第9章 软膏剂、眼膏剂和凝胶剂.ppt

第七章 气雾剂、喷雾剂和粉雾剂1教学内容第一节第一节 气雾剂气雾剂第二节第二节 喷雾剂与吸入粉雾剂喷雾剂与吸入粉雾剂2第一节第一节 气雾剂气雾剂 一、概念一、概念气气雾雾剂剂 (aerosol)(aerosol)系系指指将将药药物物与与适适宜宜的的抛抛射射剂剂装装于于具具有有特特制制阀阀门门系系统统的的耐耐压压密密闭闭容容器器中中制制成成的的澄澄明明液液体体、混混悬悬液液或或乳乳浊浊液液，使使用用时时借借抛抛射射剂剂的的压压力力将将内内容物呈雾粒喷出的制剂。容物呈雾粒喷出的制剂。3使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出。非定量地喷出。药物喷出时多为细雾状气溶胶，其粒子直药物喷出时多为细雾状气溶胶，其粒子直径小于径小于50um；也可以使药物喷出时呈烟雾；也可以使药物喷出时呈烟雾状、泡沫状或细流。状、泡沫状或细流。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。部或全身作用。近几年来，鼻用气雾剂的报导较多，药物近几年来，鼻用气雾剂的报导较多，药物通过鼻腔粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸通过鼻腔粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，并避免了胃肠道和肝脏首过作用。收快，并避免了胃肠道和肝脏首过作用。4二、气雾剂的特点二、气雾剂的特点1.优点优点具具有有速速效效和和定定位位作作用用:如如治治哮哮喘喘的的气气雾雾剂剂可可使药物粒子直接进入肺部，吸入后能立即起效；使药物粒子直接进入肺部，吸入后能立即起效；由由于于药药物物在在容容器器内内清清洁洁无无菌菌，且且容容器器不不透透光光、不透水，所以能增加药物的稳定性不透水，所以能增加药物的稳定性 ；使使用用方方便便，药药物物可可避避免免胃胃肠肠道道的的破破坏坏和和肝肝脏脏首过作用；首过作用；可以用定量阀门准确控制剂量可以用定量阀门准确控制剂量52.缺点缺点由由于于气气雾雾剂剂需需要要耐耐压压容容器器、阀阀门门系系统统和和特殊的生产设备，所以生产成本高；特殊的生产设备，所以生产成本高；抛抛射射剂剂有有高高度度挥挥发发性性因因而而具具有有致致冷冷效效应应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。6三、气雾剂的分类三、气雾剂的分类（一）按分散系统分类可可分分为为溶溶液液型型、混混悬悬型型（形形成成烟烟雾雾状状）以以及及乳乳剂型三类。剂型三类。（二）按医疗用途分类1呼呼吸吸道道吸吸入入用用气气雾雾剂剂 药药物物分分散散成成微微粒粒或或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。2皮肤和粘膜用气雾剂皮肤和粘膜用气雾剂3空间消毒和杀虫用气雾剂空间消毒和杀虫用气雾剂7（三）按相的组成分类1二相气雾剂2三相气雾剂8三、气雾剂的吸收（一）肺部的吸收（一）肺部的吸收气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射.如异丙肾上腺素气雾剂吸入后如异丙肾上腺素气雾剂吸入后12min即可起平喘作用。即可起平喘作用。肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊的肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊的数目估计达数目估计达3亿亿4亿，总表面积可亿，总表面积可70100m2，为体表面积的为体表面积的25倍。倍。肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有或毛细血管壁的厚度只有0.51m，药物到达肺泡囊即可迅速药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效吸收显效 9影响药物在呼吸系统分布的因素呼吸的气流呼吸的气流 药物进入呼吸系统的分布还与呼吸量及呼吸频率有关，通药物进入呼吸系统的分布还与呼吸量及呼吸频率有关，通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比 10微粒的大小较较粗粗的的微微粒粒大大部部分分落落在在上上呼呼吸吸道道粘粘膜膜上上，因因而而吸吸收收慢慢，如如果果微微粒粒太太细细，则则进进入入肺肺泡泡囊囊后后大大部部分分由由呼呼气气排排出出，而而在在肺肺部的沉积率也很低。部的沉积率也很低。通常吸入气雾剂的微粒大小以在通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.55m范围内最适宜。范围内最适宜。11药物的性质吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。对呼吸道产生刺激。药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物相对分子质量及药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物相对分子质量及脂溶性有关，小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，脂溶性有关，小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快。因而吸收快。脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故脂脂/水分配系数大的药物，吸收速度也快。水分配系数大的药物，吸收速度也快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。妨碍药物吸收。12四、气雾剂的组成四、气雾剂的组成气气雾雾剂剂是是由由抛抛射射剂剂、药药物物与与附附加加剂剂、耐耐压压容器容器和和阀门系统阀门系统组成。组成。13(一一)抛射剂抛射剂抛抛射射剂剂(propellents)是是喷喷射射药药物物的的动动力力，有有时兼有药物的溶剂作用。时兼有药物的溶剂作用。1、抛抛射射剂剂的的要要求求：在在常常温温下下的的蒸蒸气气压压应应大大于于大大气气压压；应应无无毒毒、无无致致敏敏反反应应和和刺刺激激性性；惰惰性性，不不与与药药物物等等发发生生反反应应；不不易易燃燃烧烧、不不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。142 2、抛射剂的分类、抛射剂的分类抛射剂可分为氟氯烷烃类、碳氢化合物及压缩气体三类。抛射剂可分为氟氯烷烃类、碳氢化合物及压缩气体三类。(1)(1)氟氯烷烃类氟氯烷烃类亦称氟里昂亦称氟里昂(freonfreon)，是常用抛射剂，是常用抛射剂.其其特特点点是是沸沸点点低低，在在常常温温下下的的蒸蒸气气压压略略高高于于大大气气压压，易易控控制制；性性质质稳稳定定，不不易易燃燃烧烧；液液化化后后密密度度大大，无无味味，基基本本无无臭臭，毒毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。15(2)碳氢化合物碳氢化合物 主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，国内不常用。主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，国内不常用。(3)压缩气体类压缩气体类主主要要品品种种有有二二氧氧化化碳碳、氮氮气气和和一一氧氧化化氮氮等等，在在气气雾剂中基本不用，常用于喷雾剂。雾剂中基本不用，常用于喷雾剂。163 3、抛射剂的用量与蒸气压、抛射剂的用量与蒸气压一一般般说说来来，用用量量大大，蒸蒸气气压压高高，喷喷射射击击能能力力强，反之则弱。强，反之则弱。一一般般采采用用混混合合抛抛射射剂剂，通通过过调调整整用用量量和和蒸蒸气气压来达到调整喷射能力的目的。压来达到调整喷射能力的目的。17(二二)药物与附加剂药物与附加剂根根据据药药物物的的理理化化性性质质和和临临床床治治疗疗要要求求决决定定配配制制适适宜宜类类型的气雾剂，从而决定某些潜溶剂或附加剂的使用。型的气雾剂，从而决定某些潜溶剂或附加剂的使用。(三三)耐压容器耐压容器气气雾雾剂剂容容器器必必须须不不与与药药物物和和抛抛射射剂剂起起作作用用、耐耐压压、轻轻便、价廉等。便、价廉等。(四四)阀门系统阀门系统阀阀门门系系统统要要求求坚坚固固、耐耐用用、结结构构稳稳定定；阀阀门门材材料料对对内内容物为惰性，其加工应精密。容物为惰性，其加工应精密。1819五五、气雾剂的制备、气雾剂的制备(一一)气雾剂的处方类型与举例气雾剂的处方类型与举例1 1、溶液型气雾剂、溶液型气雾剂例例1 1 盐酸异丙肾上腺素气雾剂盐酸异丙肾上腺素气雾剂 处方处方 盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素 2.5g2.5g 维生素维生素C 1.0gC 1.0g 乙醇乙醇 296.5g296.5g F12 F12 适量适量 制成制成 1000g1000g20【适应症适应症】治疗心源性或感染性休克治疗心源性或感染性休克治疗完全性房室传导阻滞、心搏骤停治疗完全性房室传导阻滞、心搏骤停21例例2 2 芸香草油气雾剂芸香草油气雾剂 处方处方 精制芸香草油精制芸香草油 2.5g2.5g 乙醇乙醇 550ml550ml 糖精糖精 适量适量 香精香精 适量适量 F12 1500mlF12 1500ml 制成制成 180180瓶瓶有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性支气管炎、支气管哮喘等。支气管炎、支气管哮喘等。222 2、混悬型气雾剂、混悬型气雾剂例例1 1 麻黄碱重酒石酸气雾剂麻黄碱重酒石酸气雾剂 处方处方 麻黄碱重酒石酸麻黄碱重酒石酸(15 m)5g)5g 三油酸山梨坦三油酸山梨坦 5g5g F12 495g F12 495g F114 495g F114 495g23例例2 2 沙丁胺醇气雾剂沙丁胺醇气雾剂 处方处方 沙丁胺醇沙丁胺醇 26.4g26.4g 油酸油酸 适量适量 F12 F12 适量适量 F11 F11 适量适量 共制共制 1000瓶瓶 治疗及预防支气管哮喘，治疗伴有可逆性气道阻治疗及预防支气管哮喘，治疗伴有可逆性气道阻塞，可用于慢性支气管炎的维持治疗，缓解急性塞，可用于慢性支气管炎的维持治疗，缓解急性支气管炎痉挛和预防运动诱发哮喘。支气管炎痉挛和预防运动诱发哮喘。24q混悬型气雾剂要注意：混悬型气雾剂要注意：q水水分分应应在在 0.03%0.03%以以下下，通通常常控控制制在在0.005%0.005%以以下下，以以免免遇水药物聚结；遇水药物聚结；q药物粒径应小于药物粒径应小于5 5 m，不得超过，不得超过10 m；q在在不不影影响响生生理理活活性性的的前前提提下下，选选用用在在抛抛射射剂剂中中溶溶解解度度最最小小的的药药物物衍衍生生物物，以以免免药药物物在在储储存存过过程程中中药药物物微微晶晶变变粗；粗；q尽量使抛射剂和混合固体的密度相等；尽量使抛射剂和混合固体的密度相等；q添加适当助悬剂。添加适当助悬剂。253 3、乳剂型气雾剂、乳剂型气雾剂例例 大蒜油气雾剂大蒜油气雾剂 处方处方 大蒜油大蒜油 10ml10ml 聚山梨酯聚山梨酯80 30g80 30g 油酸山梨坦油酸山梨坦 35g35g 十二烷基磺酸钠十二烷基磺酸钠 20g20g 甘油甘油 250ml250ml F12 962.5ml F12 962.5ml 加蒸馏水至加蒸馏水至 1000ml1000ml 26主要功效主要功效 一、降低胆固醇及血脂，增强血管弹性及降低血压，减低血小板凝集一、降低胆固醇及血脂，增强血管弹性及降低血压，减低血小板凝集并能减少心脏病发作。并能减少心脏病发作。二、具有强力杀菌作用，尤其适用肺，胃部的感染及微生物感染。二、具有强力杀菌作用，尤其适用肺，胃部的感染及微生物感染。三、能调节血糖，降低糖尿病发作，并减少三、能调节血糖，降低糖尿病发作，并减少 30%30%的直肠癌及的直肠癌及 50%50%胃癌的发作。胃癌的发作。四、与脂肪结合，清肠，去毒，清血液，消除身体内的杂质。四、与脂肪结合，清肠，去毒，清血液，消除身体内的杂质。五、有效的去除粉刺，降低感染。五、有效的去除粉刺，降低感染。六、适用于发烧，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。六、适用于发烧，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。27六六、气雾剂的制备工艺、气雾剂的制备工艺容容器器阀阀门门系系统统的的处处理理与与装装配配药药物物配配制制分分装装和和充充填填抛射剂（压灌法和冷灌法）抛射剂（压灌法和冷灌法）质量检查质量检查28八八、气雾剂质量评价、气雾剂质量评价(一一)安全安全、漏气检查、漏气检查401水浴中水浴中1小时，或小时，或55水浴中水浴中0.5小时。小时。(二二)装量与异物检查装量与异物检查(三三)喷射总次和喷射剂量检查喷射总次和喷射剂量检查取取供供试试品品4瓶瓶，检检查查喷喷射射总总次次，每每瓶瓶不不得得少少于于标标示示揿揿次。次。另另取取1瓶瓶，进进行行喷喷射射剂剂量量检检查查，试试喷喷5次次后后，正正式式揿揿压压10次次或或20次次，计计算算平平均均每每揿揿含含药药量量，检检查查喷喷射射总总次，应为规定的次，应为规定的80%120%。29(四四)喷射试验和喷射总量检查喷射试验和喷射总量检查1、非非定定量量阀阀门门气气雾雾剂剂：取取供供试试品品4瓶瓶，分分别别揿揿压压阀阀门门喷喷射射数数秒秒后后，擦擦净净，精精密密称称定定，置置251水水浴浴中中半半小小时时，取取出出，擦擦干干，掀掀压压阀阀门门持持续续准准确确喷喷射射5分分钟钟，擦擦净净，分分别别精精密密称称重重，然然后后再再置置251水水浴浴中中，按按上上法法重重复复操操作作3次次，以以g/s为为单单位位计计算算每每瓶瓶的的平平均均喷喷射射速率，均应符合各该品种项下的规定。速率，均应符合各该品种项下的规定。302 2、具定量阀门气雾剂：取供试品、具定量阀门气雾剂：取供试品4 4瓶，分别试喷数次，瓶，分别试喷数次，擦净，精密称定，喷射擦净，精密称定，喷射 1 1次擦净，再精密称定，前后次擦净，再精密称定，前后二次重量之差即为二次重量之差即为1 1次喷量，按上法连续测出次喷量，按上法连续测出3 3次喷量次喷量后，不计重量连续喷射后，不计重量连续喷射 1010次；再按上法连续测出次；再按上法连续测出3 3次次喷量，再不计重量连续喷射喷量，再不计重量连续喷射1010次，最后再按上法测出次，最后再按上法测出4 4次喷量。次喷量。计算每瓶前后计算每瓶前后1010次喷量的平均值与标示喷量比较，其次喷量的平均值与标示喷量比较，其差异限度均应在标示喷量的差异限度均应在标示喷量的 20%20%以内。以内。313 3、喷喷射射总总量量：取取供供试试品品4 4瓶瓶，喷喷尽尽，数数次次，每每瓶瓶喷喷出出量不得少于标示装量的量不得少于标示装量的85%85%。(五五)喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定取取供供试试品品1 1瓶瓶，在在5cm5cm处处垂垂直直向向清清洁洁干干燥燥的的载载玻玻片片喷喷射射1 1次次，用用2ml2ml四四氯氯化化碳碳小小心心次次洗洗载载玻玻片片上上的的喷喷射射物物，吸吸干干多多余余的的四四氯氯化化碳碳，待待干干后后，盖盖上上盖盖玻玻片片，在在显显微微镜镜下下检检视视2525个个视视野野，计计数数粒粒子子应应在在5 5 m m左左右右，大大于于1010 m m粒粒子不得超过子不得超过1010个。个。32(六六)有有效效部部位位的的药药物物沉沉积积量量(体体外外)和和药药效效(体体内内)的的评评价价1 1、体外评价、体外评价RF%=26阶台药物沉积量阶台药物沉积量/药物装量药物装量 100OE%=(药药物物装装量量-喷喷雾雾装装置置中中药药物物剩剩余余量量)/药药物物装装量量 100 RF吸入沉积分数吸入沉积分数(respirable fraction，RF%)；OE呼出率呼出率(out efficiency，OE%)。332 2、体内评价、体内评价模模型型动动物物为为雄雄性性豚豚鼠鼠，禁禁食食12h12h以以上上，自自由由饮饮水水，通通过过测定不同时间点血药浓度来评价药效。测定不同时间点血药浓度来评价药效。34第二节第二节 喷雾剂与吸入粉雾剂喷雾剂与吸入粉雾剂一、概念一、概念 1、喷喷雾雾剂剂(nebula)系系指指应应用用压压缩缩空空气气、氧氧气气、惰惰性性气气体体等等作作为为动动力力的的喷喷雾雾器器或或雾雾化化器器喷喷出出药药液液雾雾滴滴或或半半固固体体物物的的制剂，也称气压剂。制剂，也称气压剂。抛射药液的动力压缩在容器内的气体，但并未液化。抛射药液的动力压缩在容器内的气体，但并未液化。内服气压剂常用压缩氮气或二氧化碳为抛射药液的动力。内服气压剂常用压缩氮气或二氧化碳为抛射药液的动力。35二、装置二、装置 1、喷雾装置主要结构为喷射用阀门系统。喷雾装置主要结构为喷射用阀门系统。2、粉粉末末雾雾化化器器(吸吸纳纳器器)结结构构主主要要由由雾雾化化器器的的主主体体、扇叶推进器和口吸器三个部分组成。扇叶推进器和口吸器三个部分组成。36三、举例三、举例 例例1 1 硫酸异丙肾上腺素喷雾剂硫酸异丙肾上腺素喷雾剂 处方处方 硫酸异丙肾上腺素硫酸异丙肾上腺素 10g10g 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 1g1g 丙二醇丙二醇 50ml50ml 无菌蒸馏水无菌蒸馏水 适量适量 共制共制 1000ml1000ml例例2 2 色甘酸钠色甘酸钠、硫酸沙丁胺醇粉雾剂硫酸沙丁胺醇粉雾剂372、吸吸入入粉粉雾雾剂剂(aerosol(aerosol of of micropowdersmicropowders for for inspirationinspiration)系系指指微微粉粉化化药药物物与与载载体体(或或无无)以以胶胶囊囊、泡泡囊囊或或多多剂剂量量储储库库形形式式，采采用用特特制制的的干干粉粉吸吸入入装装置置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。由患者主动吸入雾化药物的制剂。粉粉雾雾剂剂应应特特别别注注意意防防止止吸吸潮潮，置置于于凉凉暗暗处处保保存存，以以保持粉末细度和良好的流动性。保持粉末细度和良好的流动性。3839