甲状腺癌诊疗指南2022年版.docx

甲状腺癌诊疗指南(2022年版)一、概述甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，据全国肿瘤登记中心的数据显示，我国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌又分为：甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma, PTC)、甲状腺滤(Follicular Thyroid Carcinoma, FTC)、甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Carcinoma , MTC )>甲状腺低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC)以及甲状腺未分化癌(Anaplastic thyroid cancer, ATC),其中PTC最为常见，约占全部甲状腺癌的90%,而PTC和FTC合称分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid carcinoma, DTC)。不同病理类型的甲状腺癌，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同。一般来说，DTC预后较好。ATC的恶性程度极高，中位生存时间仅710个月，预后极差。MTC的预后居于两者之间。二'诊疗技术和应用（一）高危人群的监测筛查。并不推荐对一般人群行甲状腺肿瘤的筛查。但有如下病史，属于罹患甲状腺癌的高危人群，尽早进行筛查：1.童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；2.全身放射治疗史；3.DTC、MTC或多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia, MEN） II 型、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征（如多发性错构瘤综合征、卡尼综合征、维尔纳综合征和加德纳综合征等）的既往史或家族史。（二）临床表现。1 .症状大多数甲状腺结节患者没有临床症状。通常在体检时通过甲状腺触诊和颈部超声检查发现。甲状腺结节多为良性，恶性肿瘤约占5%10%o合并甲状腺功能亢进或减退时可出现相应的临床表现。甲状腺良性结节或恶性肿瘤体积增大均可出现压迫症状，常可压迫气管、食管，使气管、食管移位。恶性肿瘤局部侵犯周围器官结构，还可出现声音嘶哑、吞咽困难、咯血、呼吸困难等症状。颈淋巴结转移可表现为侧颈部肿块。MTC肿瘤细胞分泌降钙素和5-羟色胺等活性物质，可引起腹泻、心悸、面色潮红等症状。2 .体征甲状腺癌体征主要为甲状腺肿大或结节，结节形状不规则、与周围组织粘连固定，并逐渐增大，质地硬，边界不清，初起可随吞咽运动上下移动，后期多不能移动。若伴颈部淋巴结转移，可触诊颈部淋巴结肿大。压迫或侵犯交感神经可引起霍纳综合征。3 .侵犯和转移（1）局部侵犯：甲状腺癌局部可侵犯喉返神经、气管、食管、环状软骨及喉，甚至可向椎前组织侵犯，向外侧可侵犯至颈鞘内的颈内静脉、迷走神经或颈总动脉。（2）区域淋巴结转移：PTC易早期发生区域淋巴转移，大部分 PTC患者在确诊时已存在颈淋巴转移。PTC淋巴结转移常见原发灶同侧、沿淋巴引流路径逐站转移，其淋巴引流一般首先至气管旁淋巴结，然后引流至颈内静脉淋巴结链（HIV区）和颈后区淋巴结（V区），或沿气管旁向下至上纵隔。VI区为最常见转移部位，随后依次为颈山、IV、II、V区。PTC发生颈侧区淋巴结转移时以多区转移为主，仅单区转移较少见。I区淋巴转移少见（3%）。罕见的淋巴结转移部位有咽后/咽旁、腮腺内、腋窝等。（3）远处转移：肺部是甲状腺癌常见的远处转移器官，甲状腺癌也可出现骨、肝、颅内等部位转移。甲状腺滤泡癌、分化差的甲状腺癌、未分化癌出现远处转移的风险较大。4 .常见并发症大部分的甲状腺癌是分化型甲状腺癌，生长相对较缓慢，严重并发症少见。可因侵犯喉返神经、气管等周围器官引起声音嘶哑、呼吸困难、咯血等。MTC患者顽固性腹泻，可致电解质紊乱。ATC进展迅速，可引起重度呼吸困难。(三)实验室检查。1 .实验室常规检查目的是了解患者的一般状况以及是否需要采取相应的治疗措施，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能等。如需进行有创检查或手术治疗的患者，还需要凝血功能、病毒指标等检查。对需要将促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)抑制到低于正常参考范围下限的DTC患者(特别是绝经后妇女)，根据医疗条件酌情评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测；可选用血清钙/磷、24小时尿钙/磷、骨转换生化标志物测定。2 .甲状腺激素、甲状腺自身抗体及肿瘤标志物检查(1)甲状腺激素检测：包括血液中甲状腺素(thyroxine, T4),三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、游离T4(freethyroxine, FT4)和游离 T3(free tri iodothyronine, FT3)以及TSH的测定。TSH检测是明确甲状腺功能的重要初筛试验。在进行TSH抑制治疗的甲状腺癌患者中，也需要定期检测血甲状腺激素水平，并根据检测结果调整左甲状腺素(levothyroxine, L-T4) o(2)甲状腺自身抗体检测：自身免疫性甲状腺疾病相关的自身抗体主要有抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies , TgAb )、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidaseantibodies , TPOAb )和 TSH 受体抗体(thyrotropin receptor antibody, TRAb)。在DTC患者中，TgAb是甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)的一个重要的辅助实验。血清Tg水平还受到TgAb水平的影响，当TgAb存在时，会降低血清Tg的化学发光免疫分析方法检测值，影响通过Tg监测病情的准确性。因此，建议测定血清Tg时同时检测TgAb。甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)是是甲状腺激素合成过程中的关键酶，TPOAb的出现通常早于甲状腺功能紊乱，参与桥本甲状腺炎和萎缩性甲状腺炎发病中的组织破坏过程，引起临床上甲减症状。TRAb检测结果阳性提示患者存在针对TSH受体的自身抗体。(3)甲状腺癌肿瘤标志物检测：包括甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)、降钙素和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)。Tg是甲状腺产生的特异性蛋白，但血清Tg测定对鉴别甲状腺结节良恶性缺乏特异性价值。因此，临床上一般不将血清Tg测定用于DTC的术前诊断。DTC患者治疗后的随访阶段，血清Tg变化是判别患者是否出现肿瘤复发的重要手段，可将血清Tg用于监测DTC术后的复发和转移。对于已清除全部甲状腺组织的DTC 患者，血清Tg升高提示有肿瘤复发可能，应进一步检查。对于未完全切除甲状腺的DTC患者，仍然建议术后定期(每6个月)测定血清Tg,术后血清Tg水平呈持续升高趋势者，应考虑甲状腺组织或肿瘤生长，需结合颈部超声等其他检查进一步评估。DTC随访中的血清Tg测定包括基础Tg测定(TSH抑制状态下)和TSH刺激后(TSH>30mU/L)的Tg测定。为更准确地反映病情，可通过停用L-T4或应用重组人促甲状腺素(recombinant human thyrotropin, rhTSH)的方法，使血清TSH水平升高至>30mU/L,之后再行Tg检测，即 TSH刺激后的Tg测定。停用L-T4和使用rhTSH后测得的Tg水平具有高度的一致性。复发风险分层为中、高危的DTC患者，必要时可检测TSH刺激后Tg。应注意，Tg应该与TgAb同时检测。如果TgAb 升高，则无法通过Tg判断DTC有无复发。如果DTC细胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或产生的Tg有缺陷，也无法用Tg进行随访。对查体可触及的以及超声发现的可疑颈部淋巴结，淋巴结穿刺针洗脱液的Tg水平测定,可提高发现DTC淋巴结转移的敏感性。MTC患者建议在治疗前同时检测血清降钙素和CEA,并在治疗后定期监测血清水平变化，如果超过正常范围并持续增高，特别是当降钙素2150pg/ml时，应高度怀疑病情有进展或复发。血清降钙素和CEA检测，有助于髓样癌患者的疗效评估和病情监测。(4)用于诊断的相关分子检测：经细针抽吸(fine-needle aspiration, FNA)仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行分子标记物检测，如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等,有助于提高确诊率。检测术前穿刺标本的BRAF突变状况，还有助于甲状腺乳头状癌的诊断和临床预后预测，便于制订个体化的诊治方案。(四)影像学检查。1 .超声检查(1)结节的良恶性鉴别：超声检查简便无创，用于甲状腺结节检查特异性和敏感性较高，能清晰地显示结节的边界、形态、大小及内部结构等信息，是甲状腺首选的影像学检查，推荐所有临床触诊或机会性筛查等方式发现甲状腺结节的患者均进行高分辨率颈部超声检查。颈部超声检查应确定甲状腺结节的大小、数量、位置、囊实性、形状、边界、钙化、血供及与周围组织的关系，同时评估颈部有无异常淋巴结及其部位、大小、形态、血流和结构特点等。甲状腺结节恶性征象中特异性较高的为：微小钙化、边缘不规则、纵横比1;其他恶性征象包括：实性低回声结节、晕圈缺如、甲状腺外侵犯、伴有颈部淋巴结异常超声征象等。颈部淋巴结异常征象主要包括：淋巴结内部出现微钙化、囊性变、高回声、周边血流，此外还包括淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、淋巴门消失或皮髓质分界不清等。对甲状腺结节及淋巴结的鉴别能力与超声医师的临床经验相关。甲状腺影像报告和数据系统(thyroid imaging reporting and data system, TI-RADS)对甲状腺结节恶性程度进行评估，有助于规范甲状腺超声报告，建议在有条件的情况下采用。但目前TI- RADS分类并未统一，可参考表1标准。超声造影技术及超声弹性成像可作为补充手段，但不建议常规应用。表1超声评估甲状腺结节的TI-RADS分类分类评价超声表现恶性风险0无结节弥漫性病变01阴性正常甲状腺(或术后)09白枇囊性或实性为主，形态规则、边0艮1%界清楚的良性结节可能良3liL不典型的良性结节<5%性恶性征象：实质性、低回声或极4可疑恶低回声、微小钙化、边界模糊/微5%性分叶、纵横比185%4a具有1种恶性征象5%10%4b具有2种恶性征象1050%4c具有34种恶性征象50%85%亚/卜4：超过4种恶性征象，尤其是有微85%钙化和微分叶者100%6恶性经病理证实的恶性病变无(2)超声引导下细针抽吸活检：细针抽吸活检(fine-needle aspiration biopsy, FNAB)利用细针对甲状腺结节进行穿刺，获取细胞成分，通过细胞学诊断病灶性质。超声引导可提高取材成功率和诊断准确率，同时有利于穿刺过程中对重要组织结构的保护及判断穿刺后有无血肿，推荐作为进一步确定甲状腺结节良恶性的诊断方法。FNAB可分为加负压和无负压FNA,临床工作中可酌情选择或联合使用。为提高FNAB的准确性，可采取下列方法：在同一结节的多个部位重复穿刺取材；在超声提示可疑征象的部分取材；在囊实性结节的实性部位取材，同时可进行囊液细胞学检查。甲状腺结节超声引导下FNAB (ultrasound-guidedFNAB, US-FNAB)的适应证：直径lcm的甲状腺结节，超声评估有恶性征象者，推荐进行US-FNAB；直径Wlcm的甲状腺结节，不推荐常规行穿刺活检，但若存在以下情况之一，可考虑US-FNAB：超声提示甲状腺结节有恶性征象；超声所见颈部淋巴结异常；童年期有颈部放射线照射史或辐射污染接触史；有甲状腺癌家族史或甲状腺癌综合征病史;氟T8-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F- FDG)显像阳性；血清降钙素水平异常升高。US-FNAB的排除指征：经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的热结节；超声检查提示为纯囊性的结节。甲状腺结节US-FNAB的禁忌证：具有出血倾向，出、凝血时间显著延长，凝血酶原活动度明显减低；穿刺针途径可能损伤邻近重要器官；长期服用抗凝药；频繁咳嗽、吞咽等难以配合者；拒绝有创检查者；穿刺部位感染，须治疗后方可穿刺。女性月经期为相对禁忌证。(3)随访中的超声检查：对于未行手术治疗的患者超声随访中应注意原结节体积是否增大或出现前述恶性征象。结节体积增大指结节体积增大50%以上或至少有2条径线增加超过20%（且超过2mm）,此时有FNAB的适应证；对于囊实性结节，应根据实性部分的生长情况决定是否进行FNAB。对于甲状腺术后患者随访中应注意扫查术床区是否存在实性占位及颈部淋巴结是否有恶性表现。超声对术床良性病变和复发病灶鉴别困难，对颈部淋巴结的评价同术前。术后可疑颈部淋巴结的穿刺指征：对于最小径大于8nlm且超声提示异常的淋巴结可考虑细针穿刺物细胞学检查+洗脱液检测Tg水平；对于小于8 mm的淋巴结在没有增长或威胁到周围重要结构时可随访观察。2 . CT正常甲状腺含碘量高，与周围组织密度明显不同，CT平扫即可清楚显示甲状腺，注射对比剂后，对比度更加良好。CT扫描对评价甲状腺肿瘤的范围、与周围重要结构如气管、食管、颈动脉的关系及有无淋巴结转移有重要价值。由于甲状腺病变可伸入上纵隔或出现纵隔淋巴结肿大，故扫描范围应常规包括上纵隔。CT对中央组淋巴结、上纵隔组淋巴结和咽后组淋巴结观察具有优势，并可对胸骨后甲状腺病变、较大病变以及其与周围结构的关系进行观察，可清晰显示各种形态大小的钙化灶，但对于最大径W5 mm结节及弥漫性病变合并结节的患者观察欠佳。对于复发甲状腺癌，CT可了解残留甲状腺情况、评估病灶的位置和与周围组织的关系、评估转移淋巴结的大小、位置、评估有无肺转移等。如无碘对比剂使用禁忌证，对于甲状腺病变应常规行增强扫描。薄层图像可以显示较小的病灶和清晰显示病变与周围组织、器官的关系。3 . MRI组织分辨率高，可以多方位、多参数成像，可评价病变范围及与周围重要结构的关系。通过动态增强扫描、弥散加权成像等功能成像可对结节良、恶性进行评估。其不足在于对钙化不敏感，检查时间长，易受呼吸和吞咽动作影响，故甲状腺MRI检查不如超声及增强CT检查普及，目前在甲状腺的影像检查方面应用不多。4 .正电子发射计算机体层成像不推荐正电子发射计算机体层成像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)作为甲状腺癌诊断的常规检查方法，对于下列情况，有条件者可考虑使用：DTC患者随访中出现Tg升高(>10ng/ml),且碘-131(1311)诊断性全身扫描(diagnostic whole body scan, Dx-WBS)阴性者查找转移灶；MTC疗前分期以及术后出现降钙素升高时查找转移灶；甲状腺未分化癌疗前分期和术后随访；侵袭性或转移性DTC患者进行I治疗前评估(表现为PET-CT代谢增高的病灶摄取碘能力差，难以从I治疗中获益)。(五)声带功能评估。1 .术前评估甲状腺癌患者术前应常规评估双侧声带活动情况。可行喉镜检查（间接喉镜或纤维喉镜），若出现声带活动减弱甚至固定的征象，应高度怀疑肿瘤压迫或侵犯喉返神经，有助于评估病情和手术风险。此外，对于临床或影像学检查（如颈部CT）怀疑肿瘤紧邻或侵犯气管的患者，应进行术前纤维支气管镜检查，评估肿瘤是否侵透气管全层至气管腔内，以及侵犯范围大小，是否影响麻醉气管插管等，据此来制定相应的手术方案和麻醉方案。2 .术后评估术中发现肿瘤侵犯喉返神经，或术中喉返神经监测提示喉返神经功能受影响，术后可通过喉镜评估声带运动恢复情况。因双侧喉返神经受侵犯而行气管造痿或气管切开的患者，可进行喉镜的评估声带活动情况，决定拔除气管套管或进行气管造痿修补的时机。（六）病理学检查。L甲状腺癌细胞病理诊断指南甲状腺癌的细胞病理诊断指南由甲状腺FNA的取材、制片和诊断报告等部分组成。（1） FNA的取材：甲状腺FNA的取材方法有触诊引导的FNA和超声引导的FNA两种。触诊引导的FNA仅适用于可触及的实性结节；对于不可触及的结节，囊实性结节或先前有过不满意的FNA的结节均应行超声引导下FNAo甲状腺FNA常用穿刺针的外径为2227G,对于纤维化明显的病灶可选择较粗的穿刺针，而对于血供丰富者可选较细的穿刺针。FNA操作时可以给少量负压或无负压行针，行针应多角度、快速进行。每个结节的进针次数13次，视针吸物的量而定。对于囊实性结节应有针对性的取实性区。（2）FNA的制片：细胞标本的制片技术包括常规涂片、液基制片和细胞块切片。常规涂片是最常用的制片方法，将FNA获取的细胞直接涂在玻片上，潮干，酒精固定。如果穿出物为囊性液体，液基制片的方法会使囊液中的细胞富集，从而获得一张较常规涂片细胞量更为丰富的涂片。对于临床怀疑是甲状腺少见类型的肿瘤，如髓样癌、未分化癌、转移性癌等最好加做细胞块，以便于行免疫细胞化学检测。常规涂片与液基制片联合应用可提高诊断的准确性，有条件的单位还可开展细胞标本的现场评估，以提高取材的满意率。（3）细胞病理学诊断报告：细胞病理学诊断报告采用甲状腺细胞病理学 Bethesda 报告系统（The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, TBSRTC）,在此报告系统中，细胞学诊断分为6级：I级，不能诊断/不满意；n级，良性；in 级，意义不明的非典型细胞/意义不明的滤泡性病变；w级，滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤；V级，可疑恶性；VI级，恶性（表2）。不同细胞学诊断分级的患者其恶性风险不同，临床处理措施也不同（表3） o表2 TBSRTC诊断分级标准I不能诊断/不满意囊液标本上皮细胞量少其他（如血多遮挡细胞、细胞过度干燥等）II良性符合良性滤泡结节（包括腺瘤样结节和胶质结节等）符合桥本甲状腺炎符合亚急性甲状腺炎III意义不明的非典型细胞/意义不明的滤泡性病变IV滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤如果是嗜酸细胞肿瘤，则请注明V可疑恶性可疑甲状腺乳头状癌可疑甲状腺髓样癌可疑转移性癌可疑淋巴瘤VI恶性甲状腺乳头状癌甲状腺低分化癌甲状腺髓样癌甲状腺未分化癌鳞状细胞癌混合成分的癌（注明具体成分）转移性恶性肿瘤非霍奇金淋巴瘤其他表3 TBSRTC各诊断分级的恶性风险及临床处理诊断分级恶性风险临床处理不能诊断/不满意5%10%重复FNA （超声引导下）良性03%随诊意义不明的非典型细胞/10%30%重复FNA/分子检测/手术意义不明的滤泡性病变滤泡性肿瘤/可疑滤泡性25%40%分子检测/手术肿瘤可疑恶性50%75%手术恶性97%99%手术2.甲状腺癌组织病理诊断指南（1）病理诊断规范化的重要意义：不同病理类型的甲状腺肿瘤，其生物学行为也有较大区别，从良性的甲状腺腺瘤、交界性甲状腺肿瘤到甲状腺癌，对患者的预后、治疗都会有很重要的影响。甲状腺癌的淋巴结转移情况同样对患者治疗策略具有重要意义。为了更好地协助临床医师制订精准诊疗方案，让不同级别的医院、不同的病理医生能够站在相同的平台进行患者诊治的交流，规范甲状腺组织病理诊断十分重要。(2)术前穿刺病理诊断：术前B超定位粗针穿刺，可以收集肿瘤组织送检组织病理学诊断，在标本充足，形态典型的情况下可以明确诊断。由于FNA在甲状腺癌诊断中具有明显优势，组织学穿刺一般不作为常规检查，在部分可疑少见类型的病例可作为补充应用。(3)术中冰冻病理诊断：目的是对术前未做穿刺病理诊断或病理诊断不明确的甲状腺结节定性，对淋巴结有无转移进行明确，以决定甲状腺切除的术式或淋巴结清扫的范围。送检冰冻病理注意事项包括：1)甲状腺：标本离体后不加任何固定液尽快送往病理科。如果肿瘤结节V5mm,可考虑在肿瘤处做标记(如切开或系缝线)。甲状腺滤泡性肿瘤，包括交界性肿瘤、滤泡癌的诊断需术后对标本进行整体观察，充分取材后确诊。冰冻病理可能与石蜡病理不符合，需在术前或冰冻前作为知情同意告知患者及家属，并签字。2)淋巴结：单独送检，以增加送检分区的目的性和病理诊断的准确性，避免漏诊。离体后尽快送检，保持标本新鲜，放至透明塑料小袋或标本盒中，做好密封，送至病理科。过小标本不能在体外放置过久，避免干硬，造成无法冰冻制片或显微镜下无法准确观察。如果病理显微镜下发现淋巴结内有砂粒体，应该进行连续切片，寻找有无转移的证据。淋巴结术中冰冻阴性，而术后石蜡深切出现转移癌的情况并不少见，需在术前或冰冻前作为知情同意告知患者及家属，并签字。（4）术后石蜡病理诊断：1）取材注意事项：垂直于标本长轴每隔23mm做平行切面；仔细检查，注意微小癌或结节；对于多发病灶，如怀疑恶性，每个病灶均应取材；怀疑为包裹性血管浸润型或微小浸润型滤泡癌的病例，肿瘤结节包膜全部取材；注意肿物与被膜的关系；注意检查甲状腺周围组织（带状肌、淋巴结或甲状旁腺）。2）诊断指南：即病理报告中应包含的内容：肿瘤所在部位、病灶数目及大小；病理类型、亚型、纤维化及钙化情况；脉管及神经侵犯情况（近被膜处小神经侵犯还是喉返神经分支）；甲状腺被膜受累情况；带状肌侵犯情况；周围甲状腺有无其他病变如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、结节性甲状腺肿、腺瘤样改变等；淋巴结转移情况+淋巴结被膜外受侵情况；pTNM分期（AJCC第8版）；必要的免疫组化。（七）鉴别诊断。1 .甲状腺腺瘤：本病多见于2030岁年轻人，多为单结节，边界清，表面光滑，生长缓慢，突然增大常为囊内出血，无颈淋巴结转移和远处转移。2 .结节性甲状腺肿：多见于中年以上妇女，病程可长达数十年。常见两侧腺叶多发结节，大小不一，可有囊性变。肿物巨大可出现压迫气管，使气管移位，患者可出现呼吸困难；肿物压迫食管，可出现吞咽困难。发生癌变概率较低，但可见于老年、肿物较大、病程较长的患者，表现为肿物增大的速度明显加快。3 .亚急性甲状腺炎：可能由病毒感染引起，病期数周或数月，发病前常有呼吸道感染的病史，可伴有轻度发热，局部有疼痛，以吞咽时明显，可放射到耳部，甲状腺弥漫性增大，也可出现不对称的结节样肿物，肿物有压痛。本病为自限性疾病，约经数周的病程可自愈。少数患者需手术以排除甲状腺癌。4 .慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）：为慢性进行性双侧甲状腺肿大，有时与甲状腺癌难以区别，一般无自觉症状，自身抗体滴度升高。本病多保守治疗，对肾上腺皮质激素较敏感，有时需要手术治疗，或少量X线放疗。5 .纤维性甲状腺炎：甲状腺普遍增大，质硬如木，但常保持甲状腺原来的外形。常与周围组织固定并产生压迫症状，常与癌难以鉴别。出现气管压迫症状时可手术探查，并切除峡部。三'甲状腺癌的诊断：分类和分期（一）甲状腺癌的组织学分类。根据WHO的定义，甲状腺肿瘤的组织学分类主要分为：原发性上皮肿瘤、原发性非上皮肿瘤与继发性肿瘤。具体分类见表4。表4 WHO甲状腺肿瘤组织学分类I.原发性上皮肿瘤A.滤泡上皮肿瘤良性：滤泡性腺瘤。交界性：恶性潜能未定的滤泡性肿瘤、恶性潜能未定的高分化肿瘤、具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性肿瘤、透明变梁状肿瘤。恶性：甲状腺癌，包括分化型甲状腺癌：PTC、 FTC、嗜酸细胞癌；PDTC；ATC。B. MTCC.滤泡上皮与滤泡旁细胞混合性肿瘤II.原发性非上皮肿瘤A.副节瘤和间叶性肿瘤B.淋巴造血系统肿瘤C.生殖细胞肿瘤D.其他III.继发性肿瘤甲状腺具有两种不同的内分泌细胞，具有不同的功能。约95%的甲状腺肿瘤来源于甲状腺滤泡上皮，其余的多来源于甲状腺滤泡旁细胞。滤泡上皮与滤泡旁细胞混合性肿瘤十分罕见，同时含有滤泡上皮与滤泡旁细胞来源的肿瘤细胞，在组织来源上是否作为一种独立的甲状腺肿瘤尚有争议。甲状腺淋巴瘤是最常见的甲状腺非上皮来源肿瘤，可独立发生于甲状腺，亦可为全身淋巴系统肿瘤的一部分。甲状腺肉瘤、继发性甲状腺恶性肿瘤等在临床中较少见。1 .PTC及其亚型PTC是最常见的滤泡上皮起源的具有特征性PTC核特征的恶性上皮性肿瘤。经典型PTC具有两种基本形态特点：乳头和浸润/PTC 核特征，核分裂象罕见，沙粒样钙化较为常见，主要位于淋巴管或间质。文献报道20%40%的病例会出现鳞状化生。常见淋巴管侵犯;血管侵犯不常见，但也可出现。免疫表型：TG、TTF1、PAX8及广谱 CK阳性；CK20、CT及神经内分泌标记通常阴性。滤泡亚型约占PTC 的40%,主要以滤泡性生长方式为主，具有经典型PTC的核型。PTC分为14个亚型，包括微小PTC、包裹型、滤泡亚型、弥漫硬化型、筛状-桑葺样型、高细胞亚型、柱状细胞亚型、靴钉型、实性/梁状型、嗜酸细胞型、沃辛瘤样型、透明细胞型、梭形细胞型、乳头状癌伴纤维瘤病/筋膜炎样间质。一般认为高细胞型、鞋钉型、柱状细胞型和实性型为侵袭性PTC,基因型相对复杂，预后较经典型差。（1）弥漫硬化型：多见于年轻女性患者，双侧或单侧甲状腺腺叶弥漫性增大受累，具有自身免疫性甲状腺炎的血清学特点。形态学特点常见显著硬化，大量砂砾体，慢性淋巴细胞性甲状腺炎背景，肿瘤细胞巢常呈实性，伴广泛鳞状化生，容易侵犯甲状腺内淋巴管及甲状腺外组织。分子检测RET重排常见，而BARF突变罕见。约10%15%的病例发生远处转移，最常见转移至肺。无病生存期较短，但死亡率与普通型无明显差别。(2)高细胞亚型：230%癌细胞高度是宽度的23倍以上，有丰富的嗜酸性胞质及典型的PTC核型特征，常呈单行或平行排列。常见于年龄较大患者，侵袭性比经典型强，更容易发生甲状腺外侵犯及远处转移。大多数病例有BRAF突变(60%95%)。(3)柱状细胞亚型：这种罕见亚型由假复层柱状细胞构成，常缺乏典型的PTC核特征，偶可显示核下空泡及透明胞质，类似于子宫内膜癌或肠型腺癌。部分病例免疫组化染色CDX2阳性。TTF1不同程度阳性。预后可能与肿瘤大小、腺外扩散相关，而与类型本身无关。(4)筛状-桑琶样亚型：这种亚型被认为是甲状腺癌的一种独特亚型，几乎只发生于女性，通常与家族性腺瘤性息肉病相关，具有 APC基因胚系突变，也可出现散发性病例。散发性病例通常为单发病灶，预后很好，只需腺叶切除即可。而家族性常为多发病灶，并常可检查到结肠息肉病，需进行APC基因检测。肿瘤通常包裹性病变，具有筛状、滤泡、乳头、梁状、实性及桑箕样结构等混合的生长方式。包膜/血管侵犯常见。筛状结构的腔隙大而不圆，缺乏腔内胶质。核并非特别透明。免疫染色TTF1常斑驳阳性。TG局灶或弱阳性。B联蛋白显示特征性核阳性。桑甚样结构表达广谱CK,但不表达p63、TG、TTF1. ER、B联蛋白和CK19。（5）靴钉型：PTC的罕见亚型，具有侵袭性行为且预后相对较差。诊断要求至少30%的肿瘤细胞呈现靴钉样微乳头状特征。出现少量的靴钉样微乳头状结构也有重要意义，应在病理报告中注明。与经典型PTC相比，靴钉型PTC常出现腺外扩散、淋巴结转移或远处转移，对放射性碘治疗反应差，因此死亡率增加。分子检测BARF 突变为主。2 . FTC及其亚型FTC是甲状腺滤泡细胞来源的恶性肿瘤，缺乏乳头状癌核型特征，通常有包膜，呈浸润性生长方式。发病率6%10%。亚型包括：（1）滤泡癌，微小浸润型（仅包膜侵犯）；（2）滤泡癌，包膜内血管浸润型；（3）滤泡癌，广泛浸润型。FTC淋巴结转移较PTC少见而易发生远处转移。FTC常见的基因突变包括RAS点突变，PAX8- PPARG 融合、TERT启动子突变等，BRAF突变和RET融合不常见。Hurthle细胞肿瘤是一类具有75%以上嗜酸细胞的滤泡性肿瘤。通常有包膜，也是滤泡细胞来源，可归入FTC或独立成为一种类型，较为少见。良恶性诊断标准与FTC相同。嗜酸细胞癌中BRAF突变、 RET融合和RAS突变发生率较低。可分为：Hiirthle细胞腺瘤（嗜酸细胞腺瘤）和Hiirthle细胞癌（嗜酸细胞癌）。3 .MTC及其亚型MTC是甲状腺滤泡旁细胞（滤泡旁细胞）来源的恶性肿瘤。发病率2%3%,分为散发性和家族性，散发性约占全部髓样癌的70%,好发于5060岁年龄段，家族性发病年龄轻，约占30%,是常染色体显性遗传疾病。MENU型，包括HA、HB和家族性髓样癌，目前，家族性髓样癌被认为是MENU A的疾病谱。血清降钙素的水平与肿瘤负荷相关，但也有1%的病例为非分泌性的。血清CEA的检查是髓样癌随诊过程中的重要指标，尤其是在降钙素低水平时，更有意义。MTC镜下形态多样，可以与任意甲状腺恶性肿瘤相似，典型结构为实性、分叶、管状或岛状。肿瘤细胞体积变化较大，可以是圆形、多角形、浆细胞样或梭形。细胞核低-中度异型，核分裂活性相对较低。亚型：根据细胞和结构特征分为不同类型，乳头型/假乳头型、滤泡型（管状/腺样）、梭形细胞型、巨细胞型、透明细胞型、嗜酸细胞型、黑色素型、鳞状亚型、副节瘤样型、血管肉瘤样型、小细胞型、包膜内甲状腺髓样癌等。免疫组化指标：可以表达降钙素、神经内分泌标记物（CD56、突触素、嗜络素A）、TTFT、PAX8和CEA等；不表达TG。4 . PDTC 和 ATCPDTC是显示有限的滤泡细胞分化的恶性肿瘤，在形态和生物学行为上介于DTC和ATC之间。主要的组织学形态有岛状、梁状和实性，核分裂象易见，大片坏死可导致残留肿瘤细胞呈血管外皮瘤样聚集在血管周围。PDTC可以同时伴有不同比例的分化型癌成分，但有研究显示即使出现10%的PDTC成分也伴随着侵袭性行为和对预后的不良影响。PDTC的Ki-67指数通常在10%30%, BCL2、 CyclinDl通常阳性,P53、P21和P27灶状阳性。鉴别诊断主要包括MTC、甲状旁腺癌和转移到甲状腺的癌。ATC是由未分化的甲状腺滤泡细胞构成的高度侵袭性恶性肿瘤。典型症状为迅速增大、质硬、固定的颈部包块伴广泛侵犯周围组织，大约30%40%患者伴有远处转移如肺、骨和脑。主要的组织学形态有肉瘤样、瘤巨细胞样和上皮样，以上形态可单独或不同比例混合出现，也可以出现灶状的鳞状分化或异源性分化；通常伴有坏死、多量的核分裂象和血管侵犯。免疫组化：TTF1和TG通常阴性， PAX8大概一半病例阳性，CK可以在上皮样分化区域阳性，LCA、肌源性标记和黑色素瘤标记等主要用于排除性诊断。鉴别诊断：其他类型高度恶性肿瘤如肌源性肉瘤、恶性黑色素瘤和大细胞淋巴瘤等。非滤泡和滤泡旁细胞来源的高度恶性的甲状腺原发肿瘤一般也归为 ATC范畴，例如鳞状细胞癌、肉瘤、黏液表皮样癌等等。（二）甲状腺癌的分期。1. AJCC分期根据术前评估（病史、查体、辅助检查）可确立临床分期（cTNM） o根据术后病理结果可获得病理分期（pTNM） o具体分期标准见表5和表6（AJCC第8版）。表5 TNM分级定义T分级T分级标准对于甲方化癌t腺乳头状癌、滤泡癌、低分化癌、Htirthle细胞癌和未分TX原发肿瘤不能评估TO无肿瘤证据T1肿瘤局限在甲状腺内，最大径W2cmTia肿瘤最大径WlcmTib肿瘤最大径lcm, W2cmT2肿瘤最大径2cm, W4cmT3肿瘤4cni且局限于甲状腺内，或大体侵犯甲状腺外带状肌T3a肿瘤4cm且局限于甲状腺内T3b大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小（带状肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲状肌、甲状舌骨肌、肩胛舌骨肌）T4大体侵犯甲状腺外带状肌外T4a侵犯喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织T4b侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管对于甲方上腺髓样癌TX原发肿瘤不能评估TO无肿瘤证据T1肿瘤局限在甲状腺内，最大径2cmTia肿瘤最大径WlcmTib肿瘤最大径lcm, W2cmT2肿瘤最大径2cm, W4cmT3肿瘤4cm且局限于甲状腺内，或大体侵犯甲状腺外带状肌T3a肿瘤4cm且局限于甲状腺内T3b大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小T4局部晚期T4a中度进展，任何大小的肿瘤，侵犯甲状腺外颈部周围器官和软组织，如喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织T4b重度进展，任何大小的肿瘤，侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管N分级N分级标准（适于所有甲状腺癌）NX区域淋巴结转移情况无法评估NO无淋巴结转移证据N1区域淋巴结转移Nia转移至VI、VII区（包括气管旁、气管前、喉前/Delphian 或上纵隔）淋巴结，可以为单侧或双侧Nib单侧、双侧或对侧的颈侧区淋巴结转移（包括I、II、IIL IV或V区）或咽后淋巴结转移M分级M分级标准（适于所有甲状腺癌）MO无远处转移Ml有远处转移表6甲状腺癌TNM分期乳头状或滤泡状癌（分化型）年龄V55岁TN1I 期任何任何0II 期任何任何1年龄255岁I 期10/x020/x0II 期12103a3b任何0III期4a任何0IVA 期4b任何0IVB 期任何任何1髓样癌（所有年龄组_)I 期100II 期2300III期13la0IVA4a任何0131b0IVB 期4b任何0IVC 期任何任何1未分化癌(所有年龄组)IVA 期13a0/x0IVB 期13a103b4任何0IVC 期任何任何12. 甲状腺癌的预后相关因素肿瘤的一些特点将影响肿瘤预后。比较重要的因素包括组织类型、原发肿瘤大小、腺体外侵犯、血管浸润、BRAF突变、远处转移等。(1)组织类型：PTC患者的生存率总体较好，但肿瘤死亡率在特定的亚类型之间有较大差别。其中，高细胞型、鞋钉型、柱状细胞型和实性型为侵袭性亚型。FTC的典型特征是有包膜的孤立肿瘤，比PTC更有侵袭性。FTC 通常有微滤泡结构，由于滤泡细胞浸润至包膜或血管而诊断为癌，浸润至血管者预后比浸润包膜者更差。高侵袭性FTC不多见，术中常可见其侵袭周围组织及血管。约80%的高侵袭性FTC会发生远处转移，可导致约20%的患者在确诊后几年内死亡。预后不佳与诊断时患者年龄大、肿瘤分期高、肿瘤体积大密切相关。PTC与FTC预后相似，如果肿瘤局限于甲状腺内、直径小于1cm、或微转移，两者都有较好的预后。如果出现远处转移、高侵袭，则预后差。(2)原发肿瘤大小：乳头状癌Vlcm,称为微小癌，通常为