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自身免疫性肝炎诊断和治疗进展 作者：上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所 马雄教授 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，多发于女性，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点1。AIH的流行率介于百万分之50200之间，约占慢性肝炎病例的30%，流行率类似于系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化等自身免疫性疾病。AIH占肝移植术的2.6%5.9%2。目前尚未见我国AIH的流行病学资料。随着对AIH认识的加深以及自身抗体和肝活检术的广泛开展，我国AIH患者的检出率将逐渐增加。AIH作为非病毒性肝病的重要组成部分越来越受到重视。免疫抑制治疗治疗能使大部分AIH患者病情得到缓解，甚至能逆转进展期肝纤维化，从而显著改善患者的预后和生活质量。1临床特点 AIH以女性多见，欧美国家中儿童和中老年是两个好发年龄，我国以中老年女性多见。约50%的AIH患者起病隐匿，最常见的症状是嗜睡或极度疲劳、不适。此外，恶心、食欲不振、体质量减轻、腹部不适或疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、复发性鼻衄、妇女月经稀少也较常见。体检发现包括肝大、脾大、腹水和周围性水肿（即使无肝硬化），偶有肝性脑病出现。约30%的患者确诊时已出现肝硬化。超过40%的患者至少并发一种免疫性疾病（主要为甲状腺疾病或类风湿性关节炎）。部分AIH患者表现为急性发作，常伴有明显黄疸，组织学表现为明显炎症活动，同时伴有一定程度的纤维化，提示这类患者可能为慢性过程中急性加重，必须进行早期识别并及时治疗，以避免进展为亚急性肝功能衰竭或需急诊肝移植。其余10%20%的患者无明显症状，经常在对其他疾病（最常见的是并发内分泌或类风湿疾病）的检查过程中发现血清转氨酶活性升高。这些无症状患者倾向于病情较轻微、对免疫抑制剂治疗的应答较慢性或急性发病者迅速。重要的一点，这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者非常相似。 AIH患者偶以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。AIH可在妊娠期或产后首次发病，迅速诊断和及时治疗对避免胎儿危险非常重要。约10%的AIH患者可表现为急性肝炎甚至暴发性肝炎，并可快速进展至肝硬化。 AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病，如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、型糖尿病、类风湿性关节炎、乳糜泻等1。2诊断AIH诊断标准包括以下5个方面：（1）肝组织学：中度或重度界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，不伴明显胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的病变。（2）血清生化检查：以肝细胞损伤为主，血清转氨酶水平不同程度升高，胆汁淤积性指标如血清碱性磷酸酶、血清总胆红素水平升高不明显。（3）血清免疫球蛋白：总血清球蛋白或?-球蛋白或血清免疫球蛋白（IgG）浓度超过正常上限的1.5倍。（4）血清抗体：血清抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）或抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）滴度为1:80以上。（5）排除其他致病因素，如病毒感染、药物或酒精性肝病。血清?1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常3。 1999年国际AIH小组基于多种特点建立了一项积分系统以保证AIH诊断的均质性（表1）3。传统诊断积分系统根据患者是否已行糖皮质激素治疗分为治疗前评分和治疗后评分。前者临床特征占7分，实验室检查占14分，组织病理学占5分，确诊需大于15分，1015分为可能诊断。而后者除了上述项目，还可根据对治疗的反应（完全或复发）进行加分，确诊需大于17分，1217分为AIH可能。该系统主要适用于具有复杂表现的患者的诊断。通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征，避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结，计算出该积分系统对诊断AIH的敏感性为97%100%，诊断准确性为89.8%。特别指出的是，除了有典型表现的AIH，该积分系统对于那些缺乏特征性表现（如不存在高球蛋白血症或自身抗体）或存在不典型表现（如出现抗线粒体抗体、胆汁淤积或不典型的肝组织学特征）的AIH亦有较高的敏感性。虽然上述积分系统对于诊断AIH有良好的敏感性和特异性，但它包括了13个主要临床组分，共29项计分等级，由于它过于复杂使之难以在临床实践中全面推广，这亦是其最大的不足之处。基于这个原因，最近国际自身免疫性肝炎组提出了一个AIH简化诊断标准（表2），其目的是制定一个更适合日常临床工作的积分系统，从而区别于主要用于科研的传统积分系统。传统与简化AIH诊断积分系统均有很高的敏感性和特异性。前者在不典型的AIH（特别是隐源性慢性肝炎和自身抗体阴性的慢性肝炎）中有着更高的敏感性，但因其过于复杂而难以全面适用于临床工作中；后者则对于同时伴有免疫学特征的非AIH患者有更好的特异性，从而减少误诊，并且该系统使用方便，易于临床推广。两者之间是相互补充、相互完善的关系。建议今后应统一血清自身抗体检测方法，以此来更好地完善积分系统。根据血清自身抗体谱，AIH可分成2个血清学亚型1。型AIH最为常见，约占全部AIH的60%80%。ANA、SMA、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征。型AIH主要发生于儿童，以LKM-1或抗肝细胞浆I型抗体（LC-1）阳性为特征。3治疗 AIH治疗的目的是使患者达到临床症状缓解、改善生化指标和组织学炎症以及肝细胞损害消退，并最终能持续维持缓解状态而无须药物治疗5。3.1 治疗指征和方案 AIH对免疫抑制治疗的应答良好，但免疫抑制治疗的不良反应较多，应严格掌握治疗指征（表3），尽量避免试验性治疗。总体而言，AIH患者肝内炎症越重越需接受免疫抑制治疗，也更能从免疫抑制治疗中得益。泼尼松（龙）单独或低剂量泼尼松（龙）与硫唑嘌呤联用可使严重AIH患者的症状缓解、改善实验室异常和组织学改变，提高生存率。18个月内65%的患者获得临床、生化和组织学缓解，3年内为80%。应答良好者20年的生存率为80%，与同一地区年龄、性别相匹配的正常人群相比无明显差异。相反，相同严重程度的AIH患者如不治疗，3年内死亡率为50%，10年则高达90%2。AIH缓解后复发较常见，50%86%缓解期病例在药物撤除后复发。3%的患者出现治疗相关不良反应而不得不过早停药。9%的患者尽管接受标准治疗但病情仍恶化。13%的患者部分缓解。复发、药物毒性、治疗失败和不完全应答是目前AIH治疗的不足，因而必须继续寻找特异更高且疗效更好的治疗策略。成功治疗AIH有赖于恰当选择病例、选择适当的治疗方案、足够的疗程以及对不理想预后所进行的适当处理6。虽然单独使用足量泼尼松（龙）（0.51.0 mg/kg）也能改善AIH的临床症状、实验室和组织学指标，但一般推荐同时加用硫唑嘌呤（50 mg/d）以减少泼尼松用量，并降低其不良反应。初始治疗应持续至病情缓解（症状消失、血清转氨酶正常值上限2倍和肝组织学无或仅有轻微炎症活动）。治疗失败或出现不能耐受的药物不良反应时须中断治疗。泼尼松（龙）的减量是长期的渐进过程。单剂泼尼松（龙）（起始剂量4060 mg/d）治疗时每周可减量10 mg直至剂量为20 mg/d，然后每周减量2.55 mg直至维持剂量。通常情况下，泼尼松（龙）维持剂量为10 mg/d，也可渐降至57.5 mg/d或10 mg隔日顿服。联合治疗时，泼尼松（龙）（起始剂量30 mg/d）每周可减量510 mg直至15 mg/d，然后每周减量2.5 mg直至维持剂量，这些服用泼尼松（龙）维持剂量的患者也可单用硫唑嘌呤作为维持治疗6。AIH患者亦可加用熊去氧胆酸（UDCA）10 mg/kg以减少泼尼松（龙）用量直至缓解，甚至可在泼尼松（龙）完全撤掉后使用。临床工作中需结合患者具体情况实施个体化治疗，对应答良好者可按序减量，对应答不完全者，可在某一剂量时适当延长治疗时间，血清转氨酶水平明显下降（前次水平的一半以下）后再减量。在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月，总疗程至少2年，但究竟应持续多久目前尚无共识。一项研究表明，连续接受4年免疫抑制治疗者的完全缓解率较疗程为2年或少于2年者显著增高（分别为67%、17%和10%）。3.2疗效判定和处理 缓解定义为症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎）。应明确的是血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常。治疗效果的评价根据以下几点：（1）血清转氨酶和胆红素水平下降，提示病变活动度减轻。（2）根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成，从而指示肝功能改善情况。（3）血清丙种球蛋白/IgG显著下降，提示过强的免疫应答受到抑制。血清自身抗体水平与疾病活动性并不密切一致，不可作为监测活动性的标记。（4）肝活检仍是判断疗效的标准方法，然而，目前尚无多久该行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药后复发。肝组织学正常的患者中多达80%有可能撤药，而有持续汇管区或界面性肝炎的患者则小于50%7。 停药后若血清转氨酶水平升高至正常上限3倍以上，应认为有复发。复发大多在免疫抑制剂停药后1520个月内发生，特别是初始活检示肝硬化者更易复发。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平以监测其复发情况。复发患者应给予初始诱导剂量的药物，直至临床达到缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量泼尼松（龙）或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。 尽管对免疫抑制治疗的依从性良好，仍有约10%的患者临床和实验室指标可发生恶化。AIH治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化，从而导致肝硬化和死亡或需行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物来治疗此类患者，可使多达70%的患者在2年内达到临床缓解。美国肝脏疾病研究学会指南推荐泼尼松（龙）（60 mg/d）单一疗法或泼尼松（龙）（30 mg/d）和硫唑嘌呤（50 mg/d）联合疗法，至少持续1个月，临床改善后泼尼松（龙）每月减低10 mg，硫唑嘌呤50 mg。继续减少剂量直至达常规维持剂量7。上述治疗方案中，泼尼松龙治疗剂量较大且用药时间较长，应格外注意不良反应的发生，应注重胃黏膜保护和补钙治疗。对于中-重度食管胃底静脉曲张特别是有红色征者应慎用泼尼松（龙），以避免消化道出血的发生。3.3替代治疗 虽然大多数AIH患者对经典治疗方案应答良好，但仍有部分患者疗效不满意或出现严重不良反应。因此，积极探索AIH的替代治疗和药物是目前AIH治疗的重要课题。最近，布地耐德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为泼尼松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。布地耐德和泼尼松龙以及MMF和硫唑嘌呤对AIH的疗效相近，但布地奈德和MMF可避免相应药物的不良反应，可作为不能耐受者的替代治疗8（表4）。鉴于目前免疫抑制治疗均为非特异性，迫切需要开发更为特异、有效而不良反应小的治疗药物或方案，以进一步提高疗效。 布地耐德是一种人工合成的糖皮质激素，具有很高肝脏首过效应，90%的药物在肝脏代谢为无生物活性代谢物（6-OH-布地耐德，6-OH-强的松龙），且与糖皮质激素受体亲和力是强的松的50倍。3项小样本的探索性研究中有2项研究显示，布地耐德具有较好的诱导缓解的疗效，而最大的益处是没有出现糖皮质激素的不良反应。布地耐德只能用于非肝硬化患者，因为肝硬化患者中侧支循环的存在可能使门脉系统中的布地耐德直接进入体循环，从而引起糖皮质激素的全身不良反应。最近，一项包括欧洲9个国家30个中心的随机对照试验显示，布地耐德（起始剂量3 mg，每天3次，后减为每天2次维持）与硫唑嘌呤（50 mg/天）联合治疗可有效诱导并维持疾病缓解，疗效优于强的松（起始剂量40 mg/天）和硫唑嘌呤联合治疗组。而布地耐德组的药物不良反应显著低于强的松组。因此，布地耐德可能是非肝硬化AIH患者的首选替代治疗药物9。