第四十三章人工合成抗菌药bree.docx

药 理 学pharmacology第四十三三章人工工合成抗抗菌药氟喹诺酮酮类药物物的心脏脏毒性动物实验验结果显显示，氟氟喹诺酮酮类药物物具有潜潜在的心心脏毒性性，主要要表现剂剂量依赖赖性QTT间期延延长，注注射给药药时尤为为明显。氟氟喹诺酮酮类药物物的心脏脏不良反反应罕见见，明显显少于肝肝脏毒性性、光毒毒性、中中枢神经经系统毒毒性。但但是，心心脏毒性性一旦发发生，后后果严重重，甚至至可威胁胁生命。氟喹诺酮酮类药物物对豚鼠鼠心肌动动作电位位影响的的实验结结果显示示，在相相同的血血浆药物物浓度（100 mol/L）下，司帕沙星、加替沙星、格帕沙星与莫西沙星分别使动作电位时程延长了41% 、31% 、24% 与25% ；而左氧氟沙星、曲伐沙星、环丙沙星、吉米沙星不延长或极少延长动作电位时程。氟喹诺酮类药物阻断小鼠心肌细胞快速延迟整流钾电流（IKr）的IC50值（即50% IKr被抑制的浓度，mol/L）分别为0.23（司帕沙星）、0.75（莫西沙星）、26.5（加替沙星）与27.2（格帕沙星）。另有报告比较了7种氟喹诺酮类药物对IKr的阻滞强度，依次为司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星氧氟沙星。氟喹诺酮酮类药物物导致心心脏毒性性的主要要原因是是其阻滞滞了心脏脏钾通道道，特别别是IKKr，从从而延长长QTcc间期。临临床上，此此类QTTc间期期延长可可引发心心律失常常，最常常见的是是尖端扭扭转型室室性心动动过速（TdP）甚至心室颤动。临床上已经观察到与氟喹诺酮类药物相关的TdP个案发生，发生率为司帕沙星格帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星。格帕沙星上市不久，因发生7例严重的心脏毒性致死事件（其中3例为TdP），而撤出市场。目前，司帕沙星也面临撤市的危险。药物相互互作用对对氟喹诺诺酮类药药物诱发发心脏毒毒性的影影响亦应应高度重重视。当当合用延延长QTTc的抗抗心律失失常药尤尤其是IIa类（奎奎尼丁、普普鲁卡因因胺等）及及类（胺胺碘酮、索索他洛尔尔等）；或合用用延长QQTc的的抗精神神病药、抗抗组胺药药（西沙沙必利）、大大环内酯酯类抗生生素（红红霉素、克克拉霉素素）时，均均能增加加氟喹诺诺酮类药药物诱发发TdPP的危险险性。氟喹诺酮酮类药物物对软骨骨及关节节的毒性性1软骨骨毒性连续7天天至数月月给予幼幼年动物物较高剂剂量的氟氟喹诺酮酮类药物物，均可可诱发不不同程度度的关节节软骨病病变。大大鼠关节节软骨受受损程度度为萘啶啶酸组氧氟沙沙星组环丙沙沙星组左氧氟氟沙星组组和氟罗罗沙星组组。病损损程度与与动物种种属、动动物年龄龄、药物物剂量、血血药浓度度有关；年龄越越小，血血药浓度度越高，损损伤程度度越重。幼幼龄犬及及大鼠饲饲以缺镁镁饲料，可可出现步步态不稳稳；并出出现与给给予氟喹喹诺酮类类药物相相同的关关节症状状及关节节软骨损损伤性病病理学改改变。现现已证明明，氟喹喹诺酮类类药物的的C4羰基与与C3羧基能能与Mgg2+形成成络合物物，并沉沉积于关关节软骨骨，造成成局部缺缺Mg2+而致软软骨损伤伤。氟喹诺酮酮类药物物不推荐荐用于儿儿童及骨骨骼生长长期的患患儿。国国内研究究发现，服服用环丙丙沙星孕孕妇的流流产胎儿儿出现与与动物实实验相似似的关节节软骨损损伤，胎胎儿关节节和软骨骨中的药药物浓度度增高，软软骨中纤纤维粘连连蛋白表表达增加加，型胶原原蛋白表表达减少少。因此此，本药药禁用于于孕妇和和哺乳妇妇女。一项国外外临床统统计结果果显示，应应用环丙丙沙星的的20330例患患儿中，31例（1.5%）出现关节痛，但未见关节炎发生。英国1700多例患儿服用环丙沙星也未出现急性关节炎与关节毒性。日本批准诺氟沙星作为儿童及青春期人群感染的治疗药物，疗效满意，未见关节症状发生；治疗过程中应用MRI进行检测，亦未发现软骨病变的证据。目前，多数学者认为本类药物不宜常规用于儿科感染；但是，对于危重感染且应用其他抗菌药物治疗失败的年幼患者，充分权衡利弊后，可选用某种适当的氟喹诺酮类药物。2跟腱腱炎与腱腱断裂跟腱炎与与腱断裂裂是氟喹喹诺酮类类药物的的罕见不不良反应应。最早早的报道道多见于于服用培培氟沙星星者，随随后在氧氧氟沙星星、环丙丙沙星、诺诺氟沙星星等均有有报道。欧欧洲曾回回顾性调调查了1100例例应用培培氟沙星星的患者者，其中中31例出出现跟腱腱断裂，停停药后恢恢复。法法国曾报报道千余余例因氟氟喹诺酮酮类药物物（主要要是培氟氟沙星）引引起的跟跟腱炎病病例，初初始体征征表现为为充血和和/或炎症症及水肿肿。在大鼠跟跟腱毒性性的比较较实验中中发现，培培氟沙星星与氟罗罗沙星毒毒性最大大，洛美美沙星、左左氧氟沙沙星、氧氧氟沙星星次之，司司帕沙星星、依诺诺沙星最最小，而而诺氟沙沙星与环环丙沙星星未见此此毒性反反应。在在幼龄犬犬的实验验研究中中，动物物被分成成环丙沙沙星组、缺缺镁饲料料喂养组组、及空空白对照照组；研研究结果果表明，与与空白对对照组相相比，环环丙沙星星组与缺缺镁组动动物的肌肌腱中所所含胶原原蛋白、纤纤维结合合素和纤纤维蛋白白等均明明显减少少；研究究结果提提示，与与诱发软软骨病变变的机制制相同，氟氟喹诺酮酮类药物物对肌腱腱的组织织损伤系系由氟喹喹诺酮类类药物与与Mg2+络合所所致。临临床经验验表明，老老年人应应用氟喹喹诺酮类类药物，特特别是合合用高剂剂量或长长期服用用甾体激激素时，易易造成肌肌腱损伤伤；服用用氟喹诺诺酮类药药物的运运动员在在训练时时易引起起跟腱断断裂。因因此，老老年人、运运动员和和剧烈体体力劳动动者应避避免用氟氟喹诺酮酮类药物物。加替沙星星与血糖糖紊乱氟喹诺酮酮类药物物在19995年年至20002年年间，成成为美国国处方量量最大的的抗生素素，达到到22000万张张/年。多多年临床床实践证证明，氟氟喹诺酮酮类药物物具有良良好的抗抗菌活性性，同时时其不良良反应也也逐渐受受到关注注。美国国一项临临床研究究共纳入入1966例65岁以以上的老老年患者者，根据据已使用用抗生素素的情况况分为加加替沙星星治疗组组（777例）和和非喹诺诺酮类抗抗生素治治疗组（对对照组，119例）。77例加替沙星治疗组中13%的患者发生了低血糖反应，而对照组中只有0.8%的患者发生低血糖反应。上述受试人群中患有2型糖尿病者，在应用加替沙星后更容易发生低血糖反应；加替沙星治疗组中的糖尿病和非糖尿病患者分别为22人和55人，发生低血糖的比例分别为32%和5%；对照组中糖尿病和非糖尿病患者分别为41人和78人，发生低血糖的比例分别为2%和0%。日本的一项统计数据显示，在2002年6月至2003年2月期间使用加替沙星的患者中，发生严重低血糖反应75例，其中58例为糖尿病患者；发生高血糖反应14例，其中11例为糖尿病患者。加替沙星星导致血血糖紊乱乱的机制制不十分分清楚。动动物实验验研究结结果表明明，加替替沙星可可阻断胰胰岛细胞ATTP敏感感的钾离离子通道道，促进进胰岛素素释放；也可使使胰岛细胞空空泡化，导导致胰岛岛素水平平降低。给给予餐后后及空腹腹小鼠超超大剂量量莫西沙沙星和左左氧氟沙沙星，不不影响血血糖水平平及血浆浆胰岛素素水平；而加替替沙星可可使餐后后小鼠的的血糖水水平及血血浆胰岛岛素水平平降低，并并具有剂剂量依赖赖性。研究人员员指出，65岁以上的老年人在应用加替沙星治疗后的第48小时发生低血糖的风险显著升高，每日服用200mg或400mg均可引发低血糖反应，因此在该人群中应避免使用加替沙星。对于肾功能受损的糖尿病患者，更应慎重用药，以免出现血糖紊乱。甲苯磺丁脲和苯乙双胍价格低廉，具有强效和长效降糖作用，国内低收入糖尿病患者使用普遍，应注意降糖药物与加替沙星相互作用引起更严重的低血糖反应。