淋巴细胞介导的细胞免疫应答(1).ppt

医学免疫学医学免疫学医学免疫学医学免疫学陈小军陈小军022-83336817022-83336817 第十二章第十二章 T T淋巴细胞介导的细胞免疫应答淋巴细胞介导的细胞免疫应答目的要求（一）掌握T淋巴细胞对抗原的识别；T淋巴细胞活化的信号要求；效应性T淋巴细胞的作用。（二）了解T淋巴细胞活化的信号转导途径。免免疫疫应应答答概概述述免免疫疫应应答答概概述述 机体免疫系统识别清除抗原性异物的整个过程称为免疫应答（immune response，IR）。广义上免疫应答的概念类型概念场所过程固有免疫固有免疫适 应 性 免 疫适 应 性 免 疫固有性免疫亦称非特异性免疫，固有性免疫亦称非特异性免疫，其特点：其特点：先天具备先天具备非特异性非特异性无记忆性无记忆性适应性免疫亦称特异性免疫，适应性免疫亦称特异性免疫，其特点：其特点：后天获得后天获得特异性特异性记忆性记忆性（innate immunity）（adaptive immunity）类型概念场所过程免免疫疫应应答答概概述述免免疫疫应应答答概概述述适应性IRT细胞介导的细胞免疫(cellular immunity)B细胞介导的体液免疫(humoral immunity)狭义的免疫应答狭义的免疫应答T、B淋巴细胞特异性识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。正应答正应答正应答正应答负应答负应答负应答负应答免免疫疫应应答答概概述述免免疫疫应应答答概概述述外周免疫器官是免疫应答的主要场所免疫细胞间的相互作用，是免疫应答的 物质基础类型概念场所过程免免疫疫应应答答概概述述免免疫疫应应答答概概述述类型概念场所过程免免疫疫应应答答概概述述免免疫疫应应答答概概述述T T 细 胞 介 导 的细 胞 介 导 的细 胞 免 疫 应 答细 胞 免 疫 应 答uAPC向T细胞提呈抗原 活化增殖分化阶段识 别 阶 段效应阶段内源性和外源性抗原加工途径特点比较抗原加工抗原加工抗原转运抗原转运抗原抗原-MHC 合成合成提提 呈呈抗原抗原-MHC 合合成成提提 呈呈抗原加工抗原加工外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原内质网内质网高尔基体高尔基体胞核胞核CD4+T细胞 CD8+T细胞 TCR识别抗原肽的MHC限制性：TCR在特异性识别APC提呈的抗原肽时，必须同时识别与抗原肽结合的MHC分子。uAPC向T细胞提呈抗原 MHC类分子TCR结合MHC类分子的多态区TCR结合抗原肽TCR识别抗原的MHC限制性（双识别）TCR的共受体活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段CD4+T细胞CD8+T细胞识别提呈MHC类分子MHC类分子外源性抗原内源性抗原机体抗病毒感染、抗肿瘤的免疫应答以何种效应细胞为机体抗病毒感染、抗肿瘤的免疫应答以何种效应细胞为机体抗病毒感染、抗肿瘤的免疫应答以何种效应细胞为机体抗病毒感染、抗肿瘤的免疫应答以何种效应细胞为主？为什么？主？为什么？主？为什么？主？为什么？uAPC向T细胞提呈抗原 uAPC与T细胞的相互作用 T细胞与APC特异性结合LFA-1LFA-1变构，与变构，与ICAM-1高亲合力高亲合力结合过程T细胞与APC非特异性结合LFA-1LFA-1/ICAM-1CD2CD2/LFA-3TCR识别pMHC CD4/MHC CD8/MHC抗原特异性T细胞活化、增殖可逆可逆可逆可逆短暂短暂短暂短暂稳定稳定稳定稳定长久长久长久长久活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段免疫突触的形成免疫突触（immunological synapse）T细胞与APC相互作用的部位，形成以TCR/pMHC为中心，围绕黏附分子的特殊结构。TCR交联uT细胞活化的信号要求活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段第一活化信号（抗原识别信号）第二活化信号（协同剌激信号）细胞因子促进作用IL-1IL-1、2 2、IL-6IL-6、1212初始T细胞活化T细胞自分泌旁分泌促进T细胞IL-2生成协同刺激信号的作用正常情况下大多数自身组织细胞不表达B7分子 自身反应性T细胞克隆处于“无能”状态 维持自身耐受正性共刺激分子 CD28 CTLA-4配体 B7 B7表达情况 组成性表达 诱导性表达信号性质 激活信号 抑制信号负性共刺激分子CTLA-4/B7意义：意义：意义：意义：调控调控调控调控T T T T细胞应答的强度细胞应答的强度细胞应答的强度细胞应答的强度 临床研究阻断协同刺激信号 自身免疫病、移植排斥自身免疫病、移植排斥自身免疫病、移植排斥自身免疫病、移植排斥增强协同刺激信号 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤uT细胞活化的信号转导途径活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段TCR特异性结合pMHCPTK（蛋白酪氨酸激酶）：使蛋白激酶酪氨酸残基发生磷酸化而活化TCR交联 CD3、CD4、CD8胞浆段聚集 活化与其胞浆段偶联的PTK （protein tyrosine kinase）CD4/CD8 CD3 胞浆p56lck p59fyn ZAP-70PTK级联反应Fyn活化 CD3胞浆段的ITAM（YpY）招募含有SH2结构域的ZAP-70Lck活化使ZAP-70磷酸化而活化ZAP-70活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-GDPRas-GTPraf蛋白活化MAPK活化NF-BNFAT磷脂酶C(PLC)链磷酸化PIP2水解DAGIP3胞内Ca2+钙调磷酸酶PKC转录因子活化基因转录PLC活化途径MAP激酶活化途径细胞因子基因细胞因子基因细胞因子受体基因细胞因子受体基因黏附分子基因黏附分子基因MHCMHC环孢菌素A、FK560uT细胞克隆扩增IL-2及其受体的相互作用发挥重要作用第一信号第二信号促进高亲和力IL-2R表达促进IL-2生成T细胞增殖活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段分化效应T细胞记忆性T细胞初始T细胞第一信号诱导高亲和力IL-2R表达第二信号促进IL-2基因转录，稳定IL-2mRNA表达活化T细胞克隆扩增的机制T细 胞 活 化 的 表 现局部环境中CK的种类是调控Th0细胞分化的关键Th0Th0Th1Th1Th2Th2IL-12IL-12、IFN-IFN-IL-4IL-4TregTregTh17Th17IL-1IL-1、IL-6IL-6细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫uCD4+T细胞增殖分化 Th1、Th2活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段Th0细胞的分化方向决定免疫应答的类型初始CD4+T细胞TGF-TGF-Th细胞依赖性：针对低表达或不表达协同 刺激分子的靶细胞。ThTh细胞非依赖性：细胞非依赖性：针对高表达协同刺激分 子的病毒感染DCuCD8+T细胞增殖分化 CTL根据共根据共根据共根据共刺激信刺激信刺激信刺激信号的来号的来号的来号的来源不同源不同源不同源不同活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段Th细胞依赖性方式激活CD8+T细胞APCCTL前体Th细胞病毒感染DCTh细胞非依赖性方式激活CD8+T细胞受体交联，活化与其胞浆段偶联的受体交联，活化与其胞浆段偶联的PTKPTKTCRTCR特异性结合抗原肽特异性结合抗原肽-MHC-MHC复合物复合物ZAP-70ZAP-70活化活化PLC-PLC-途径、途径、MAPKMAPK途径途径转录因子活化，转位入核，结合靶基因调控转录因子活化，转位入核，结合靶基因调控区，促使基因转录。区，促使基因转录。T T细胞增殖分化细胞增殖分化识别活化增殖分化效应Th1Th1细胞细胞Th2Th2细胞细胞 CTLCTL细胞细胞uTh1细胞的效应：抗胞内病原体感染活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段活化分泌IL-2IL-2促进增殖分泌LTLT、TNF-TNF-分泌IFN-IFN-BIgG2a（调理作用）TTh1TTT分泌IFN-IFN-效应Th1细胞分泌IFN-；表达CD40L与MCD40结合激活M活化M反作用于Th1活化Th1细 胞 对 M 的活化作用IL-3、GM-CSF；TNF-、LT-、MCP-1诱生、募集M高表达B7和MHC类分子分泌IL-12,诱导Th1分化TNF-、MCP活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段uTh2细胞的效应：1.产生IL-4、5、10、13等，辅助B细胞应答。2.参与超敏反应性炎症：IL-4、13辅助B细胞生成IgE，结合肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞，参与超敏反应与抗寄生虫感染。活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段uCTL细胞的效应：直接杀伤胞内病原体寄生细胞和肿瘤细胞效-靶细胞结合CTL极化 致死性攻击效应CTL靶细胞靶细胞LFA-1CD2TCRICAM-1LFA-3抗原肽-MHC细胞接触部位亚显微结构变化细胞接触部位亚显微结构变化穿孔素穿孔素-颗粒酶途径颗粒酶途径Fas/FasLFas/FasL途径途径穿孔素-颗粒酶途径Fas-FasL途径效应CTL细胞的作用特点：抗原特异性；连续高效性。CTL杀伤靶细胞的电镜结果CTL介导靶细胞凋亡的生物学意义：无细胞内容物外漏，保护正常细胞免遭损伤降解病毒DNA，阻止靶细胞死亡所释放的病毒再度感染邻近正常细胞活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段T细胞应答过程中生成的特殊细胞Tm1.T细胞克隆扩增时，部分细胞分化而成。2.独特的细胞表面标记：CD45RA-、CD45RO。3.迅速、有效、强大的应答能力。4.“长寿”细胞。思考题1.简述T细胞充分活化的条件2.简述CTL杀伤靶细胞的途径