糖尿病研究的新进展.ppt

糖尿病研究的新进展糖尿病研究的新进展山东大学齐鲁医院董建军2型糖尿病发病机制进展肝糖输出 和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌 细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 糖尿病糖尿病遗传遗传高脂饮食，体力活动减少高脂饮食，体力活动减少非脂肪组织的非脂肪组织的非脂肪组织的非脂肪组织的 脂肪沉积脂肪沉积脂肪沉积脂肪沉积 脂肪细胞肥大脂肪细胞肥大-脂肪组织的胰岛素抵抗脂肪组织的胰岛素抵抗FFAFFA升高升高细胞分泌异常细胞分泌异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰腺胰腺TGTG沉积，沉积，细胞凋亡细胞凋亡 脂肪肝脂肪肝肝糖异生和肝糖输出增加肝糖异生和肝糖输出增加骨骼肌骨骼肌TGTG增加增加葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降热量摄入过多而消耗减少热量摄入过多而消耗减少脂肪细胞功能的改变是脂毒性的原脂肪细胞功能的改变是脂毒性的原因之一因之一脂肪储存的主要场所：脂肪储存的主要场所：脂肪储存的主要场所：脂肪储存的主要场所：脂肪细胞过少（脂肪储存减少）脂肪细胞过少（脂肪储存减少）脂肪细胞过少（脂肪储存减少）脂肪细胞过少（脂肪储存减少）-血血血血FFA FFA FFA FFA 增多增多增多增多；脂肪细胞体积过大脂肪细胞体积过大脂肪细胞体积过大脂肪细胞体积过大脂质外溢增强，脂质外溢增强，脂质外溢增强，脂质外溢增强，血血血血FFA FFA FFA FFA 增多增多增多增多；胰岛素作用的主要靶组织；胰岛素作用的主要靶组织；胰岛素作用的主要靶组织；胰岛素作用的主要靶组织；最大的内分泌器官：最大的内分泌器官：最大的内分泌器官：最大的内分泌器官：瘦素、脂连素、瘦素、脂连素、瘦素、脂连素、瘦素、脂连素、TNF-TNF-TNF-TNF-、PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1、IL-6IL-6IL-6IL-6正常个体正常个体脂肪萎缩性脂肪萎缩性糖尿病患者糖尿病患者肥胖的肥胖的糖尿病患者糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+罗格列酮罗格列酮N游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸“盗脂盗脂”VLDLN VLDL N 血糖血糖VLDL 血糖血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗血糖血糖胰岛素增敏胰岛素增敏胰岛素敏感性正常胰岛素敏感性正常肝脏肝脏肝脏肝脏肌肉肌肉肝脏肝脏脂肪细胞脂肪细胞 分化分化皮下皮下内脏内脏肌肉肌肉肌肉肌肉Lipotoxic disease:Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36进展为进展为2 2型糖尿病患者的代谢状型糖尿病患者的代谢状况况胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素抵抗胰岛素抵抗两者均异常两者均异常(54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常胰岛素分泌正常(28.7%)两者均不显著两者均不显著(1.5%)胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常 胰岛素敏感胰岛素敏感(15.9%)Haffner et al.Circulation 2000;101:975980.随访随访:7年年Pimenta W et al.JAMA.1995 Jun 21;273(23):1855-61.P*=0.001P*=0.0 1糖耐量尚且正常糖耐量尚且正常糖耐量尚且正常糖耐量尚且正常的的的的2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病高危人群中高危人群中高危人群中高危人群中，胰岛，胰岛，胰岛，胰岛细胞的分泌功能已经受损。细胞的分泌功能已经受损。细胞的分泌功能已经受损。细胞的分泌功能已经受损。939681209823221940724P*=0.001Pimenta W et al.Diabetes Med.1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.糖耐量异常的患者中，胰岛糖耐量异常的患者中，胰岛细胞的分泌细胞的分泌功能已经受损时。功能已经受损时。胰岛素分泌和抵抗胰岛素分泌和抵抗在在2 2型糖尿病演变过程中的型糖尿病演变过程中的变化变化Leslie R.D.G,Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus,1997n n不是所有胰岛素抵抗者都会进展为不是所有胰岛素抵抗者都会进展为不是所有胰岛素抵抗者都会进展为不是所有胰岛素抵抗者都会进展为IGTIGT或或或或2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病n n 细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展疾病进展疾病进展:胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 -细细胞胞 功能功能Normal DiabetesImpairedGlucose tolerance -cell function-cell functionInsulin resistanceInsulin resistanceBell GI,Polonsky KS.Nature.2001;414:788-791.高血糖状态不同组份的分布高血糖状态不同组份的分布 及其临床特点及其临床特点Changing in Different Plasma Glucose levelNGTIPH0-i-IFGIFH0-i-IGT0-IFG/IGTIFG/IPHFPGPG2h7.06.17.811.15.6N-IFG-17.8(mmol/L)(mmol/L)Relative ratio of different hyperglycemic status Relative ratio of different hyperglycemic status (IGR/DM)(IGR/DM)defined IFG at FPG 6.1mmol/Ldefined IFG at FPG 6.1mmol/LIFG/IGT 22%I-IGT 46%I-IFG 32%IGR IFH/IPH 47%IFH 29%IPH 24%New DM Zhaojun Yang,Wen ying Yang et al.national DM collaborative group in 1994;Chin J of Medicine 2003(83)24 2128-2131I-IFG and I-IGT represent different pathophysiological state in glucose regulation 糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展 UKPDS研究中的HbA1cAdapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.横切面中位数横切面中位数(7.0%和和 7.9%)9876正常范围上限正常范围上限6.2%00369随机化分组后的年数随机化分组后的年数1218传统治疗组传统治疗组强化治疗组强化治疗组7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位数中位数(%)6-3降糖药n n磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂n n非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂n n双胍类双胍类n na葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂n n胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n n胰岛素胰岛素药物种类n n第一代：甲苯磺丁脲（第一代：甲苯磺丁脲（第一代：甲苯磺丁脲（第一代：甲苯磺丁脲（D860D860）n n第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每 1010丸相当优降糖丸相当优降糖丸相当优降糖丸相当优降糖2.5mg)2.5mg)格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、优达灵、格列吡嗪（美吡达、优达灵、格列吡嗪（美吡达、优达灵、格列吡嗪（美吡达、优达灵、灭糖脲）灭糖脲）灭糖脲）灭糖脲）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）n n第三代：格列美脲（亚莫利）第三代：格列美脲（亚莫利）第三代：格列美脲（亚莫利）第三代：格列美脲（亚莫利）各种磺脲类的特点各种磺脲类的特点各种磺脲类的特点各种磺脲类的特点药名药名药名药名 mg/mg/片片片片 半衰期半衰期半衰期半衰期 峰值峰值峰值峰值 作用时间作用时间作用时间作用时间 日剂量日剂量日剂量日剂量 日服日服日服日服 代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物 排泄排泄排泄排泄 低血糖低血糖低血糖低血糖 （h h）（h h）（h h）范围（范围（范围（范围（mg)mg)次数次数次数次数 (肾脏肾脏肾脏肾脏%)%)危险危险危险危险D860 500 3D860 500 312 312 34 64 610 50010 5003000 23000 23 3 无活性无活性无活性无活性 100 +100 +优降糖优降糖优降糖优降糖 2.5(5)22.5(5)24 4 204 4 2024 2.524 2.520(15)120(15)12 2 无活性无活性无活性无活性 50 +50 +及弱活性及弱活性及弱活性及弱活性美吡达美吡达美吡达美吡达 5 15 15 15 12 122 1214 2.5-30 214 2.5-30 23 3 无活性无活性无活性无活性 80 +80 +达美康达美康达美康达美康 80(40)680(40)615 315 36 106 1015 8015 80240 1240 12 2 无活性无活性无活性无活性 70 +70 +或弱活性或弱活性或弱活性或弱活性 糖适平糖适平糖适平糖适平 30 1.5 230 1.5 23 43 46 306 30180 2180 2 3 3 无活性无活性无活性无活性 5 +5 +格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲 1 1、2 2、4 94 910 310 35 24 15 24 18 18 12 2 无活性无活性无活性无活性 6060 新一代磺酰脲类Glimepiride (格列美脲)（1）动物试验与格列本脲（优降糖）相比 此药降血糖作用更快且更持久 促进胰岛素释放的作用更快 作用于依赖ATP钾通道上的不同受体：glimepiride只结合65kDa蛋白受体 其他SU结合140kDa蛋白受体非磺脲类胰岛素促分泌餐时血糖调节剂（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，诺和龙。1、性质非磺脲类，为苯甲酸（安息香酸）衍生物与一36kDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分（SUR已被克隆，为一177kDa蛋白）作用快速，且较短暂，称为速效餐后血糖调节剂体外刺激大鼠胰腺释放胰岛素体内增加血浆胰岛素水平，降低血糖促胰岛素释放作用依赖于葡萄糖浓度经典胰岛素分泌过程n n葡萄糖升高，葡萄糖升高，B B细胞内细胞内ATPATP升高，升高，ATPATP依赖的钾通道依赖的钾通道关闭，钙通道开放，钙离关闭，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素释放子内流，胰岛素释放New insulin releasing machinismn nATPATP升高后，激活升高后，激活AMPAMP激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶（AMPKAMPK）n nAMPKAMPK激活驱动蛋白激活驱动蛋白1 1（kinesin1kinesin1）n nKinesin-1 Kinesin-1 使含有胰岛使含有胰岛素的囊泡向细胞膜移素的囊泡向细胞膜移动动Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式型糖尿病患者的胰岛素分泌模式Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)2 2型糖尿病的病理生理学型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足nmol/L进餐进餐瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点3636KDKD磺脲类结合位点磺脲类结合位点140140KD KD 诺和龙的作用基理诺和龙的作用基理去极化去极化 CaCa+K K+K K+关闭关闭 ATPATPADPADPCaCa+瑞格列奈与二甲双胍联合应用瑞格列奈与二甲双胍联合应用M.Barone目的目的主要目的在单独使用磺脲类或二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病患者中比较瑞格列奈联用二甲双胍的疗效次要目的比较不同剂量的安全性纳入标准纳入标准n n2型糖尿病患者n n年龄40岁，6.5%并1.5ng/mln nBMI26 并 35kg/m2试验设计试验设计患者基本资料结果HbA1c结果：BMI及血脂n n在2组及3组，体重维持不变；在1组，体重轻度增加n n所有观察组未发现血脂谱的显著改变结论n n空腹血糖，自测血糖及HbA1c得到有效控制n n3组控制结果更加良好，代谢指标控制有效且低血糖事件发生非常少n n所有3组治疗方法是安全的，患者有较好耐受 n n促进胰岛素分泌时具有剂量依赖和血糖促进胰岛素分泌时具有剂量依赖和血糖浓度依赖的双重效应浓度依赖的双重效应n n有效地改善胰岛素早相分泌有效地改善胰岛素早相分泌n n有良好的安全性有良好的安全性n n对胰岛对胰岛 细胞细胞K KATPATP通道具有高度选择性通道具有高度选择性n n最少的低血糖最少的低血糖n n药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能n n对体重影响较少对体重影响较少理想的胰岛素促分泌剂理想的胰岛素促分泌剂氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性质可与磺脲类受体（SUR）短暂结合刺激胰岛素分泌，并降低血糖作用较磺脲类及Repaglinide为快，持续时间较短2型糖尿病动物模型 A-4166与格列本脲相比不引起持久的低血糖长期治疗效果较佳使用降糖药物的患者-心肌梗塞及死亡风险研究Sondergaard LL背景-1n n心肌梗塞在糖尿病患者更常见心肌梗塞在糖尿病患者更常见心肌梗塞在糖尿病患者更常见心肌梗塞在糖尿病患者更常见JAMA 265.627.1991 JAMA 265.627.1991 Diabetes Care 15:820,1992Diabetes Care 15:820,1992Arch Arch IntInt Med 151:1141,1991 Med 151:1141,1991n n糖尿病患者的心肌梗塞预后更差糖尿病患者的心肌梗塞预后更差糖尿病患者的心肌梗塞预后更差糖尿病患者的心肌梗塞预后更差Diabetes Care 8.230.1985&14:903,1991Diabetes Care 8.230.1985&14:903,1991n n随着随着随着随着HbA1cHbA1c的升高，死亡率增加的升高，死亡率增加的升高，死亡率增加的升高，死亡率增加UKPDS 66 Diabetes Care 27:201,2004UKPDS 66 Diabetes Care 27:201,2004n n磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险Circulation 96:29,1997Circulation 96:29,1997 JACC 42:1022,2003JACC 42:1022,2003JACC 33:119,1999JACC 33:119,1999背景-2磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物通过刺激通过刺激B B细胞的磺脲类细胞的磺脲类受体，关闭受体，关闭ATPATP敏感的敏感的钾通道钾通道背景-3磺脲类药物也可能刺激其他磺脲类受体而关闭磺脲类药物也可能刺激其他磺脲类受体而关闭ATPATP敏感钾通道敏感钾通道SUR1/Kir6.2胰岛胰岛细胞细胞/神经元神经元SUR2A/Kir6.2心脏心脏/骨骼肌骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌非血管平滑肌背景-4关闭心脏关闭心脏ATPATP敏感的钾通道，可能导致心肌梗塞时的缺血预适应敏感的钾通道，可能导致心肌梗塞时的缺血预适应机制缺失而损害心肌机制缺失而损害心肌 细胞功能保护的重要性细胞功能保护的重要性n n糖尿病早期，糖尿病早期，细胞仅有部分的功能损害，且细胞仅有部分的功能损害，且是可逆的。此时采取措施就可使其功能得到最是可逆的。此时采取措施就可使其功能得到最大程度的恢复。大程度的恢复。n n疾病后期，因胰岛中淀粉样蛋白沉积、疾病后期，因胰岛中淀粉样蛋白沉积、细胞细胞凋亡等因素导致胰岛凋亡等因素导致胰岛细胞总量减少，则功能细胞总量减少，则功能衰退发展到功能丧失就是不可逆的了。衰退发展到功能丧失就是不可逆的了。Kahn.SE.Am J Med,2000;108suppl6a:2s-8sKahn.SE.Am J Med,2000;108suppl6a:2s-8s胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类n n超短效n n速效速效速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素类似物：AspartAspartAspartAspart,LisproLisproLisproLispron n短效胰岛素n n可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素:ActrapidActrapidActrapidActrapidn n中等起效n n锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，NPHNPHNPHNPHn n长效胰岛素n n锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZIPZIPZIn n长效长效长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物:DetemirDetemirDetemirDetemir，GlaginGlaginGlaginGlagin诺和锐单个氨基酸替代诺和锐单个氨基酸替代AspAspB28B28A21A21B1B1ProProTyrTyrTyrTyrTyrTyrThrThrThrThrLysLysGlyGlyIIeIIeValValGluGluGinGinCysCysCysCysThrThrSerSerIIeIIeCysCysSerSerLeuLeuPhePhePhePheGlyGlyArgArgGlyGlyGluGluAsnAsnCysCysAsnAsnGluGluLeuLeuGinGinCysCysLeuLeuTyrTyrLeuLeuAlaAlaValValGluGluValValLeuLeuSerSerGlyGlyHisHisCysCysLeuLeuHisHisGinGinValValAsnAsnPhePheB20B20B30B30A1A1AspartAspart(诺和锐诺和锐)与与LisproLispro的区别的区别GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr23 24 25 26 27 28 29 30InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro23 24 25 26 27 28 29 30 诺和锐人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐六聚体六聚体六聚体六聚体单体单体单体单体诺和锐吸收快、起效快的机理 外源性常规人胰岛素在体内是以外源性常规人胰岛素在体内是以六聚体的形式存在，只有当六聚体分六聚体的形式存在，只有当六聚体分解成二聚体再分解成单体时才能被人解成二聚体再分解成单体时才能被人体吸收并产生降糖作用。而由于诺和体吸收并产生降糖作用。而由于诺和锐分子结构的变化，使得诺和锐分子锐分子结构的变化，使得诺和锐分子间的聚合趋势被降低，从而导致诺和间的聚合趋势被降低，从而导致诺和锐更容易以单体形式存在，因而吸收锐更容易以单体形式存在，因而吸收更加迅速，起效更快。更加迅速，起效更快。诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐诺和锐中性可溶性中性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-20分钟分钟30分钟分钟达峰时间达峰时间40分钟分钟1-3小时小时作用持续时作用持续时间间3-5小时小时8小时小时诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐常规人胰岛常规人胰岛素素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.1998诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24 24小时良好血糖控制（小时良好血糖控制（1 1）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(2)01.00.5次数患者年次数患者年72%P=0.001 诺和锐诺和锐可溶性可溶性人胰岛素人胰岛素常规人胰岛素常规人胰岛素迅速解离迅速解离胰岛素类似物胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间峰值时间=80120 分分峰值时间峰值时间=4050 分分毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织速速效胰岛素类似物的优点效胰岛素类似物的优点n n较低的餐后1小时和2小时血糖.如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c 的效果n n较少发生低血糖n n更灵活的生活方式n n在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效慢作用长效胰岛素类似物慢作用长效胰岛素类似物n nDetemir，Glargin可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可于细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。Detemir，也可于靶组织中的白蛋白结合。上述Detemir-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。慢作用长效胰岛素类似物慢作用长效胰岛素类似物-Insulin detemirInsulin detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(Myristic acid)Thr变异度变异度VariabilityMondayTuesdayWednesdayCGMS 监测到一位患者使用每日一次NPH注射，三天的血糖变化TimeGlucose concentration(mmol/l)-5.00.05.010.015.020.012:00 am4:00 am8:00 am12:00 pm4:00 pm8:00 pm12:00 am变异度:类型及检测变异度类型变异度类型:n n个体间变异个体间变异n n影响剂量设定影响剂量设定n n个体内变异个体内变异n n影响全过程的血糖控制影响全过程的血糖控制检测变异度的方法检测变异度的方法n n标准差标准差n n变异系数变异系数 (CV)(CV)标准差均数=x100基础胰岛素作用变异度Heise T et al.Diabetes 2004;53:1614-20.016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310时间(小时)葡萄糖输注率(mg/kg/min)NPH 胰岛素insulin glargineinsulin detemirInsulin detemir Insulin detemir 在作用上较其他胰岛素变异度小在作用上较其他胰岛素变异度小p 0.001p 0.001CV(%)(葡萄糖输注率 AUC024)Heise T et al.Diabetes 2004;53:1614-20.01020304050607080NPH 胰岛素InsulinglargineInsulindetemirInsulin detemir:临床研究睡前insulin detemir+餐时短效人胰岛素(n=491)睡前 NPH insulin+餐时短效人胰岛素(n=256)3 周入选随机化6 个月Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36.6个月多中心，开放随机平行研究。入选747位1型糖尿病患者研究在11个国家的92个中心进行CGMS 监测(n=99)CGMS 监测(n=39)Insulin detemir:更稳定的夜间水平CGMS 观测值(mmol/l)109876020.000.0002.0004.0008.0006.0022.00时间NPH 胰岛素Insulin detemirRussell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36平均血糖1801621441261080(mg/dl)个体患者血糖值举例:自均值血糖发生的血糖波动Time2520151050(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00Patient 1 NPH 胰岛素Patient 2 Insulin detemir2520151050(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00CGMS 观测值Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36血糖血糖450360270180900(mg/dl)45036027018090(mg/dl)Insulin detemir:使血糖波动减小CGMS 观测值Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36321平均血糖波动01261418226210时间（小时）Insulin detemirNPH 胰岛素白天夜间54361801836(mmol/l)(mg/dl)MondayTuesdayWednesdayPredictability类胰高糖素肽-1，GLP-11、性质为天然肠道激素相当于胰高糖素7-36氨基酸可刺激胰岛细胞分泌胰岛素需注射有效（i.v,s/c,滴注）血中半衰期短，迅速被酶灭活2、对2型糖尿病可促进胰岛素分泌可改善i.v葡萄糖第1时相胰岛素分泌可降低餐前及餐后血糖可用来作细胞功能试验，效力较Glucagon为大副作用较小3、GLP-1类似物GLP-1分子加以改造，保护其免受酶灭活可加强效力，延长作用时间，有治疗应用前景4、GLP-1基因转入肌母细胞将GLP-1基因转入肌母细胞可表达分泌抗酶的GLP-1半透膜包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代谢给药系统的进展给药系统的进展n n目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统 取代了传统注射器n n将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置n n电子笔型注射器n n更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统n n吸入式胰岛素传 统 注 射 器 笔 形 注 射 器 高 科 技 电 子 给 药 器 胰岛素注射系统的发展胰岛素注射系统的发展 1922年1985年1999年胰岛素泵胰岛素泵n n持续性皮下胰岛素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量基础输注量 和餐前大剂量和餐前大剂量n n人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素岛素泵按需要向皮下注入胰岛素目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案n n每天注射一次中效胰岛素每天注射一次中效胰岛素n n每天注射二次预混胰岛素每天注射二次预混胰岛素n n三餐前注射短效胰岛素睡前三餐前注射短效胰岛素睡前NPHn n胰岛素泵胰岛素泵胰岛移植的来源n n包被的异源性胰岛（动物胰岛）包被的异源性胰岛（动物胰岛）n n人胰岛细胞系人胰岛细胞系n n基因工程改造的细胞系基因工程改造的细胞系n n胚胎干细胞胚胎干细胞n n胰腺干细胞胰腺干细胞n n其他组织干细胞：造血系统、肝脏等其他组织干细胞：造血系统、肝脏等目前已成功诱导了表达胰岛素的肝脏前体细胞系FH-B-TPN细胞表达生产胰岛素的基因表达生产胰岛素的基因关闭肝细胞特有关闭肝细胞特有的基因表达的基因表达囊泡释放：Kiss-and-Run模式n n含有胰岛素的囊泡与含有胰岛素的囊泡与细胞膜部分融合，释细胞膜部分融合，释放胰岛素放胰岛素n n发动蛋白（发动蛋白（dynamindynamin）调节下囊泡与细胞膜调节下囊泡与细胞膜脱离脱离 小结n n葡萄糖刺激下，细胞内ATP升高，ADP、AMP降低n n在ATP/AMP调节下运动蛋白使囊泡向细胞膜移动n n发动蛋白调节囊泡与细胞膜的融合（Kiss-and-Run）n nAMPK、Kinesin、Dynamin等有可能成为糖尿病治疗的新靶点