中国肿瘤相关静脉栓塞症预防与治疗课件.pptx

,金华市中心医院 批7冲号金华医院中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症 预防与治疗1背景治疗和预防2定义:深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是血液在 深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于 下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)，两者合称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)。DVT常导致 PE和血栓后综合征(post-thrombotic syndrome,PTS)4静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓 栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)VTE是肿瘤的重要并发症之一，发生率为4%20%,也是导致肿瘤患 者死亡的原因之一。A肿瘤患者发生VTE包括DVT和肺栓塞(PE)的风险比非肿瘤患者 高数倍。住院和接受积极治疗的肿瘤患者是VTE发生的高危人群。国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍，而 化疗则升高6.5倍。A在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%,其中接受化疗的患者约占所有VTE患者的13%。5肿瘤与VTE DVT好发于下肢深静脉，发生于胭静脉以上部位的近端DVT是PE栓子的 重要来源。PTE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致 疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。恶性肿瘤本身即为VTE的重要高危因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主 细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御血栓形成的功能减低。恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为FDP增高、血小板增多、血小 板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高FIB血症等。肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加46倍，并导致其存活率 显著下降6根据尸检资料，各系统肿瘤患者PE发生率如下：胰腺癌35%,肺 癌20%,泌尿系统癌19%,结肠癌15%,胃癌16%,乳腺癌15%。恶性肿瘤患者如应用化疗可引起血管内皮细胞的毒性反应及损伤,某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶吟、丝裂霉素等可使PC缺乏，AT III减少；而某些抗血管生成抑制治疗(如贝伐单抗、沙利度胺、来那度胺、恩度)的VTE发病率升高原发性肝癌切除术后PVT形成的发生率为0.4%(5/1269)，均发生在 术后1周内，以丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和乳酸 脱氢酶短时间内急剧升高为初发表现。VTE的高风险因素：包括不完全手术切除、术后抗血管生成药物的使用、EGFR-TKI的应用及术前D-Dimer水平增高。临床表现 DVT：典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉 重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁 骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。D-Dimer检验用于肿瘤患者的DVT诊断可靠性有限，肿瘤患者D-Dimer均 升高。这时应考虑应用PC,如PC下降应该考虑高凝的可能。9患者突然肿胀、疼痛、软组织张力增高；活动后加重，抬高患肢 DVT的临床表现 可减轻，静脉血栓部位常有压痛。发病周后，患肢可出现浅静 脉显露或扩张。严 血栓位于小腿肌肉静脉丛时，Homans征和Neuhof征呈阳性重 （患肢伸直，足突然背屈时，弓I起小腿深部肌肉疼痛，为Homans征阳性；压迫小腿后方，引起局部疼痛，为Neuhof征阳性）。股白肿为全下肢明显肿胀、剧痛，股三角区、胭窝、小腿后方均 有压痛，皮肤苍白，伴体温升高和心率加快。股青肿是下肢DVT最严重的情况，由于骼股静脉及其侧支全部被血 栓堵塞，静脉回流严重受阻，组织张力极高，导致下肢动脉痉挛，肢体缺血；临床表现为患肢剧痛，皮肤发亮呈青紫色、皮温低伴 有水疱，足背动脉搏动消失，全身反应强烈，体温升高不及时处理休克和静脉性坏疽10血栓后综合征(PTS)是深静脉血栓(DVT)最常见的长期并发症。制.08/岫SftttKif栅例1血菅扩张 觥扩张发红物酥沉着小贼压斓蛾酬硬化开岬或他合翻表1深静脉血栓形成的危险因素原发性因素抗凝血酶缺乏蛋白C缺乏评估危险因素先天性异常纤维蚩白原血症高同型半腕氨酸血症抗心磷脂抗体阳性纤溶随原激活物抑制制过多凝血酶原2O2IOA基因变异 继发性因素骼粉脉压迫综合征损伤、骨折脑卒中，掩痪或农期卧床高龄中心静脉插管下肢静脉功能不全吸烟妊娠、产后克罗恩病肾病综合征血液高凝（红细胞增多症，巨 球蛋臼血症.骨髓增生异常 综合征）V因子Leiden突变（活化蛋白C抵抗）纤溶菊原缺乏异常纤溶酶原血症蛋白S缺乏XI因子缺乏血小板异常手术与制动长期使用雌激素恶性肿瘤肥胖心、肺功能不全长时间乘坐交通工只口服避孕药猿疮抗凝物人工血管或血管腔内移植物静脉血栓栓塞症病史重症感染12表2静脉血栓栓塞症的风险评估模型（2014年）危险评分（分）优势比（95%CI）评估肿瘤相关胃癌或胰腺癌24.3(1.215.6)危险因素肺、淋巴、妇科、膀胱或 睾丸肿瘤11.5(0.92.7)血小板计数N 350 x 109/L11.8(1.1 3.2)血红蛋白100g/L12.4(1.44.2)白细胞计数llx 109/L12.2(1.24.0)体重指数N 3512.5(134.7)13评估肿瘤相关危险因素表6肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）风险因素-般性风险因素肿瘤进展期晚期癌症风险更高的癌症类型：胰腺癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、脑瘤、妇科癌症（宫颈癌、卵 巢癌）、肺癌、恶性淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、睾丸癌、食管癌、肝癌局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫家族性和（或）获得性高凝状态（包括妊娠）内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心 力衰竭、动脉血栓栓塞症体力状态差高龄治疗相关性 大型手术风险因素 中心静脉插管/外周静脉插管化疗，特别是使用贝伐单抗；沙利度胺和（或）来那度胺加高剂量地塞米松外源性雌激素复合物：激素替代治疗（HRT）；避孕药；他莫昔芬/雷洛昔芬；己烯雌酚；抗血管生成抑制剂恩度郦鼬赠蹶 o；B；。诊情飙觥制甄翩思、副眦椭、Kt300 x10IMMBtJoiOxiol wa16；fflft；14评估肿瘤相关危险因素表3深静脉血栓形成高危评分（Caprini）病史实验室检查手术评分（分）4160岁；体重指数25;不明原因死产，习惯性流产（N3次）,早产伴有新生儿毒血症或发育受限；妊娠期或产后（1个月内）；口服避孕药或激素替代治疗；卧床的内科患者；炎症性肠病史；下肢水肿；静脉曲张；严重的肺部疾病，含肺炎（1月个内）；肺功能异常，慢性阻塞性肺疾病；急性心肌梗死；充血性心 力衰竭（1个月内）；败血症（1个月内）；大手术史（1个月内）;其他高危因素计划小手术160v75岁；石有固定（1个月内）；需要卧床3d；既往或现患恶 性肿瘤2N75岁；深静脉血栓或肺栓塞史；血栓家族病史；肝素诱导的 血小板减少症（HIT）；未列出的先天或后天血栓形成抗兀磷脂抗体阳性；凝血酶原20210-A阳性；因子V leiden阳性；狼 疮抗凝物阳性；血清同型半胱氨 酸升高中心静脉置管；腹腔镜手 术（45 min）;大手术（45 min）;关节镜手术3卒中或急性脊髓损伤（瘫痪）1个月内择期下肢关节置换术；髓 关节、骨盆或下肢骨折;多发性创伤（1个月内）4151.血浆血浆D-二二聚体测定：聚体测定：D-_聚体是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志 物，诊断急性DVT的灵敏度较高（99%）,500 ug/L（ELISA法）有重要参考价 值。可用于急性VTE的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估、VTE复发的危 险程度评估。D-Dimer检验用于肿瘤患者的DVT诊断可靠性有限，肿瘤患者 D-Dimer均升高。这时应考虑应用PC,如PC下降应该考虑高凝的可能26。2.多普勒超声检查：多普勒超声检查：灵敏度、准确性均较高，是DVT诊断的首选方法，适用于 对患者的筛查和监测。如连续两次超声检查均为阴性，对于低度可能的患者可 以排除诊断，对于高、中度可能的患者，建议行血管造影等影像学检查。如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑DVT，建议采取其 他成像方法（按优先顺序排列）：1）造影剂增强计算机断层扫描（CT），即间接CT静脉造影，但该方法需要浓 度相对较高的造影剂。2）磁共振成像（MRI，MR血管造影），可以敏感而特 异性地评价盆腔静脉和腔静脉，且无需使用造影剂。3）静脉造影是DVT诊断 的金标准。16诊断检查/影像学 影像学检查结果临床可疑深静 脉血栓(DVT)或浅静脉血栓(SVT)单侧肢体肿胀肢体沉重感 肢体疼痛 _4原因不明的持 续性小腿抽筋 面部、颈部或 锁骨上区肿胀 x线检查发现 无症状患者 导管功能障碍(如果放置导管)全面的病史和 体检全 血 细 胞 计 数 (CBC)和血小板 计数凝 血 酶 原 时 间 (PT)活化部分摄血 活酶时间(APTT)血清肌SF静脉超声检查浅静脉 血栓形 成A DVT阳性阴性或不 确定影像学检查结果注：1)应用影像学检查的建议反映了其在无DVT既往史患者的初始诊断检查中的重要性；2)肿瘤患者VTE预防及治疗方案(表4)图2深静脉血栓和浅静脉血栓的诊断流程17表4高危评分及相应的预防建议23分 间歇性气囊加压装置34分间歇性气囊加压装置；普通肝素，低分子肝素，FXal58分 间歇性气囊加压装置；普通肝素,低分子肝素,FXaI710d8分 间歇性气囊加压装置；普通肝素，低分子肝素，FXaI30d注：临床实践药物预防还应遵循药物说明书和各国药物审批情况；FXal为活化X因子抑制剂18PE典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、呼吸 急促、晕厥、氧饱和度下降,但并非所有PE都存在这些临床典型症状。表5肺栓塞严重程度评分表预测因素 评分（分）年龄 +年龄男性 +10心力衰竭病史 +10慢性肺病病史 +10脉搏 N 110 次/min +20呼吸频率N 30次/min（无论是否吸氧）+20体温v36无 +20动脉氧饱和度90%+20收缩压 8分 间歇性气囊加压装置；普通肝素，低分子肝素，F Xal 30 d 注：临床实践药物预防还应遵循药物说明书和各国药物审批情况；FXal为活化X因子抑制剂245.下腔静脉滤器置人指征:下腔静脉滤器可以预防和 减少PE的发生，长期置入导致的下腔静脉阻塞和较 高的深静脉血栓复发率等并发症亦逐渐引起关注。推荐：对多数DVT患者，不推荐常规应用下腔静 脉滤器；对于有抗凝治疗禁忌证或有并发症，或在 充分抗凝治疗的情况下仍发生PE者，建议置入下 腔静脉滤器。下列情况可以考虑置人下腔静脉滤器：(1)骼、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓；(2)急性DVT,拟行导管溶栓或手术取栓等血栓 清除术者；(3)具有PE高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。25对于不合并抗凝禁忌症的肿瘤患者，一旦确诊VTE,应立即开始治疗（疗程57d）,可以使用、低分子肝素、普通肝素（静脉给药）或磺达肝癸钠。对于合并VTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更佳，因此急性期治疗采用低分子 肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果将采用华法林作为长期用药,那么应该有1个短期的、至少57 d的过渡期，在这个期间，联合使用注射用 抗凝药物（如普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠）与华法林，直至INR，20 肿瘤DVT患者应接受36个月以上的低分子肝素或华法林治疗，而合并PE的 患者应接受612个月以上的治疗。26注：1)阿替普酶(t-PA)50mg或100 mg,静脉滴注2 h以上，是适合溶栓治疗的PE患者的推荐溶栓疗法。DVT治疗疗程至少36个月，PE至少皿12个月。若发生导管相关血栓，则须在导管放置期内持续抗凝，推荐抗凝期至少3个月图7肺栓塞的治疗27肿瘤患者的抗凝治疗问题：肿瘤患者下肢DVT推荐LMWH治疗，其优于VKA治疗33；不能应用LMWH治疗，建议以 VKA进行长期治疗。处于肿瘤活动期的下肢DVT,若出血风险不高，推荐延长抗凝时间（1B级）优于3个月抗凝,若有高出血风险，建议延长抗凝时间（2B级）。急性PE患者的初始抗凝治疗推荐初始胃肠外抗凝（LMWH、磺达肝癸钠、静脉或皮下注射 UFH）（1B 级）。处于肿瘤活动期的PE患者，如果出血风险为低中度，推荐延长抗凝时间效果，优于仅3个 月抗凝治疗（1B）,如果出血风险为高度，建议延长抗凝时间（2B级）。应注意所有延长抗 凝治疗的患者，需定期评估是否继续抗凝（比如每年1次）36。肿瘤合并PE患者，建议应用LMWH,优于VKA（2B级）；若不应用LMWH,建议长期应用VKA,优于达比加群和利伐沙班（2C级）。VTE患者应用达比加群或利伐沙班，与应用VKA、LMWH相 比，除了减少患者负担，还可能获得较好的临床疗效。28表表8预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证近期中枢神经系统（CNS）出血、颅内或脊髓高危出血病灶活动性出血（大出血）：24h内输血超过2U慢性、有临床意义的可测量出血48 h血小板减少症（血小板v50 x 109/L）血小板严重功能障碍（尿毒症、用药、再生障碍性贫血）近期进行出血风险很高的大型手术凝血障碍基础疾病凝血因子异常（如切因子缺乏症，严重肝病）凝血嗨原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）升高（狼疮抑制剂除外）腰麻或腰椎穿刺高危跌倒（头部创伤）29注：1）应适当测量患者弹力袜压力并监测不良反应，特别是患周围神经病的活动受限患者；2）大多数数据来自于外科患者；外推至内 科患者人群；3）见出院后患者和能走动的高危肿瘤患者的VTE预防（图5）图4住院患者的静脉血栓栓塞症预防30&1）高风险的腹部或盆腔癌手术患者包括行消化道恶性肿瘤手术的患者、静脉血栓栓塞病史的患者、麻醉时间超过2h、卧床休息4d、晚期疾病和年龄大于60岁的患者；2）对于接受具有高度血栓形成性的抗血管生成治疗的特殊患者（即接受沙利度胺/来那度胺和高剂量地 塞米松N 480 mg/月或阿霉素或多个药物联合化疗的多发性骨髓瘤患者，或伴有2个或以上独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，推 荐的预防性治疗是预防性使用低分子肝素或华法林（调整至INR23）。对于伴有1个或以下独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，可使 用阿司匹林75-325 mg,每日1次31裂7肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）预防及治疗方案药物名称 VTE预防XTE治疗逆转药物普通肝素 5000 U皮下 注射.每8 小时I次静脉给药.负荷剂量80 U/kg.继以每小时 l8U/kg输注。治疗 目稣为使APTT达到 2.O-2.5倍正常值鱼精蛋白1 mg/IOOU肝素（考虑到普通肝素0.5l.0h的半衰期）,缓慢静脉输入（不 能快过5 mg/min）密切监测活化部分敏血活购时间（APTT）最大剂量50 mg（例如患者在推注5000 I：普通肝素后立即出血.则给予50 mg鱼精蛋白.患者每小时给予1250U时出现出血.m-T 24 mg鱼精蛋白，以逆转最后4 h输注的 残留肝素的作用）低分子肝素皮下注射.80-100 U/kg.皮下注（LMWH）（25）kU 射.每】2hl 次 每日I次.或（2.02.5）kU每日2 次如果在给药后8 h内给予.1 mg鱼精蛋白Z100U那屈肝素.或Img鱼精蛋白（Img依 诺肝素）.或I mg/lOOU达肝素如果在给药后8h给予.05 mg鱼精蛋白/IOOU那屈肝素，或0.5 mg鱼精蛋白/I mg 依诺肝素.或OJ mg/IOOU达肝素如果在给药后12h给予.则根据临床情况（如LMWH剂量、肾功能、出血严重:程度）决定是否有鱼精蛋白用药指征鱼精蛋白给药为缓慢静脉输入（不能快过5 mg/min）最大剂量50 mg磺达肝癸钠25 mg.皮 下注射.每 日1次50-100 kg 7.5 mg.每日I次；100 kg 时 10 mg,每 日1次用重组人Ml因子（AFVla）90 jig/kg静脉逆转治疔剂徵的磺达肝癸钠的作用华法林5-10mg 口服每日 life 调整剂量使国际标准华法林的半衰期为2060hINR9.无出血哲停华法林纶药；考虑小剂量口服维生素Kl（phytcna血ne）25mg.特别是高危出血的患者；密切监测I、R;严重出血（不论INR为何值）或威胁生命的出血哲停华法林给药；给予维生素KI（phytonadione）10 mg经静脉60 min内给药；给予浓缩凝血菊原复合物（PCC）25-50 U/kg*新鲜冷冻血浆（FFP）23 U或FFP 15 mL/kg（如果没 有PCC）或rfiFMliqoag/kg静脉给药；密切监测INR.必要时重复给予PCC或FFP 一(1)普通肝素：治疗剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能，一般采用静脉持续给药。以后每 46小时根据活化部分凝血活酶时间(APTT)再作调整，使APTT的国际标准化比值(INR)保持在1.52.5。普通肝素可引起血小板减少症(hepain induced thrombocytopenia,HIT),在使用的第 36天应复查血小板计数；HIT诊断一旦成立，应停用普通肝素。(2)低分子肝素：出血性副作用少，HIT发生率低于普通肝素，使用时大多数患者无需监测凝血功能。肾功能不全者慎用。直接Ila因子抑制剂(如阿加曲班)：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑 制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。(4)间接Xa因子抑制剂(如磺达肝癸钠)：治疗剂量个体差异小，每日1次，无需监测凝血功能。对 肾功能影响小于低分子肝素。(5)维生素K拮抗剂(如华法林)：是长期抗凝治疗的主要口服药物，效果评估需监测凝血功能的INR。治疗剂量范围窄，个体差异大，药效易受多种食物和药物影响。治疗首日常与低分子肝素或普通肝 素联合使用，建议剂量2.56.0 mg/d,23 d后开始测定INR,当INR稳定在2.03.0并持续24 h后停 低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。(6)直接Xa因子抑制剂(如利伐沙班)：治疗剂量个体差异小，无需监测凝血功能。单药治疗急性 DVT与其标准治疗(低分子肝素与华法林合用)疗效相当。33