6第六章--细胞因子.pptx

第六章第六章 细胞因子细胞因子cytokine，CK第一页，共二十四页。第一节第一节 概述概述一、概念一、概念 细胞因子细胞因子cytokine，CK:指由细胞分指由细胞分泌产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信泌产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。分化等功能。不包括补体、免疫球蛋白和一般生理性细胞不包括补体、免疫球蛋白和一般生理性细胞产物。产物。根椐产生细胞，可分为根椐产生细胞，可分为:1.淋巴因子淋巴因子lymphokine淋巴细胞淋巴细胞分泌分泌 2.单核因子单核因子monokine单核巨噬细单核巨噬细胞分泌胞分泌 3.其他细胞分泌的细胞因子其他细胞分泌的细胞因子第二页，共二十四页。干扰素治疗急性乙型肝炎干扰素治疗急性乙型肝炎患者患者患者患者Gerald M.EdelmanGerald M.Edelman，男，男，男，男，3535岁岁岁岁.主诉主诉主诉主诉:因近日胃口因近日胃口因近日胃口因近日胃口欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。患者入院前，自感全身乏力、萎靡、食欲不振，并患者入院前，自感全身乏力、萎靡、食欲不振，并有恶心、呕吐、头晕、失眠、巩膜、皮肤出现黄染入有恶心、呕吐、头晕、失眠、巩膜、皮肤出现黄染入院。患者自述院。患者自述6年前体检发现年前体检发现HBsAg阳性，未作任何阳性，未作任何治疗。入院后，体格检查：肝肿大于肋下治疗。入院后，体格检查：肝肿大于肋下1cm、压痛，、压痛，左肋下可触及脾脏；实验室检查：谷丙转氨酶升高，左肋下可触及脾脏；实验室检查：谷丙转氨酶升高，诊断为急性乙型肝炎。住院后经用拉米夫定、肝泰乐、诊断为急性乙型肝炎。住院后经用拉米夫定、肝泰乐、维生素等抗病毒和护肝药物治疗两个半月，病情仍未维生素等抗病毒和护肝药物治疗两个半月，病情仍未明显好转；根据患者病情迁延不愈，医生随即在原用明显好转；根据患者病情迁延不愈，医生随即在原用药的根底上，使用干扰素抗病毒治疗药的根底上，使用干扰素抗病毒治疗500万万U/次次，使用干扰素四个月后，病人自感觉状态好转，使，使用干扰素四个月后，病人自感觉状态好转，使用干扰素抗病毒治疗用干扰素抗病毒治疗6个月，患者血清谷丙转氨酶转个月，患者血清谷丙转氨酶转正常，正常，HbsAg转阴性，病人痊愈出院。转阴性，病人痊愈出院。问题：问题：问题：问题：1 1、为什么使用干扰素能治愈、为什么使用干扰素能治愈、为什么使用干扰素能治愈、为什么使用干扰素能治愈“乙肝？干扰素有哪些乙肝？干扰素有哪些乙肝？干扰素有哪些乙肝？干扰素有哪些特点？特点？特点？特点？2 2、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质和作用特点如何？和作用特点如何？和作用特点如何？和作用特点如何？第三页，共二十四页。二、细胞因子的共同特性二、细胞因子的共同特性 受抗原、丝裂原等刺激后由细胞分泌产生，多为小分子。受抗原、丝裂原等刺激后由细胞分泌产生，多为小分子。对靶细胞作用通常无抗原特异性。在较低浓度下即有生物学活性。对靶细胞作用通常无抗原特异性。在较低浓度下即有生物学活性。通过与靶细胞外表受体结合发挥作用。通过与靶细胞外表受体结合发挥作用。以自分泌、旁分泌和内分泌的形式发挥作用。以自分泌、旁分泌和内分泌的形式发挥作用。一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子；一种细胞因一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子；一种细胞因子可作用于多种类型细胞多效性，多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞子可作用于多种类型细胞多效性，多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞重叠性；一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能拮抗性，一种细胞因子重叠性；一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能拮抗性，一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能协同性；细胞因子在体内相互调节，形成复杂可增强另一种细胞因子的功能协同性；细胞因子在体内相互调节，形成复杂的细胞因子网络。的细胞因子网络。第四页，共二十四页。第五页，共二十四页。第二节第二节 细胞因子的分类和生物学活性细胞因子的分类和生物学活性一、细胞因子种类及各类的主要活性一、细胞因子种类及各类的主要活性 细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等子和生长因子等一白细胞介素一白细胞介素interleukin,IL 简称白介素，是一类介导白细胞或免疫细简称白介素，是一类介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。胞间相互作用的细胞因子。有有30种种IL-1IL-35第六页，共二十四页。oIL-1 产生细胞产生细胞：APC、淋巴细胞等、淋巴细胞等 生物学活性：生物学活性：协同刺激协同刺激T、B细胞的活化、增殖与分化；细胞的活化、增殖与分化；诱导其他细胞产生诱导其他细胞产生IL-2、6、8，CSF等；等；促进单核巨噬细胞、促进单核巨噬细胞、NK细胞活化；细胞活化；内源性致热原、炎症介质。内源性致热原、炎症介质。第七页，共二十四页。ooIL-2 产生细胞产生细胞：活化的活化的活化的活化的T T细胞细胞细胞细胞(Th1)(Th1)生物学活性：生物学活性：刺激刺激刺激刺激T T细胞生长增殖、产生细胞因子；细胞生长增殖、产生细胞因子；细胞生长增殖、产生细胞因子；细胞生长增殖、产生细胞因子；BB细胞增殖分泌抗体；细胞增殖分泌抗体；细胞增殖分泌抗体；细胞增殖分泌抗体；增强增强增强增强TcTc、NKNK、MM细胞毒活性。细胞毒活性。细胞毒活性。细胞毒活性。第八页，共二十四页。二干扰素二干扰素interferon,IFNoo是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活性。性。性。性。oo分类：三类分类：三类分类：三类分类：三类 oo IFN-IFN-、IFN-IFN-I I型干扰素型干扰素型干扰素型干扰素oo 白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生oo IFN-IFN-型干扰素型干扰素型干扰素型干扰素oo 由活化由活化由活化由活化T T细胞和细胞和细胞和细胞和NKNK细胞产生。细胞产生。细胞产生。细胞产生。oo生物学作用有：生物学作用有：生物学作用有：生物学作用有：oo 抑制病毒复制抑制病毒复制抑制病毒复制抑制病毒复制 oo 抗肿瘤抗肿瘤抗肿瘤抗肿瘤oo 免疫调节功能免疫调节功能免疫调节功能免疫调节功能 第九页，共二十四页。三肿瘤坏死因子三肿瘤坏死因子tumor necrosis factor,TNFoo分为：分为：TNF-、TNF-两种。两种。oo主要功能包括：主要功能包括：oo 杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；oo 参与炎症反响参与炎症反响；oo 免疫调节免疫调节第十页，共二十四页。四集落刺激因子四集落刺激因子colony-stimulating factor,CSF 是指能够刺激骨髓造血干细胞和不同发育阶段是指能够刺激骨髓造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化、并能在半固体培养基上形成细的造血细胞增殖分化、并能在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子。胞集落的细胞因子。巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子M-CSF 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子G-CSF 粒细胞粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF 多克隆集落刺激因子多克隆集落刺激因子Multi-CSF,IL-3第十一页，共二十四页。第十二页，共二十四页。五趋化性细胞因子五趋化性细胞因子(chemokine)指具有趋化功能的细胞因子。指具有趋化功能的细胞因子。指具有趋化功能的细胞因子。指具有趋化功能的细胞因子。分子量为分子量为分子量为分子量为8 810kD10kD。根据第一、二个半胱氨酸根据第一、二个半胱氨酸根据第一、二个半胱氨酸根据第一、二个半胱氨酸(Cys)(Cys)排列方式分为排列方式分为排列方式分为排列方式分为4 4个亚个亚个亚个亚家族：家族：家族：家族：CXC CXC IL-8 IL-8 CC CC 单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1-1monocyte monocyte chemotactic protein-1,MCP-1 chemotactic protein-1,MCP-1 C C CX3C CX3C 第十三页，共二十四页。六生长因子六生长因子growth factor,GF 是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。主要有：是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。主要有：转化生长因子转化生长因子-TGF-表皮细胞生长因子表皮细胞生长因子EGF 血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子VEGF 第十四页，共二十四页。案例：有一组病人被确诊为黑色素瘤。该组病人病情有如下特点：均为30岁以上成人；肿瘤原发部位为足底部或外阴及肛门周围皮肤；在病变开展过程中均有黑痣色素加深、体积增大、生长加快或溃破、发炎和出血等恶变的征象；肿瘤均在早期发生转移，转移部位见于肺、脑；局部病人有家族史。治疗：Rosenbery等在1989年首次采用将TNF-基因和IL-2基因导入肿瘤浸润淋巴细胞TIL的过继性免疫疗法，治疗了上述7例晚期黑色素瘤病人。结果：TIL细胞在病人体内存活了3周至3个月，肿瘤均有不同程度缩小，其中1例病人存活2年以上，1例病人存活近1年，取得了肿瘤细胞因子基因治疗的初步成功。问题：1、为什么细胞因子TNF-和IL-2基因能用于黑色素瘤的治疗？2、TNF-和IL-2由哪些细胞产生？3、它们有何生物学作用？第十五页，共二十四页。1、黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。此瘤多、黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。此瘤多发生于皮肤，但也可见于黏膜和内脏器官。黑色素瘤的预后大多很差，淋发生于皮肤，但也可见于黏膜和内脏器官。黑色素瘤的预后大多很差，淋巴管及血管转移常见；确诊本病后，病人的生存期为巴管及血管转移常见；确诊本病后，病人的生存期为412个月。本病发个月。本病发病原因不明，一般认为与内分泌有关，经长时间日光照射、创伤刺激、不病原因不明，一般认为与内分泌有关，经长时间日光照射、创伤刺激、不彻底的烧灼或活体检查、免疫功能低下、病毒感染等也可诱发本病。彻底的烧灼或活体检查、免疫功能低下、病毒感染等也可诱发本病。黑色素瘤目前以外科手术为主要治疗方法。但该方法对黑色素瘤，黑色素瘤目前以外科手术为主要治疗方法。但该方法对黑色素瘤，特别是晚期黑色素瘤疗效不佳。目前认为如果结合免疫和细胞因子等治特别是晚期黑色素瘤疗效不佳。目前认为如果结合免疫和细胞因子等治疗，有可能提高疗效。本案例通过把疗，有可能提高疗效。本案例通过把TNF-和和IL-2基因导入肿瘤浸润基因导入肿瘤浸润淋巴细胞淋巴细胞TIL，然后将该细胞接种到病人的肿瘤组织。，然后将该细胞接种到病人的肿瘤组织。TIL在存活在存活的过程中不断产生的过程中不断产生TNF-和和IL-2，这些细胞因子通过直接作用、促进，这些细胞因子通过直接作用、促进机体免疫细胞的增殖、分化和激活等方式杀伤局部的肿瘤细胞，从而达机体免疫细胞的增殖、分化和激活等方式杀伤局部的肿瘤细胞，从而达成一定的抗肿瘤效果。同时，与直接给予肿瘤病人细胞因子的疗法相比，成一定的抗肿瘤效果。同时，与直接给予肿瘤病人细胞因子的疗法相比，因本方法直接作用于肿瘤部位，有效果较好、副作用较少和大大减少用因本方法直接作用于肿瘤部位，有效果较好、副作用较少和大大减少用药和治疗次数等优点。药和治疗次数等优点。2、TNF-主要由活化的单核主要由活化的单核-巨噬细胞产生；巨噬细胞产生；IL-2主要由主要由Th1细胞产生。细胞产生。3、TNF-的生物学作用包括：的生物学作用包括：抑制或杀伤肿瘤细胞；抑制或杀伤肿瘤细胞；抗感染作用；抗感染作用；免疫调节；免疫调节；炎症介质；炎症介质；致热作用：致热作用：TNF是一种内源性致热原，是一种内源性致热原，可直接刺激人体体温调节中枢引起发热。可直接刺激人体体温调节中枢引起发热。IL-2的生物学作用主要有：的生物学作用主要有：促进促进T、B细胞增殖和分化；细胞增殖和分化；促进促进NK细胞活化。细胞活化。第十六页，共二十四页。第三节第三节 细胞因子的生物学功能细胞因子的生物学功能一参与和调节免疫应答一参与和调节免疫应答 IL-1、IL-2、IFN等可刺激等可刺激T、B细细胞的生长增殖、上调胞的生长增殖、上调MHC类分子的表达；类分子的表达；Th1细胞分泌的细胞分泌的IFN-、IL-2能促能促进进CTL、NK和巨噬细胞的增殖，增强这些和巨噬细胞的增殖，增强这些细胞的活性；细胞的活性；Th2细胞分泌的细胞分泌的IL-4、IL-5能刺激能刺激B细胞活化增殖，促进体液免疫。细胞活化增殖，促进体液免疫。第十七页，共二十四页。二介导炎症反响二介导炎症反响前炎症细胞因子前炎症细胞因子(pro-inflammatory cytokine)：指指IL-1、IL-6、TNF和趋化和趋化性细胞因子，它们是炎症级联反响的启动者。性细胞因子，它们是炎症级联反响的启动者。能使血管内皮细胞和白细胞表达粘附分子，使能使血管内皮细胞和白细胞表达粘附分子，使白细胞于炎性处渗出。白细胞于炎性处渗出。三刺激造血功能三刺激造血功能 如如M-CSF、GM-CSF、G-CSF刺激粒细胞刺激粒细胞和单核细胞的产生；和单核细胞的产生；EPO刺激骨髓红系增生；刺激骨髓红系增生；四诱导细胞凋亡四诱导细胞凋亡 IL-2可诱导抗原活化的可诱导抗原活化的T细胞发生凋细胞发生凋亡；亡；TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡。可诱导肿瘤细胞的凋亡。五促进创伤的修复五促进创伤的修复第十八页，共二十四页。第第四四节节 细胞因子受体细胞因子受体一、细胞因子受体一、细胞因子受体CKR分类分类:膜结合型细胞因子受体膜结合型细胞因子受体mCKR 可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体sCKR第十九页，共二十四页。(一一)免疫球蛋白基因超家族免疫球蛋白基因超家族 如如IL-1R、IL-6R、M-CSFR、SCFR(二二)造血因子受体家族造血因子受体家族型细胞因子受体家型细胞因子受体家族族 包括包括IL-27、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和和G-CSF受体受体 (三三)干扰素受体家族干扰素受体家族型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 如如IFNR 第二十页，共二十四页。第二十一页，共二十四页。(四四)TNF受体超家族受体超家族型细胞因子受体家型细胞因子受体家族族 TNF受体、神经生长因子受体受体、神经生长因子受体 (五五)趋化性细胞因子受体家族趋化性细胞因子受体家族 系系G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 二、可溶性细胞因子受体二、可溶性细胞因子受体 通常作为相应受体的抑制物，是一种重通常作为相应受体的抑制物，是一种重要的免疫调节分子。要的免疫调节分子。第二十二页，共二十四页。1、名词解释、名词解释白细胞介素白细胞介素 干扰素干扰素IFN 趋化性细胞因子趋化性细胞因子前炎症细胞因子前炎症细胞因子 可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体2、何谓细胞因子？根据细胞因子的结构和功能分哪几类？、何谓细胞因子？根据细胞因子的结构和功能分哪几类？3、细胞因子的共同特性有哪些？、细胞因子的共同特性有哪些？4、细胞因子主要有哪些生物学功能？、细胞因子主要有哪些生物学功能？第二十三页，共二十四页。内容总结第六章 细胞因子。2.单核因子monokine单核巨噬细胞分泌。以自分泌、旁分泌和内分泌的形式发挥作用。肿瘤均在早期发生转移，转移部位见于肺、脑。1、黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。但该方法对黑色素瘤，特别是晚期黑色素瘤疗效不佳。能使血管内皮细胞和白细胞表达粘附分子，使白细胞于炎性处渗出。4、细胞因子主要有哪些生物学功能第二十四页，共二十四页。