第32章 β-内酰胺类抗生素.ppt

第第3 3章章 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 河南商丘医学高等专科学校河南商丘医学高等专科学校 CYSCYS1内酰胺类药物的共同特点内酰胺类药物的共同特点 1.1.结构相似结构相似 内酰胺环内酰胺环 2.2.抗菌机理相似抗菌机理相似 与胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合与胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合,抑制转肽酶的功抑制转肽酶的功能，细胞壁缺损，细菌肿胀、破裂、死亡。能，细胞壁缺损，细菌肿胀、破裂、死亡。3.3.产生耐药性的产生耐药性的机制机制 -内酰胺酶内酰胺酶 .抗抗菌谱大体菌谱大体相似相似2分分 类类天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素G G半合成青霉素半合成青霉素 耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素 一、青霉素类抗生素一、青霉素类抗生素 3（一）天然青霉素（一）天然青霉素 青霉素青霉素 G G（PenicillinGPenicillinG）第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素,1929,1929年年,Fleming,Fleming意意外发现在培养葡萄球菌的培养皿上污染青霉外发现在培养葡萄球菌的培养皿上污染青霉菌后有溶菌现象。菌后有溶菌现象。4青霉素青霉素 G G体内过程体内过程1.1.吸收吸收 不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴 2.2.分布分布 主要分布于细胞外液主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障，不易透过血脑屏障，但但脑膜炎时脑脊液可达有效浓度。脑膜炎时脑脊液可达有效浓度。3.3.消除消除 几乎全部以原形从肾脏排泄，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%90%经肾小经肾小管分泌；管分泌；t t 为为0.50.51h1h。因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除减慢青霉素的消除,延长作用时间。延长作用时间。5【抗菌作用抗菌作用】1.1.革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌 链球菌、肺炎球菌、敏感链球菌、肺炎球菌、敏感葡萄球菌等。葡萄球菌等。2.2.革兰氏阳性杆菌革兰氏阳性杆菌 白喉、破伤风、炭疽杆菌、白喉、破伤风、炭疽杆菌、产气夹膜杆菌。产气夹膜杆菌。3.3.革兰氏阴性球菌革兰氏阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌、敏感淋球脑膜炎奈瑟菌、敏感淋球菌等。菌等。4.4.螺旋体，放线菌螺旋体，放线菌 梅毒、钩端螺旋体等。梅毒、钩端螺旋体等。5.5.其他其他 对大多数的革兰氏阴性杆菌、耐药金葡菌对大多数的革兰氏阴性杆菌、耐药金葡菌 、支原体、立克次体、病毒、真菌无效、支原体、立克次体、病毒、真菌无效 。6【临床应用临床应用】用于敏感的革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、螺旋体所用于敏感的革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、螺旋体所致的感染，但仅能用于对青霉素不过敏的患者。致的感染，但仅能用于对青霉素不过敏的患者。1.1.革兰阳性球菌感染革兰阳性球菌感染 (1)(1)溶血性链球菌感染溶血性链球菌感染 如咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩如咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症。红热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症。(2)(2)草绿色链球菌感染草绿色链球菌感染 如心内膜炎与庆大合用。如心内膜炎与庆大合用。(3)(3)肺炎球菌感染肺炎球菌感染 如大叶性肺炎、急慢性支气管炎、如大叶性肺炎、急慢性支气管炎、脓胸、中耳炎。脓胸、中耳炎。(4)(4)敏感葡萄球菌感染敏感葡萄球菌感染 如疖、痈、骨髓炎及其他感染，如疖、痈、骨髓炎及其他感染，耐药菌可用耐酶青霉素类。耐药菌可用耐酶青霉素类。72.2.革兰阳性杆菌感染革兰阳性杆菌感染 如白喉、破伤风、如白喉、破伤风、气性坏疽气性坏疽、炭疽病等、炭疽病等。3.3.革兰阴性球菌感染革兰阴性球菌感染 流行性脑脊髓膜炎首流行性脑脊髓膜炎首选青霉素选青霉素G G；淋病；淋病4.4.螺旋体感染，放线菌感染螺旋体感染，放线菌感染 对梅毒的治疗有特效；对梅毒的治疗有特效；放线菌引起放线菌引起的的脓肿脓肿，应大剂量、长疗程用应大剂量、长疗程用药药。8不良反应不良反应毒性低，主要是过敏反应毒性低，主要是过敏反应 1.1.过敏反应过敏反应 为主要不良反应，发生率较高，为主要不良反应，发生率较高，可达可达20%20%，表现：，表现：轻症轻症 药疹、药疹、药热、药热、血清病，多在用药后血清病，多在用药后1 12 2周出现，停药后可自行消失。周出现，停药后可自行消失。严重严重 极少数患者可出现过敏性休克，常极少数患者可出现过敏性休克，常在用药后迅速发生，表现为胸闷、呼吸困难、在用药后迅速发生，表现为胸闷、呼吸困难、出冷汗、血压下降、昏迷及抽搐等，如不及时出冷汗、血压下降、昏迷及抽搐等，如不及时抢救可危及生命。抢救可危及生命。9过敏反应防治一问、二试、三观察、四治疗过敏反应防治一问、二试、三观察、四治疗（1 1）详询过敏史）详询过敏史,有青霉素过敏史者禁有青霉素过敏史者禁用用,对其他药物过敏者慎用。对其他药物过敏者慎用。（2 2）皮试）皮试(包括初次使用、用药期间停包括初次使用、用药期间停用用24h24h以上或更换批号或厂家者以上或更换批号或厂家者)。（3 3）注射后观察）注射后观察30min30min，药物新鲜配制，药物新鲜配制，避免患者在饥饿时注射或局部用药避免患者在饥饿时注射或局部用药10过敏性休克的抢救过敏性休克的抢救过敏性休克一旦发生，必须及时抢救，否则可死于呼吸困难过敏性休克一旦发生，必须及时抢救，否则可死于呼吸困难和循环衰竭。和循环衰竭。抢救措施抢救措施:立即立即皮下或皮下或肌内注射肌内注射0.1%0.1%肾上腺素肾上腺素0.50.51ml,1ml,严重者稀释严重者稀释1010倍缓慢静注，倍缓慢静注，症状无改善者症状无改善者,30min,30min后重复注射一次。后重复注射一次。可可酌情酌情加用糖皮质激素、加用糖皮质激素、H H1 1受体阻断药；受体阻断药；呼吸困难者给予吸氧或人工呼吸等措施，必要时气管切开。呼吸困难者给予吸氧或人工呼吸等措施，必要时气管切开。2.2.局部反应局部反应 肌内注射可出现局部刺激，如红肿、疼痛、肌内注射可出现局部刺激，如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐较为严重。硬结甚至引起周围神经炎，钾盐较为严重。3.3.青霉素脑病青霉素脑病 大剂量快速静脉给药可引起肌肉痉挛大剂量快速静脉给药可引起肌肉痉挛、抽抽搐搐、昏迷或精神症状，偶可致癫痫样发作。昏迷或精神症状，偶可致癫痫样发作。4.4.赫氏反应赫氏反应：治疗螺旋体时症状突然加重的现象：治疗螺旋体时症状突然加重的现象11(二二)半合成青霉素半合成青霉素 分类分类1.1.耐酸青霉素类耐酸青霉素类 2.2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类 3.3.广谱青霉素类广谱青霉素类 4.4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 5.5.抗革兰阴性杆菌的青霉素抗革兰阴性杆菌的青霉素 121.耐酸青霉素类耐酸青霉素类包括包括:青霉素青霉素V非奈西林非奈西林特点：耐酸、可口服特点：耐酸、可口服 不耐酶不耐酶 应用：抗菌谱与青霉素应用：抗菌谱与青霉素G相似，但相似，但抗菌活性弱，仅用于轻症感染。抗菌活性弱，仅用于轻症感染。132.2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类 氯唑西林，苯唑西林氯唑西林，苯唑西林、甲氧西林、甲氧西林、双氯西林双氯西林等等特点特点(1)(1)耐酸、可口服，耐酶，对耐药金葡菌有效耐酸、可口服，耐酶，对耐药金葡菌有效(2)(2)抗菌谱似青霉素抗菌谱似青霉素G G，抗菌作用较弱。，抗菌作用较弱。(4)(4)主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G G的金葡菌感染。的金葡菌感染。14 3.3.广谱青霉素类（耐酸、可口服广谱青霉素类（耐酸、可口服 ，不耐，不耐酶）酶）包括：阿莫西林，氨苄西林，匹氨西林包括：阿莫西林，氨苄西林，匹氨西林特点：特点：广谱，对革兰阴性菌作用强，抗广谱，对革兰阴性菌作用强，抗阳性菌作用弱于青霉素阳性菌作用弱于青霉素G G，对耐药金葡菌，对耐药金葡菌感染无效感染无效氨苄西林可用于伤寒、副伤寒及革兰阴氨苄西林可用于伤寒、副伤寒及革兰阴性杆菌所致的呼吸道、尿路及胆道感染。性杆菌所致的呼吸道、尿路及胆道感染。阿莫西林易进入支气管分泌液中，对慢阿莫西林易进入支气管分泌液中，对慢性支气管炎效好。性支气管炎效好。154.4.抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素包括：羧苄西林包括：羧苄西林、阿洛西林阿洛西林、替卡西林替卡西林、哌拉哌拉西林西林等。等。特点：特点：不耐酸、口服无效，不耐酶，对耐不耐酸、口服无效，不耐酶，对耐药金葡菌无效。药金葡菌无效。应用：对铜绿假单胞菌作用强，主要用应用：对铜绿假单胞菌作用强，主要用于铜绿假单胞菌所致的感染，如烧伤创于铜绿假单胞菌所致的感染，如烧伤创面感染。面感染。165.5.抗革兰阴性杆菌的青霉素抗革兰阴性杆菌的青霉素包括：美西林包括：美西林 ，匹美匹美西林西林 特点：特点：1.1.对革兰阴性菌产生的对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶稳内酰胺酶稳定定 2.2.主要用于革兰阴性杆菌（埃西菌属，主要用于革兰阴性杆菌（埃西菌属，志贺菌属）所致的尿路感染志贺菌属）所致的尿路感染。17 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，与青头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个-内酰内酰胺环胺环共同特点共同特点 1.1.多数不耐酸多数不耐酸,口服吸收差，需注射给药口服吸收差，需注射给药 2.2.抗菌谱广，杀菌作用强抗菌谱广，杀菌作用强 3.3.对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定 4.4.过敏反应发生率低过敏反应发生率低 5.5.与青霉素之间仅有部分交叉过敏反应与青霉素之间仅有部分交叉过敏反应 6.6.部分有一定肾毒性部分有一定肾毒性 18（一）常用头孢菌素的分类（一）常用头孢菌素的分类 第一代（第一代（先锋霉素）先锋霉素）：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄头孢氨苄、头头孢拉定、头孢羟氨苄孢拉定、头孢羟氨苄 第二代：第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛头孢克洛、头孢丙烯、头孢丙烯第三代第三代:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮第四代：第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利 19（二）各代头孢菌素的特点（二）各代头孢菌素的特点第一代头孢菌素第一代头孢菌素 1.1.酶稳定性酶稳定性 对青霉素酶稳定，但对对青霉素酶稳定，但对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定性性 2 24 4代头孢菌素代头孢菌素2.2.抗菌作用抗菌作用 对革兰阳性菌（含耐药金葡菌）作用强对革兰阳性菌（含耐药金葡菌）作用强 2 24 4 代头孢菌素代头孢菌素,用于敏感菌所致上下呼吸道感用于敏感菌所致上下呼吸道感染，皮肤软组织感染，尿路感染，败血症，手术预染，皮肤软组织感染，尿路感染，败血症，手术预防等。防等。3.3.不良反应不良反应 有一定肾毒性有一定肾毒性 20第二代头孢菌素第二代头孢菌素 G G+菌作用与第一代相仿或稍逊，菌作用与第一代相仿或稍逊，G G-菌，比第一代强菌，比第一代强 ，对铜绿假单胞菌无效，对铜绿假单胞菌无效 对多种对多种-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定 主要用于大肠杆菌，肠杆菌所致的肺炎，胆道，尿主要用于大肠杆菌，肠杆菌所致的肺炎，胆道，尿路和菌血症路和菌血症肾毒性较第一代降低肾毒性较第一代降低 21第三代头孢第三代头孢1.1.对革兰阳菌作用不及第一代和第二代对革兰阳菌作用不及第一代和第二代 对革兰阴菌作用强于第一代和第二代对革兰阴菌作用强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用 2.2.主要用于重症耐药革兰阴性菌感染，如尿路感主要用于重症耐药革兰阴性菌感染，如尿路感染及败血症以及脑膜炎、肺炎等严重感染。对染及败血症以及脑膜炎、肺炎等严重感染。对铜绿假单胞菌感染宜选头孢他啶，是目前临床铜绿假单胞菌感染宜选头孢他啶，是目前临床用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素等。用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素等。3.3.对肾脏基本无毒性对肾脏基本无毒性 22第四代头孢第四代头孢 最大特点是对最大特点是对 -内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性更强，主要用于对第三代头孢菌素耐更强，主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性菌感染，脑脊液浓度高，药的革兰阴性菌感染，脑脊液浓度高，对细菌性脑膜炎效好，以及原因不明对细菌性脑膜炎效好，以及原因不明的发热的经验用药。的发热的经验用药。23不良反应不良反应1.1.过敏反应过敏反应 多为皮疹、荨麻疹、发热等多为皮疹、荨麻疹、发热等,过敏性休克罕见，过敏性休克罕见，与青霉素有部分交叉过敏与青霉素有部分交叉过敏 ,青霉素皮试阳性或有青霉素过敏青霉素皮试阳性或有青霉素过敏史者慎用史者慎用,必需用时应做该药的皮试必需用时应做该药的皮试2.2.肾毒性肾毒性 第一代多见，第二代肾损害较轻，第三、四代对肾第一代多见，第二代肾损害较轻，第三、四代对肾基本无损害。基本无损害。注意：避免与有肾毒性的药物合用注意：避免与有肾毒性的药物合用 3.3.出血倾向出血倾向 头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮大剂量可出现低头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮大剂量可出现低凝血酶原血症。凝血酶原血症。防治：用防治：用VitK VitK 4.4.戒酒硫样反应：抑制乙醛代谢而致醉酒样，用药忌饮酒。戒酒硫样反应：抑制乙醛代谢而致醉酒样，用药忌饮酒。其他：局部刺激，神经系统反应等。其他：局部刺激，神经系统反应等。24第三节第三节 其它其它-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、化学结构：一、化学结构：-内酰胺环内酰胺环 杂环杂环 二、药物分类：二、药物分类：（一）碳青霉烯类（一）碳青霉烯类（二）氧头孢烯类（二）氧头孢烯类（三）单环（三）单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （四）头霉素类（四）头霉素类 （五）（五）-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂25一、头霉素类一、头霉素类 1.1.常用药物：头孢西丁常用药物：头孢西丁 (cefoxitin)(cefoxitin)、头、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等。孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等。2.2.特点：抗菌谱与第二代头孢菌素相仿。特点：抗菌谱与第二代头孢菌素相仿。对革兰阴性菌作用较强，对多数厌氧菌菌敏对革兰阴性菌作用较强，对多数厌氧菌菌敏感。对感。对-内酰胺酶稳定。用于需氧和厌氧菌内酰胺酶稳定。用于需氧和厌氧菌混合感染以及对耐药金葡菌和对头孢菌素耐混合感染以及对耐药金葡菌和对头孢菌素耐药菌的感染。组织中分布广泛，脑脊液中含药菌的感染。组织中分布广泛，脑脊液中含量高。量高。26二、氧头胞烯类二、氧头胞烯类 1.1.常用药品：拉氧头孢和氟氧头孢常用药品：拉氧头孢和氟氧头孢 2.2.特点：广谱抗菌药，对特点：广谱抗菌药，对-内酰胺酶稳定，内酰胺酶稳定，与第三代与第三代头孢菌素相似。脑脊液中浓度高脑脊液中浓度高半半衰期长。临床主要用于呼吸、泌尿道、胆道、衰期长。临床主要用于呼吸、泌尿道、胆道、妇科感染、脑膜炎和败血症等。妇科感染、脑膜炎和败血症等。27三、单环三、单环-内酰胺类内酰胺类 1.1.常用药品：常用药品：氨曲南氨曲南 2.2.特点：对革兰阴性菌有强大作用。特点：对革兰阴性菌有强大作用。分布广，脑脊液中浓度高分布广，脑脊液中浓度高28四、碳青霉烯类四、碳青霉烯类1.1.常用药物常用药物：亚胺培南亚胺培南 ，美罗培南，美罗培南，帕尼培南。帕尼培南。2.2.特点：多采用复方制剂具有极广特点：多采用复方制剂具有极广的抗菌谱和极强的抗菌作用，对多的抗菌谱和极强的抗菌作用，对多数革兰阳性和阴性菌、铜绿假单胞数革兰阳性和阴性菌、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌等多数厌氧菌敏感，菌和脆弱类杆菌等多数厌氧菌敏感，具有较好的临床疗效。用于严重感具有较好的临床疗效。用于严重感染和厌氧菌混合感染。染和厌氧菌混合感染。29五五 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1.1.常用制剂：克拉维酸、常用制剂：克拉维酸、三三唑巴坦、舒巴坦唑巴坦、舒巴坦2.2.共同特点：共同特点：（1 1）本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可）本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可做为自杀性底物。做为自杀性底物。（2 2）它对）它对不产酶的细菌不产酶的细菌无作用无作用（3 3）在配伍使用时，两药要有相似的药理学）在配伍使用时，两药要有相似的药理学特征。特征。（4 4）随着细菌产酶的不断变化，酶抑制能力）随着细菌产酶的不断变化，酶抑制能力和效果也有变化和效果也有变化30