T-细胞激活.pptx
T T 细胞激活细胞激活T Cell Activation第一页，共二十九页。T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号信号转导过程信号转导过程T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化记忆记忆T细胞细胞超抗原超抗原第二页，共二十九页。T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号第一信号第一信号抗原信号抗原信号第二信号第二信号协同刺激信号协同刺激信号CK信号信号TCR-肽肽-MHC三元体三元体 +CD4/CD8CD3胞内段胞内段ITAM转导信号转导信号CD28-B7 IL-2与与IL-2R使使T增殖增殖IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化第三页，共二十九页。第四页，共二十九页。T细胞抗原识别信号的转导细胞抗原识别信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG +IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+RafPLC-SosNF-ATOCTNF-BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I-BNF-BNF-BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重排细胞骨架重排免疫突触免疫突触PIPI P3第五页，共二十九页。TCRCD3ITAM受体交联成簇受体交联成簇偶联偶联PTK活化活化Lck、FynITAM ITAM 磷酸化活化磷酸化活化招募胞浆招募胞浆PTKZAP-70PTK磷酸化磷酸化活化活化激活衔接蛋白激活衔接蛋白第六页，共二十九页。PLC-PIP2DAG +IP3GEFSos 激活激活PKC活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化活化MAP激酶级激酶级联反响联反响活化转录因子活化转录因子NF-B、NFAT、AP-1与特异性基因的启动子结合，启动基因转录与特异性基因的启动子结合，启动基因转录转位转位第七页，共二十九页。CD3和和CD4的胞内段的胞内段连接有连接有PTKCD3的胞内段具有的胞内段具有ITAM结构结构第八页，共二十九页。Src family:Lck,Fyn,Lyn,Blk Tyrosine kinase Syk family:ZAP-70,Syk Jak family:Jak1,Jak2,Jak3 Protein kinase Csk family:Csk Protein kinase C(PKC)Serine/threonine MAP kinase(MAP:mitogen-activation kinase protein)PI 3 kinase(PI:phosphatylinositide)Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Serine/threonine Calcineurin 钙调磷酸酶钙调磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶PTK蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶P第九页，共二十九页。ITAM 基序基序 (免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基序)immunoreceptor tyrosine based activation motifimmunoreceptor tyrosine based activation motif以以 YxxL/V 4 YxxL/V 4个氨基酸残基为根本结构的序列个氨基酸残基为根本结构的序列存在于存在于CD3CD3、Ig Ig IgIg、FcFc RIII(CD16)RIII(CD16)、FcFc RIRI等活化性受等活化性受体的胞内段体的胞内段T T、B B、NKNK、肥大细胞、肥大细胞其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2结构域的一结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反响些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反响为为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需细胞转导抗原刺激信号所必需第十页，共二十九页。第十一页，共二十九页。第十二页，共二十九页。衔接蛋白：衔接蛋白：LAT、SLP-76 招募招募 Grb-2、Gads和和PLC-磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径Grb-2 招募招募 GEFSos MAP激酶途径激酶途径Gads 招募招募 NCK 免疫突触形成免疫突触形成第十三页，共二十九页。第十四页，共二十九页。鸟苷酸置换因子：guanine nucleotide exchange factor，GEF小G蛋白：small GTP-binding protein第十五页，共二十九页。Erk-and Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38第十六页，共二十九页。协同刺激信号的转导协同刺激信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG +IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+RafPLC-SosNF-ATOCTNF-BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I-BNF-BNF-BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重排细胞骨架重排免疫突触免疫突触PIPI P3第十七页，共二十九页。细胞因子受体启动的信号转导细胞因子受体启动的信号转导第十八页，共二十九页。第十九页，共二十九页。第二十页，共二十九页。T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配体配体 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC I类类诱导因子诱导因子 IL-12、IFN-IL-4 IL-23 IL-2转录因子转录因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/RORt STAT1/T-bet 外表效应分子外表效应分子 CD40L、FasL CD40L FasL分泌效应分子分泌效应分子 IFN-、TNF-、IL-4、5、10、13 IL-17、IL-17F 穿孔素、穿孔素、IL-2、IL-3、GM-CSF 颗粒酶、颗粒酶、IFN-、TNF-、GM-CSF TNF-、TNF-主要靶目标主要靶目标 吞噬病原体的吞噬病原体的M Ag特异性特异性B 炎症细胞炎症细胞 感染病毒的靶细胞感染病毒的靶细胞应答类型应答类型 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 炎症反响炎症反响 特异杀伤特异杀伤第二十一页，共二十九页。naiveCD4 T Th0Th2Th1Stat1T-bet Gata 3IL-12IL-4IL-12R 1/2IFNR1/IFNR2c IL-4R IFN-TNF IL-2IL-4IL-5IL-13CCR3,4,8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL-17F Stat3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN-CD4 T 细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化第二十二页，共二十九页。CD8 CTL的分化与作用的分化与作用第二十三页，共二十九页。第二十四页，共二十九页。记忆性记忆性T细胞细胞效应性记忆效应性记忆T细胞细胞TEM 中枢性记忆中枢性记忆T细胞细胞TCM 保护性记忆保护性记忆 反响性记忆反响性记忆 外周炎症组织外周炎症组织 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接发挥效应作用直接发挥效应作用 分化成效应细胞分化成效应细胞第二十五页，共二十九页。第二十六页，共二十九页。超抗原对超抗原对T细胞的激活细胞的激活超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)：通过与通过与APC APC 上上MHCMHC分子中的非多态性区域和分子中的非多态性区域和TCRTCR中特中特定定VV片断结合，激活相应片断结合，激活相应T T细胞克隆细胞克隆特点：特点：无需无需APCAPC加工加工 无无MHCMHC限制性限制性 非特异性，多克隆激活非特异性，多克隆激活2 2 20%20%第二十七页，共二十九页。第二十八页，共二十九页。内容总结T 细胞激活。IL-2与IL-2R使T增殖。IL-12、IL-4、IL-23使T分化。NF-AT-p。以 YxxL/V 4个氨基酸残基为根本结构的序列。存在于CD3、IgIg、FcRIII(CD16)、FcRI等活化性受体的胞内段T、B、NK、肥大细胞。其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反响。IFNR1/IFNR2第二十九页，共二十九页。
