启动的细胞内信号转导途与其他细胞表面受体一样，整合素启动的细胞内信号转导途径能引起整个细胞的反应，包括基因表达的变化，但有时它还径能引起整个细胞的反应，包括基因表达的变化，但有时它还有诱导细胞与基质接触部位局部反应的特点。有诱导细胞与基质接触部位局部反应的特点。l由整合素介导的信号转导常与细胞表面其他受体介导的信号由整合素介导的信号转导常与细胞表面其他受体介导的信号转导协同作用，影响细胞的形态变化以及迁移、增殖、分化、转导协同作用，影响细胞的形态变化以及迁移、增殖、分化、凋亡等一系列生物学功能。凋亡等一系列生物学功能。442021/7/27 星期二（3）免疫球蛋白超家族的粘附分子）免疫球蛋白超家族的粘附分子 一类存在于细胞表面，与免疫球蛋白结构相一类存在于细胞表面，与免疫球蛋白结构相似的跨膜蛋白质，多数介导非钙依赖性同种和异似的跨膜蛋白质，多数介导非钙依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应。种细胞之间的粘附反应。分子结构含有免疫球蛋白样区域，即沿着肽分子结构含有免疫球蛋白样区域，即沿着肽链每链每6080个氨基残基出现一个链内二硫环，每个氨基残基出现一个链内二硫环，每个环内大约个环内大约110个氨基酸残基，呈反平行个氨基酸残基，呈反平行片层折片层折叠，中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定，成叠，中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定，成为一种钢性结构，使得肽链多处糖基化后也不致为一种钢性结构，使得肽链多处糖基化后也不致引起分子结构的变形。引起分子结构的变形。452021/7/27 星期二462021/7/27 星期二分类分类:细胞间粘附分子（细胞间粘附分子（ICAM-1,2,3）；血管细胞粘）；血管细胞粘附分子附分子-1(VCAM-1)；神经细胞粘附分子；神经细胞粘附分子（NCAM）；血小板内皮细胞粘附分子）；血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM）等。癌胚抗原）等。癌胚抗原(CEA)亦为该家族亦为该家族的粘附分子，它是结肠粘膜细胞表面的糖蛋白，的粘附分子，它是结肠粘膜细胞表面的糖蛋白，介导非钙依赖性结肠癌细胞之间或细胞与细胞介导非钙依赖性结肠癌细胞之间或细胞与细胞外基质胶原间的粘附反应。血清外基质胶原间的粘附反应。血清CEA升高往往升高往往预示肿瘤的复发和转移。预示肿瘤的复发和转移。472021/7/27 星期二功能功能:表达于血管内皮细胞、免疫细胞和神经系统，表达于血管内皮细胞、免疫细胞和神经系统，在组织发生，免疫调节和炎症反应中具有重要作在组织发生，免疫调节和炎症反应中具有重要作用。用。ICAM-1：正正常常表表达达于于内内皮皮细细胞胞，但但在在内内皮皮细细胞胞活活化（细胞因子，内毒素）时可以显著上调。化（细胞因子，内毒素）时可以显著上调。ICAM-2：组组成成型型表表达达，不不受受内内皮皮活活化化的的影影响响；结结合力低。合力低。ICAM-3:只表达在血细胞只表达在血细胞482021/7/27 星期二VCAM1：血血管管细细胞胞粘粘附附分分子子，又又称称诱诱导导性性细细胞胞粘粘 附附 分分 子子(inducible cell adhesion molecule,INCAM)，在在IL1、TNF等等细细胞胞因因子子活活化化的的血血管管内内皮皮细细胞胞上上表表达达，最最近近命命名名为为CD106，VCAM1的的配配体体是是分分布布在在白白细细胞胞表表面的面的VLA4分子分子PECAM-1：组组成成型型表表达达于于血血小小板板、白白细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞上上，介介导导血血小小板板、白白细细胞胞和和内内皮皮的的粘粘附附（同同型型分分子子结结合合），介介导导穿穿内内皮皮间间隙隙和和基基底底膜膜。细细胞胞因因子子不不会会使使其其表表达达明明显显增增高高，可可以以重重分分布布于内皮内皮接触处。于内皮内皮接触处。492021/7/27 星期二（4）选择素家族：）选择素家族：又称凝集素样细胞粘附分子，胞外区结构相似，为凝集素样区、表皮生长因子样区和数个补体凝集素样区、表皮生长因子样区和数个补体结合区结合区。（凝集素样区结合和识别配体；EGF区协同；配体为细胞膜上的寡糖Lex和Les）主要参与白细胞与血管内皮细胞的识别和粘着。参与白细胞与血管内皮细胞的识别和粘着。502021/7/27 星期二 迄今为止发现的迄今为止发现的 selectin 分子的配体都是具有唾液分子的配体都是具有唾液酸化的酸化的路易斯寡糖路易斯寡糖(SialylLewis)或类似结构的分子。或类似结构的分子。与蛋白质分子抗原不同，与蛋白质分子抗原不同，直接决定细胞表面某种寡直接决定细胞表面某种寡糖表达的因素是与某些特定的糖表达的因素是与某些特定的糖基转移酶或碳水化合物糖基转移酶或碳水化合物修饰酶修饰酶的作用有关，这些酶的作用可能与细胞的生长与的作用有关，这些酶的作用可能与细胞的生长与代谢状态有着密切的关联。代谢状态有着密切的关联。一种寡糖基团可以存在于多种糖蛋白或糖脂分子上一种寡糖基团可以存在于多种糖蛋白或糖脂分子上,并分布于多种细胞表面并分布于多种细胞表面,因此因此selectin分子的配体在体内分子的配体在体内的分布较为广泛。白细胞、血管内皮细胞、的分布较为广泛。白细胞、血管内皮细胞、某些肿瘤细某些肿瘤细胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有selectin分子分子识别的碳水化合物基团。识别的碳水化合物基团。512021/7/27 星期二Lectin522021/7/27 星期二 L选择素：选择素：在在所所有有各各型型白白细细胞胞表表面面表表达达，能能与与内内皮皮细细胞胞表表面面的的配配体体呈呈快快速速、低低亲亲和和力力的的结结合合。（白白细细胞胞活活化化后后，其其细细胞胞外外区区即即脱脱落落，使使白白细细胞胞失失去去和和内内皮皮细细胞胞粘粘附附的的能能力力；但但这这种种作作用用为为下下一一阶阶段段的的稳稳定定粘粘附附创创造造了了条条件件）。所所以以白白细细胞胞与与血血管管内内皮皮的的粘附表现为滚动而不是稳定的粘附，粘附表现为滚动而不是稳定的粘附，LAD-2：II型型白白细细胞胞粘粘附附缺缺陷陷综综合合征征（唾唾液液酸酸化化路路易易斯斯寡寡糖糖X缺缺乏乏，导导致致白白细细胞胞粘粘附附和和游游出出障碍，对感染的抵抗力降低）。障碍，对感染的抵抗力降低）。532021/7/27 星期二 E选择素选择素 主要位于毛细血管、后微静脉的主要位于毛细血管、后微静脉的内皮细胞膜内皮细胞膜，它们它们在未激活的内皮细胞不表达在未激活的内皮细胞不表达，当内皮细胞受，当内皮细胞受到内毒素及炎性细胞因子作用后到内毒素及炎性细胞因子作用后1小时内表达即开小时内表达即开始增加，始增加，46小时达到高峰，小时达到高峰，24小时后下降，因此小时后下降，因此 它在炎症部位的血管内皮细胞与中性粒细胞粘附它在炎症部位的血管内皮细胞与中性粒细胞粘附中发挥重要作用，此外，在肿瘤的血路转移中，中发挥重要作用，此外，在肿瘤的血路转移中，它还它还介导肿瘤细胞与内皮细胞的粘附介导肿瘤细胞与内皮细胞的粘附。542021/7/27 星期二P选择素选择素 集中在血小板的集中在血小板的颗粒和小静脉、微静脉内皮颗粒和小静脉、微静脉内皮细胞细胞weible-palade小体的膜内面。诱导表达后，小体的膜内面。诱导表达后，介导血小板或者内皮细胞与中性粒细胞和单核细介导血小板或者内皮细胞与中性粒细胞和单核细胞的粘附，参与凝血、血栓形成和炎症反应胞的粘附，参与凝血、血栓形成和炎症反应。552021/7/27 星期二（5）CD44家族家族 高高度度异异质质性性的的跨跨膜膜单单链链糖糖蛋蛋白白，在在血血细细胞胞、内内皮皮细细胞胞、上上皮皮细细胞胞、软软骨骨细细胞胞、纤纤维维母母细细胞胞以以及及多多种种肿肿瘤瘤细细胞胞上上表表达达。标标准准型型CD44主主要要表表达于血细胞。达于血细胞。功功能能：CD44是是多多种种细细胞胞外外基基质质成成分分的的受受体体，能能介介导导细细胞胞与与基基质质（透透明明质质酸酸，硫硫酸酸软软骨骨素素，纤纤维维连连接接蛋蛋白白）的的粘粘附附，调调节节细细胞胞增增殖殖和和移移动动，参参与与淋淋巴巴细细胞胞的的分分化化发发育育、活活化化和和成成熟熟；与与肿肿瘤的增殖、转移关系密切。瘤的增殖、转移关系密切。参与淋巴细胞归位到淋巴组织参与淋巴细胞归位到淋巴组织（淋巴细胞归淋巴细胞归巢受体巢受体）562021/7/27 星期二实验证明实验证明CD44能在转移性肿瘤细胞上表达能在转移性肿瘤细胞上表达。如在人结直肠肿瘤的浸润癌及转移灶中发现了如在人结直肠肿瘤的浸润癌及转移灶中发现了一种一种CD44突变型，而针对这种突变型，而针对这种CD44分子的单分子的单抗可以抑制癌细胞株向淋巴结转移和在肺转移抗可以抑制癌细胞株向淋巴结转移和在肺转移灶中生长。灶中生长。还有实验表明，还有实验表明，CD44的表达量与肿瘤的转移的表达量与肿瘤的转移能力也有关能力也有关。如英国一实验室从黑色瘤细胞中。如英国一实验室从黑色瘤细胞中克隆到几株克隆到几株CD44表达水平不同的细胞，其中表达水平不同的细胞，其中有两种细胞的表达水平相差近有两种细胞的表达水平相差近10倍。将这两种倍。将这两种细胞静脉接种后发现，高表细胞静脉接种后发现，高表CD44细胞的肺转细胞的肺转移能力明显高于低表达者，并且前者具有更快移能力明显高于低表达者，并且前者具有更快的细胞迁移力。已发现多种肿瘤细胞的细胞迁移力。已发现多种肿瘤细胞CD44的的表达量明显增加表达量明显增加。572021/7/27 星期二1.2 直接联系型直接联系型特点：特点：信号转导的细胞之间虽也直接接触，但不是通信号转导的细胞之间虽也直接接触，但不是通过细胞间各种质膜表面分子直接相互结合、识别进过细胞间各种质膜表面分子直接相互结合、识别进行胞间联系，而是通过一些特殊通道进行联系。行胞间联系，而是通过一些特殊通道进行联系。类型：类型：间隙连接间隙连接 胞间连丝胞间连丝 纳米管道纳米管道植物细胞植物细胞582021/7/27 星期二1.间隙连接间隙连接（gap junction）592021/7/27 星期二 1）结构：）结构：连接蛋白：四次跨膜糖蛋白，已发现连接蛋白：四次跨膜糖蛋白，已发现13种。种。连接子连接子：6个连接蛋白组成。个连接蛋白组成。间隙连接间隙连接：相邻细胞的连接子对接成通道相邻细胞的连接子对接成通道1、间隙连接（、间隙连接（gap junction）分布：除骨骼肌细胞及循环血细胞外的细分布：除骨骼肌细胞及循环血细胞外的细胞之间。胞之间。602021/7/27 星期二间隙连接的电镜图间隙连接的电镜图612021/7/27 星期二结构特点及形成：结构特点及形成：在连接处相邻细胞间有在连接处相邻细胞间有24nm的缝隙，的缝隙，在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称连接子是构成间隙连接的基本单位，称连接子（connexon），由），由6个相同或相似的跨膜个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成，直径蛋白亚单位环绕而成，直径8nm，中心形，中心形成一个直径约成一个直径约1.5nm的孔道的孔道。622021/7/27 星期二间隙连接的间隙连接的模式图模式图632021/7/27 星期二功能：功能：1.电偶联传导：无须依赖神经递质或信息物质即可电偶联传导：无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。如神将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。如神经细胞电突触的动作电位传递，肌细胞和小肠平滑经细胞电突触的动作电位传递，肌细胞和小肠平滑肌细胞的同步收缩；肌细胞的同步收缩；2.代谢的协调：小分子代谢物和信号分子可通过连代谢的协调：小分子代谢物和信号分子可通过连接子的通道，由一个细胞进入相邻的另一个细胞。接子的通道，由一个细胞进入相邻的另一个细胞。3.发育与分化：胚胎发育的早期，细胞间通过间隙发育与分化：胚胎发育的早期，细胞间通过间隙连接相互协调发育和分化。连接相互协调发育和分化。642021/7/27 星期二4.细胞增殖的调控