动脉粥样硬化与腹主动脉瘤.pptx

动动脉粥脉粥样样硬化与腹主硬化与腹主动动脉瘤脉瘤华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院附属同济医院附属同济医院张存泰张存泰1第一页，共四十五页。根本介绍根本介绍 动脉粥样硬化动脉粥样硬化atherosclerosis是一组动脉硬化中常见的最重要的一种，其特点是是一组动脉硬化中常见的最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生及钙质沉着，继发性斑块内出血，及局部血栓形成。一般先有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生及钙质沉着，继发性斑块内出血，及局部血栓形成。近年对参与动脉粥样硬化的开展的炎症因子有大量研究，包括近年对参与动脉粥样硬化的开展的炎症因子有大量研究，包括C反响蛋白，肿瘤坏死因子，脂联素，单反响蛋白，肿瘤坏死因子，脂联素，单核细胞趋化蛋白核细胞趋化蛋白-1，巨噬细胞移动抑制因子，脂蛋白相关磷脂酶，巨噬细胞移动抑制因子，脂蛋白相关磷脂酶A2，干扰素等。，干扰素等。第二页，共四十五页。动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤1.1.危险因素危险因素2.2.发病部位发病部位3.3.发病机制发病机制4.4.临床表现临床表现5.5.治疗治疗 第三页，共四十五页。动脉粥样硬化动脉粥样硬化 据统计，该病多见于四十岁以上的中老年据统计，该病多见于四十岁以上的中老年人，但其早期病变那么二十岁左右就可以发生。人，但其早期病变那么二十岁左右就可以发生。男性与女性相比，女性发病率较低，但在更年男性与女性相比，女性发病率较低，但在更年期后发病率增加。动脉粥样硬化并非腹主动脉期后发病率增加。动脉粥样硬化并非腹主动脉瘤的主要危险因素。瘤的主要危险因素。年龄与性别年龄与性别年龄与性别年龄与性别动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤第四页，共四十五页。腹主动脉瘤腹主动脉瘤 AAA 各种回忆性研究结果并不太一致，大多各种回忆性研究结果并不太一致，大多认为多发生于认为多发生于55岁以上男性，女性岁以上男性，女性70岁岁以后以后AAA的发生率迅速增加，因此该病的发生率迅速增加，因此该病以老年男性居多。以老年男性居多。年龄与性别年龄与性别年龄与性别年龄与性别动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤第五页，共四十五页。血脂异常血脂异常 动脉粥样硬化与血脂异常：脂质代谢异常是动脉粥动脉粥样硬化与血脂异常：脂质代谢异常是动脉粥动脉粥样硬化与血脂异常：脂质代谢异常是动脉粥动脉粥样硬化与血脂异常：脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。样硬化最重要的危险因素。样硬化最重要的危险因素。样硬化最重要的危险因素。总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，特别是氧化的总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，特别是氧化的总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，特别是氧化的总胆固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，特别是氧化的低密度脂蛋白或级低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低。低密度脂蛋白或级低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低。低密度脂蛋白或级低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低。低密度脂蛋白或级低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低。在一项回忆性研究中，高胆固醇患者患动脉粥样在一项回忆性研究中，高胆固醇患者患动脉粥样在一项回忆性研究中，高胆固醇患者患动脉粥样在一项回忆性研究中，高胆固醇患者患动脉粥样硬化高达硬化高达硬化高达硬化高达63.6%63.6%63.6%63.6%【1 1 1 1】【1 1 1 1】Cymbron T,Raposo M,Kazachkova N,et al.Cymbron T,Raposo M,Kazachkova N,et al.Cymbron T,Raposo M,Kazachkova N,et al.Cymbron T,Raposo M,Kazachkova N,et al.Cross-sectional study of risk factors for Cross-sectional study of risk factors for Cross-sectional study of risk factors for Cross-sectional study of risk factors for atherosclerosis in the Azorean population.Ann atherosclerosis in the Azorean population.Ann atherosclerosis in the Azorean population.Ann atherosclerosis in the Azorean population.Ann Hum Biol,2022 Hum Biol,2022 Hum Biol,2022 Hum Biol,2022 动脉粥样硬化与腹主动脉瘤的不同动脉粥样硬化与腹主动脉瘤的不同第六页，共四十五页。腹主动脉瘤腹主动脉瘤腹主动脉瘤腹主动脉瘤 尚无研究证明血脂与腹主动脉瘤之间有直接关系。尚无研究证明血脂与腹主动脉瘤之间有直接关系。尚无研究证明血脂与腹主动脉瘤之间有直接关系。尚无研究证明血脂与腹主动脉瘤之间有直接关系。但也有研究表示高密度脂蛋白对腹主动脉瘤有保护作用，但也有研究表示高密度脂蛋白对腹主动脉瘤有保护作用，但也有研究表示高密度脂蛋白对腹主动脉瘤有保护作用，但也有研究表示高密度脂蛋白对腹主动脉瘤有保护作用，而低密度脂蛋白及甘油三脂与其没有关系而低密度脂蛋白及甘油三脂与其没有关系而低密度脂蛋白及甘油三脂与其没有关系而低密度脂蛋白及甘油三脂与其没有关系 Golledge J,van BF,Jamrozik K,et al.Association Golledge J,van BF,Jamrozik K,et al.Association between serum lipoproteins and abdominal aortic between serum lipoproteins and abdominal aortic aneurysm.Am J Cardiol,2022,105(10):1480-4.aneurysm.Am J Cardiol,2022,105(10):1480-4.血脂异常血脂异常动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤第七页，共四十五页。其他其他 腹主动脉瘤其他危险因素腹主动脉瘤其他危险因素还包括肥胖，还包括肥胖，慢性阻塞性肺部病变、周围动脉疾病等慢性阻塞性肺部病变、周围动脉疾病等动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤第八页，共四十五页。动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤1.1.危险因素危险因素2.2.发病部位发病部位3.3.发病机制发病机制4.4.临床表现临床表现5.5.治疗治疗 第九页，共四十五页。动脉粥样硬化可动脉粥样硬化可发生于主动脉，发生于主动脉，冠状动脉，脑冠状动脉，脑动脉，肾动脉，动脉，肾动脉，肠系膜动脉及肠系膜动脉及四肢动脉四肢动脉第十页，共四十五页。腹主动脉瘤腹主动脉瘤主要发生主要发生于肾动脉于肾动脉开口以下开口以下的腹主动的腹主动脉脉第十一页，共四十五页。动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤1.1.危险因素危险因素2.2.发病部位发病部位3.3.发病机制发病机制4.4.临床表现临床表现5.5.治疗治疗 第十二页，共四十五页。动脉粥样硬化的病理变化常累及体循环系动脉粥样硬化的病理变化常累及体循环系统的大型弹力型动脉统的大型弹力型动脉(如主动脉如主动脉)，受累动，受累动脉病变从内膜开始，局部有脂质和复合糖脉病变从内膜开始，局部有脂质和复合糖类积聚类积聚,出血和血栓形成，纤维组织增生出血和血栓形成，纤维组织增生和钙质沉着和钙质沉着,动脉中层逐渐退化和钙化。动脉中层逐渐退化和钙化。动动脉瘤形成脉瘤形成第十三页，共四十五页。动脉粥样硬化发生到一定程度后,动脉管壁变僵硬,顺应性下降,动脉壁营养和氧供给缺乏,中膜平滑肌细胞变性、坏死和纤维化,管壁所能承受的机械应力变小,在血压作用下，血管壁局部扩张、向外膨出。动动脉瘤形成脉瘤形成第十四页，共四十五页。腹主腹主动动脉瘤脉瘤 腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是指在动脉粥样硬化、炎症、先天性发育不良、外伤等根底上，腹主动脉管壁局部薄弱张力减退、伸延所产生的永久性异常扩张或膨出，是临床上较为常见的动脉扩张性疾病。由于动脉血流压力高，当腹主动脉瘤开展至一定程度时，可突然发生破裂，一旦破裂，死亡率达40%90%，为老年人主要死亡原因之一。第十五页，共四十五页。腹主动脉瘤发病机制较为复腹主动脉瘤发病机制较为复杂，目前对其发病机制展开的杂，目前对其发病机制展开的研究很多。研究很多。较为公认的是某些细胞因子造较为公认的是某些细胞因子造成细胞外基质降解进而使动脉壁成细胞外基质降解进而使动脉壁弹性减弱，无法承受血流对管壁弹性减弱，无法承受血流对管壁的冲击力，从而形成动脉壁局部的冲击力，从而形成动脉壁局部的膨大形成腹主动脉瘤。目前对的膨大形成腹主动脉瘤。目前对其的研究主要集中在可造成细胞其的研究主要集中在可造成细胞外基质降解的细胞因子上。外基质降解的细胞因子上。腹主动脉瘤腹主动脉瘤腹主动脉瘤腹主动脉瘤正常组正常组正常组正常组第十六页，共四十五页。动脉粥样硬化炎症细胞浸润主要在内膜与中膜动脉粥样硬化炎症细胞浸润主要在内膜与中膜腹主动脉瘤炎症细胞主要在中膜及外膜腹主动脉瘤炎症细胞主要在中膜及外膜参与动脉粥样硬化的炎症因子包括有参与动脉粥样硬化的炎症因子包括有C C反响蛋白，肿反响蛋白，肿瘤坏死因子，脂联素，单核细胞趋化蛋白瘤坏死因子，脂联素，单核细胞趋化蛋白-1-1，巨噬，巨噬细胞移动抑制因子，细胞移动抑制因子，脂蛋白相关磷脂酶脂蛋白相关磷脂酶A2A2，干扰，干扰素等素等参与腹主动脉瘤的因子有参与腹主动脉瘤的因子有MMP-1,MMP-2,MMP-9,MMP-1,MMP-2,MMP-9,粘附因子，细胞因子，粘附因子，细胞因子，PAI-1PAI-1，骨保护素，同型半，骨保护素，同型半胱氨酸等胱氨酸等第十七页，共四十五页。腹主腹主动动脉脉夹层别夹层别离离腹主动脉中层胶原和弹力纤维病变腹主动脉中层胶原和弹力纤维病变 内膜裂口内膜裂口 血液流入中层血液流入中层 夹层扩大夹层扩大 出现真腔假腔出现真腔假腔第十八页，共四十五页。第十九页，共四十五页。AAA主要表现为腹主动脉中层的退行性变,任何破坏中层弹性或肌肉成分完整性的疾病进程或其他条件都能使腹主动脉易患夹层别离。动脉粥样硬化可使动脉内膜增厚,从而导致动脉壁中膜营养不良,是AAA 的重要诱发因素。发发病机制病机制 第二十页，共四十五页。发发病机制病机制 腹主动脉瘤是主动脉异常中膜结构和异腹主动脉瘤是主动脉异常中膜结构和异常血液动力学相互作用的结果。常血液动力学相互作用的结果。腹主动脉中膜是由网状弹力纤维、间隔腹主动脉中膜是由网状弹力纤维、间隔支撑胶原纤维和规律排列的平滑肌细胞组成。支撑胶原纤维和规律排列的平滑肌细胞组成。平滑肌细胞形成弹力纤维和胶原纤维，本身平滑肌细胞形成弹力纤维和胶原纤维，本身亦是支持营养层；弹力纤维维持着血管顺应亦是支持营养层；弹力纤维维持着血管顺应性；胶原纤维决定了血管横向阻力，同时也性；胶原纤维决定了血管横向阻力，同时也影响着血管的顺应性。影响着血管的顺应性。第二十一页，共四十五页。发发病机制病机制 腹主动脉的粥样硬化直接断绝了经血管腔内腹主动脉的粥样硬化直接断绝了经血管腔内的滋养作用的滋养作用,血管的营养性改变进一步导致血管的营养性改变进一步导致了血管结构的变化。了血管结构的变化。动脉硬化使得血管壁弹性下降动脉硬化使得血管壁弹性下降,粥样硬化粥样硬化斑块的形成减少了血流脉冲对血管壁中膜的斑块的形成减少了血流脉冲对血管壁中膜的主要细胞成分平滑肌细胞的刺激作用主要细胞成分平滑肌细胞的刺激作用,使其合成腹主动脉壁使其合成腹主动脉壁ECM ECM 修复血管损伤的能修复血管损伤的能力大大降低。力大大降低。第二十二页，共四十五页。血液动力学对腹主动脉管壁的主要作用因素是血流的应力包括剪切应力与剩余应力。当各种原因造成血管顺应性的下降，使得血液动力学对血管壁的应力增大，造成血管管壁的进一步损伤，又再次使血液动力学对血管壁的应力增大，从而成为一个恶性循环，直至腹主动脉瘤形成。发发病机制病机制 第二十三页，共四十五页。骨桥蛋白是细胞外基质中的一种重要的功能性糖蛋白,起初认为骨桥蛋白仅仅参与骨的吸收,与骨组织的矿化有关,现发现其在人体组织中广泛分布,并可由成骨细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肿瘤细胞等多种组织细胞合成与分泌，具有平衡骨代谢，参与组织修复，调节细胞外基质降解，介导血管平滑肌细胞转型，促进动脉粥样硬化和钙化以及机体的免疫炎症反响等等诸多的生理和病理功能。发病机制新研究发病机制新研究第二十四页，共四十五页。n n核因子核因子NFkBNFkB是一种调节转录因子，最初是一种调节转录因子，最初在在B B细胞核提取物中发现，现已证实广细胞核提取物中发现，现已证实广泛存在于真核细胞内，并能与多种细胞泛存在于真核细胞内，并能与多种细胞基因启动子或增强子序列特定位点发生基因启动子或增强子序列特定位点发生特异性结合而促进转录和表达。特异性结合而促进转录和表达。第二十五页，共四十五页。n n许多研究说明许多研究说明,肿瘤细胞可能正是在骨桥肿瘤细胞可能正是在骨桥蛋白的刺激下通过蛋白的刺激下通过NFkBNFkB信号途径上调了信号途径上调了MMP2MMP2及及MMP9MMP9和和uPAuPA的表达，从而加速了细胞的表达，从而加速了细胞外基质的降解，大大提高了其浸润转移的外基质的降解，大大提高了其浸润转移的能力。使用骨桥蛋白抑制剂或能力。使用骨桥蛋白抑制剂或NFkBNFkB抑制剂抑制剂后，肿瘤组织中后，肿瘤组织中MMPMMP和和uPAuPA的生成和活性都的生成和活性都相应降低，最终使其转移受到抑制相应降低，最终使其转移受到抑制.n n n n Philip S Philip S、Kundu GC.Kundu GC.Osteopontin induces nuclear factor Osteopontin induces nuclear factor kappa B-mediated promatrix kappa B-mediated promatrix metalloproteinase-2 activation metalloproteinase-2 activation through I kappa B alpha/IKK through I kappa B alpha/IKK signaling pathways,and curcumin signaling pathways,and curcumin(diferulolylmethane)down-regulates(diferulolylmethane)down-regulates these pathways.J Biol Chem.2003 these pathways.J Biol Chem.2003 Apr 18;278(16):14487-97.Epub 2002 Apr 18;278(16):14487-97.Epub 2002 Dec 7.Dec 7.第二十六页，共四十五页。n n我们推论：主动脉瘤的主要发病机制同样是MMP和uPA造成的细胞外基质降解，而主动脉的中膜平滑肌细胞和巨噬细胞等也能表达骨桥蛋白，那么是否也存在由于各种原因造成的骨桥蛋白表达增加，从而使其经由NFkB信号途径上调了MMP和uPA的表达，局部增加的MMP和uPA破坏了正常动脉壁的细胞外基质生成和降解平衡，使得细胞外基质的降解加速，最终促进了主动脉瘤的发病和开展.第二十七页，共四十五页。弹性蛋白酶弹性蛋白酶弹性蛋白酶弹性蛋白酶或盐水灌注或盐水灌注或盐水灌注或盐水灌注中中中中136CM136CM136CM136CM盐水给予盐水给予盐水给予盐水给予压力压力压力压力主动脉缝合主动脉缝合主动脉缝合主动脉缝合后后后后第二十八页，共四十五页。两周后两周后两周后两周后弹力蛋白酶灌注弹力蛋白酶灌注弹力蛋白酶灌注弹力蛋白酶灌注组组组组生理盐水灌生理盐水灌生理盐水灌生理盐水灌注组注组注组注组正常组正常组正常组正常组第二十九页，共四十五页。HE染色结果：染色结果：弹力蛋白酶灌注弹力蛋白酶灌注弹力蛋白酶灌注弹力蛋白酶灌注组组组组生理盐水生理盐水生理盐水生理盐水灌注组灌注组灌注组灌注组正常组正常组正常组正常组第三十页，共四十五页。免疫组化结果免疫组化结果弹力蛋白酶灌弹力蛋白酶灌弹力蛋白酶灌弹力蛋白酶灌注组注组注组注组生理盐水生理盐水生理盐水生理盐水灌注组灌注组灌注组灌注组正常组正常组正常组正常组第三十一页，共四十五页。动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤1.1.危险因素危险因素2.2.发病部位发病部位3.3.发病机制发病机制4.4.临床表现临床表现5.5.治疗治疗 第三十二页，共四十五页。临临床表床表现现 u腹部搏动性肿块腹部搏动性肿块u疼痛疼痛u压迫临近脏器引起相应病症压迫临近脏器引起相应病症u急性动脉栓塞急性动脉栓塞u动脉瘤破裂动脉瘤破裂第三十三页，共四十五页。影像学影像学检查检查第三十四页，共四十五页。DSADSA造影造影第三十五页，共四十五页。动脉粥样硬化与腹主动脉瘤动脉粥样硬化与腹主动脉瘤1.1.危险因素危险因素2.2.发病部位发病部位3.3.发病机制发病机制4.4.临床表现临床表现5.5.治疗治疗 第三十六页，共四十五页。动脉粥样硬化动脉粥样硬化 要改变生活方式要改变生活方式方法第三十七页，共四十五页。动脉粥样硬化主要以药物治疗为动脉粥样硬化主要以药物治疗为主，药物治疗包括扩血管，调节血脂，主，药物治疗包括扩血管，调节血脂，抗血小板，溶栓和抗凝。抗血小板，溶栓和抗凝。第三十八页，共四十五页。腹主动脉瘤腹主动脉瘤 对无任何病症的小的对无任何病症的小的AAA(AAA(直径直径4.04.0 5.5 cm)5.5 cm)早期施行手术并不能延长患者的早期施行手术并不能延长患者的生存期【生存期【1 1】【】【2 2】，主要处理是定期】，主要处理是定期B B超随超随访。访。【1 1】Immediate repair compared with Immediate repair compared with surveillance of small abdominal aortic surveillance of small abdominal aortic aneurysms aneurysms 【2 2】Mortality results for Mortality results for randomised controlled trial of early randomised controlled trial of early elective surgery or ultrasonographic elective surgery or ultrasonographic surveillance for small abdominal surveillance for small abdominal aortic aneurysms.aortic aneurysms.方法第三十九页，共四十五页。假设其直径超过5.5 cm 或者其直径每年增大0.60.8cm 时那么需要考虑手术治疗;而对于有病症的患者(背部、腹部、腹股沟、睾丸、腿疼痛等)那么需更积极的外科处理。外科处理一般采取的是开放式外科修复，近年来逐渐开展的血管内修复植入支架显示出其明显优势。第四十页，共四十五页。小小 结结腹主动脉瘤的发病机制并不十分清楚，与动腹主动脉瘤的发病机制并不十分清楚，与动脉粥样硬化有一定关系，可能是主要危险因脉粥样硬化有一定关系，可能是主要危险因素之一，主要是各种致病因素和炎性因子共素之一，主要是各种致病因素和炎性因子共同作用导致动脉变薄，在血流的冲击下形成同作用导致动脉变薄，在血流的冲击下形成动脉扩张动脉扩张骨桥蛋白增加可能是主要致病因素之一骨桥蛋白增加可能是主要致病因素之一早期防治危险因素可以降低发病率早期防治危险因素可以降低发病率介入治疗可有效降低死亡率。介入治疗可有效降低死亡率。第四十一页，共四十五页。42第四十二页，共四十五页。Ld!soL#t#i26Y(grb$wAQI-j8#3CJefWSaGz-Q6HL40fjlAoU5baiVHEZhqIWMfFNcLdPR(dg)RDX7KQjf3CNNXDzFl46l6)iI*c2X1fX$8wTqnG*w0V6587qZup-0+$ULjqLAu!-j+HoJf&CTwJ5ZLC-o8f56S2j!MTPoW5Gd-&y)N)6tlO0vdchX+8731ZX6r!dV(&UD5cyD1Nx#&QC7BBINp1HXqgv1Gbo(RItt8-hNF6HXAyHkRqxSTDig6Co25T%EZ+uTHSv$z%m6+TQ90kiCBaoSU5T7wmstVy4WlRER(&lhTObUab6AdDM)6djiiSS+3S&dBn#KN(qmgttSU$NUXE)5ymEzuee9UQInPylZwn9hdq#uF0(*&!gE92R5Q()NIvjm(%(QAoaSv!Uz&OGw79XiHI*U!1X0bzJROWaQSM7+-hg(cihXj0u5tmk)9#06TQzz&mcquxYI(eKiaHUr8-)g6eS0jJq0l9Pa8)p7CEiV2bwOyKYWyEFTj+dnX0ZTnCZg!Rv7gu(Jkb2vz1NM3NJVV7u#5ZsKUg4H+ePQ0#uX!LNrCELXDqtDXka*nY-PgwaP7-kJMwSGMO*y*KlClYVh$n2o1kP0ai3t1zS7+FUjLP0tPVJ!u#)kdwgQslX5xJ5o0LFyUkKzZTD6+0dB!C3BgWl7S9KZIlsFACaLTiivS0vfRdlzA6v$l1dOUl(HvH4t)#GBKDaR&c5a5-qLG2zt%IPXo1uI&ljARh6cUevw3Gj95ltYO)H1rVNR(pbq#PxFsVdEcxx06Q#p9*Wgb-sHXPfY(C7+ca*Ku&!ltii!eiOe4FrUKJizzpYdeA1d2TKXua$yUf%&JlORhpyb(PY82oXC#*wGp0&$Y*Xc!OWO(d)BxIG&quH1SqI2PGhrrSd%$0Y007TnGP2vdrTK9xKCV(lCSvR#kFv0vNb+-v54&xLisYtm3%#KWswP%Fu&8DyXJMfbKV2W)a!hu3qQ*sf&K-Hq$li6AvoS76Xc7Fb5oQ!auIe9#L#bD)+xw0RO#qwo!q$HyJPIbGUZBGdn40EeHSHem&AA9w19JABIyP+KUGd55XWonfEFa2w!RpNf(fR5)8Jk9ABOT0c$IPsMF14ZVm1PpV!f6dQMGYJJk1+YsZwNkz)mp0B5xgbJWBi+CzEMueDa27&P$V&JXqiFkNLxV%JxZAfIMV*ir$uGdJYKZjdC3gyRY229)kC%fxJ3i+gP7o6F(El&-mjPSuJtgyksswLR&AtM2*Td-WV85!&LHS(cu-SehTiqlv!R8PMUDg&QO&9dwLMk-vlIStokN6Eu*0jpW1WppdMzrO3Oi%0me3+1!x0ONhLq1qgoX*vG9E&vJb74xGr&Y+jqmuqTY+m&O)dKKd1p9)GrkW&TfYz)l+-pAf6#CTwwIp59kul9oJR0ohA!NP(X#Nkh9$xH1Gy3JOIzLtihfI&b!L+PYV0so1dPx28d&zQHl3tDh*GS!6xv%jrxD&JGG-xfU9o9b#3TMwdsgFB5fJN5O0HOwclznNu)gystjQ$Tme#5lhQpbQMasaf#nmGnJAN6oGyjRSZ6cB%T6v(%SttKpSRVCMRniENRM&22n+ahPyjfcJLSRD*Ik&av01$xm+9HWpH(bXcqKS*l!SRQdhnv2&+7L7sd6u8c+Aco#NV&M!yrOdETjZdx5$sQ(nAI0dSDG6xehX-+1znnKo#0Tk8y6WJge4ORDj!MBGH#sNl+iCbz1T$YqJQMM3-I*tmLcnT%CwZRLeerxrbhz9WvnuA%7)#s&%8KZ(My3Ifos$COumRCYJGnmaE%mm0KV4GnavL)BN1QikDC5sPJ27bD5-0&+cX4MlEEdIrdNDq%1CrEXIji$&q!LOnr-5(kxNy6j%Mo7p9q-6ucdmgw4Om%vUHbotT)S%B4VF8io3)IgD04I7Hhoq)qi5tq-JoAIf-!qn05j-jQ2%x6ctLLD)Gn*kx#+vA0zod4kow$ricPGMZke*-jq1B95vMw+R*L!9+h247TJN37O0$84%N(xB11RDwgDi1NMLI5QNV)xf(p*B8Eh26nMXqy5oFoGYldUh!2ViGKWEXxNpJ3d8J!EgRxyxke3u4g%Dz+rPG)Dewjx443XeNCNs#Uh3zQ-q!v&FY1hoIsvY%-&(#$xwOPrgosZPRtilmE3FoV1$9sIwSLSpsHggTWPD&p)kVbptA-)VLNI6FR%I5jDj7KIrk*GKcDG18UY(k)RYpB-Vqon&xGN4XZu6ilxGfPQJe0dCOqnhkUnteCUJ6gREXGzZ058BECd1sK-#j4*8uStoCiR$bIQcTq8mNqZM*uq+fsXYmQXUTC#3DXCu9zK7AXsYN!N5lD%)JtbVtYNF$-W6#vPSoLbpFtVlCJ!U2I8F3o+(yrXszGAjp07xc%$zO+ISO)+kr-!1VaBxl0Y#16)S8$m(GFjtn-d0OPaK1eEncjEc)MNesj%2Fq0pB%#B0 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