GF-310万能粉碎机清洁验证工作的组织与实施3135.docx

GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证文件编号：ST VP 04CC004A二一一年年十一月目 录一、GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证项目提提出的背背景及依依据二、GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证工作的的组织与与实施进进度计划划三、GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证方案四、GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证验证报报告五、GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证合格证证六、再验证证一、 GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证清洁洁验证提提出的背背景与依依据本次制剂四四工段GGF-3310万万能粉碎碎机清洁洁验证项项目是对对本公司司新订GGF-3310万万能粉碎碎机设备备清洁标标准操作作规程（SOP CM 40028A）的首次验证，旨在通过验证确认本公司新订GF-310万能粉碎机设备清洁标准操作规程（SOP CM 40028A）切实可行。本次制剂四四工段GGF-3310万万能粉碎碎机清洁洁验证项项目系根根据公司司验证领领导小组组制定的的公司司制剂四四工段首首次GMMP认证证验证工工作总计计划书提提出。 二、 GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证清洁洁验证工工作组织织与实施施进度计计划1. GGF-3310万万能粉碎碎机清洁洁验证清清洁验证证工作组组织根据公司验验证管理理制度和和本次公公司制剂剂四工段段首次GGMP认认证验证证工作总总计划书书，公司制剂剂四工段段GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证工作系系由公司司清洁验验证小组组组织实实施，验验证小组组组成成成员及职职责如下下表：验证小组成成员姓名名岗位/职务务/职称称本项目验证证工作职职责2. GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证实施进进度计划划根据公司司制剂四四工段首首次GMMP认证证验证工工作总计计划书，GF-310万能粉碎机清洁验证工作实施进度计划安排如下表：GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证方案案起草GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证方案案审核批批准GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证实施施时间安安排GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证报告告编写GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证报告告审核批批准 GF-3110万能能粉碎机机清洁验验证方案案验证文件编编号方案编写人人方案审核人人工程部部长长年 月月 日生产负责人人年 月月 日质量负责人人年 月月 日方案批准人人总工程师/质量受受权人年 月月 日目 录1、概述2、验证目目的3、职责 3.1 验验证领导导小组 3.2 工工程部 3.3 质质保部 3.4 质质检部 3.5 制制剂四工工段 3.6质量量受权人人4、原理5、设备、产产品特性性描述以以及检测测对象风风险评估估5.1 设设备特性性描述 5.2 使使用本设设备生产产的产品品5.3参照照检测对对象的选选择6、验证内内容 6.1 验验证的准准备工作作6.1.11验证所所需文件件资料6.1.22 验证证所需同同的试验验条件 6.2确定定最差条条件参数数：6.3 取取样计划划6.3.11 取样样点的确确定6.3.22取样方方法的确确定6.3.22.1 化学验验证取样样6.3.22.2 微生物物验证取取样6.4确定定残余物物限量标标准6.4.11化学样样品可接接受标准准6.4.22微生物物取样可可接受标标准6.5确定定检验方方法 6.6 验验证次数数6.7验证证实施6.7.11 清洁洁效果的的验证6.7.22清洁存存放期的的验证 7、拟订订验证周周期 8、验证证结果评评定与结结论9、附件三、GF-3100万能粉粉碎机清清洁验证证方案1、概述 GGF-3310万万能粉碎碎机是制制剂四工工段制粒粒设备，需需要用该该设备进进行生产产的产品品。在GGF-3310万万能粉碎碎机设备备验证过过程中建建立了GGF-3310万万能粉碎碎机设备备清洁标标准操作作规程（SOPP CMM 4000288A）。 由于GF-3100万能粉粉碎机需需要更换品种种生产，为为防止出出现交叉叉污染，建建立的清清洁规程程必须能能够保证按按规程清清洁后，设设备表面面残余物物以及微微生物污污染不得超过预预先确定定的限度度要求。2、验证目目的 为为确认GGF-3310万万能粉碎碎机的清清洁规程程能够使使设备清清洁后，表表面残余余物不超超过规定定的残余余物限量量，防止止发生污污染与交交叉污染染，特制制订本验验证方案案，进行行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行。3、职责3.1 验验证领导导小组1.负责验验证方案案的审批批。2.负责验验证的协协调工作作，以保保证本验验证方案案规定项项目的顺顺利实施施。3.负责验验证数据据及结果果的审核核。4.负责验验证报告告的审批批。5.负责发发放验证证证书。6.负责再再验证周周期的确确认。3.2工程程部1.负责组组织试验验所需仪仪器、设设备的验验证。2.负责仪仪器、仪仪表、量量具等的的校正。3.3质保保部1.负责拟拟订验证证方案。2.负责取取样。3.起草验验证报告告，报验验证领导导小组，发发放验证证证书，再验证周期的确认。3.4质检检部1.负责验验证所需需的标准准品、样样品、试试剂、试试液等的的准备。2.负责样样品的检检验。3.负责收收集各项项验证、试试验记录录，并对对试验结结果进行行分析。3.5制剂剂四工段段1.负责设设备的清清洁。2.负责根根据验证证试验结结果，修修改设备备清洁程程序。3.6质量量受权人人/总工工程师批批准1.负责验验证方案案的批准准2.负责验验证报告的的批准4、原理本验证方案案选择最最不利清清洁条件件，对GGF-3310万万能粉碎碎机清洁洁规程进进行验证证。首先先根据下下一批最最小批量量的最大大允许残残留量（110mgg/kgg）以及及与产品品接触的的所有设设备总面面积，计计算得到到单位面面积上的的残留量量，然后后，用棉棉签擦拭拭取样、溶溶媒冲洗洗取样、最最终冲洗洗水取样样，对取取得的样样品进行行化学检检验和微微生物检检验，将将所得的的结果与与可接受受限量进进行比较较。若检检测结果果均低于于残余物物可接收收限量，则则可证实实设备清清洁程序序的有效效性及稳稳定性。5、设备、产品特特性描述述以及检检测对象象风险评评估5.1设备备特性描描述，见见表1：描述设设备的材材质、容容量等特特性。表1：GFF-3110万能能粉碎机机设备特特性描述述设备编号设备名称万能粉碎机机设备型号所属部门设备位置设备特性项项目设备材质生产能力主轴轴速粉碎细度进料粒度电机功率除尘电机功功率外形尺寸参数确认参数确认人人： 年年 月月 日日工程部部门门复核： 年年 月月 日日5.2使用用本GFF-3110万能能粉碎机机生产的的产品清清单，见见表2：列出用用本设备备生产的的产品的的名称、规规格、批批量、活活性成分分等特性性，并对对加工过过程进行行简单描描述。表2：使用用GF-3100万能粉粉碎机生生产的产产品特性性描述使用GF-3100万能粉粉碎机生生产的产产品名称称规格批量活性成分工艺简述参数确认参数确认： 年年 月 日日质保部复核核： 年年 月月 日日5.3参照照检测对对象的选选择：本验证方案案以活性性成分为为主要检检测对象象，根据据使用本本设备进进行生产产的产品品有：阿阿胶颗粒粒、阿胶胶当归颗颗粒、健健胃消食食片、聚聚乙二醇醇40000散、蒙蒙脱石散散等品种种，其中中健胃消消食片、聚聚乙二醇醇40000散、蒙蒙脱石散散等三个个品种均均只粉碎碎蔗糖、香香兰素等等辅料。经经风险分分析及评评估各产产品活性性成分的的特性，选选择在水水中溶解解度最低低、活性性或毒性性较强的的活性成成分作为为参照检检测对象象，在设设备生产产该品种种结束后后，进行行清洁验验证。风风险分析析及评估估表即检检测对象象选择与与确定表表见表33。表3：风险险分析及及评估表表即检测测对象选选择与确确定表制剂品种活性成分毒性比较日服用剂量量比较溶解性比较较风险系数综综合排序序毒性分值毒性描述服用计量分分值日服用剂量量溶解性分值值溶解比例溶解情况6、验证内内容6.1 验验证的准准备工作作6.1.11 验证证所需文文件资料料进行设备清清洁验证证前，所所有与验验证有关关的所有有设备、仪仪器应进进行过验验证，仪仪表、计计量器具具等应校校正合格格，检验验方法经经验证证证明符合合清洁验验证对准准确度、精精密度、选选择性的的要求，设设备、仪仪器等应应建立相相应的操操作规程程、维护护保养规规程，对对验证试试验的样样品应建建立相应应的检验验操作规规程，并并进行培培训，将将情况记记录于下下表4；将仪器器、仪表表、量具具清单及及校正情情况记录录于下表表5。表4：验证证所需的的文件资资料、存存放及培培训确认认表资料名称文件编号存放处是否培训记录及复核核记录人： 年 月 日 质保部部门复核核： 年 月 日表5：验证证所需检检验仪器器、仪表表、量具具清单及及校正情情况验证方案检测对象名称规格型号仪器编号校正结果校正有效期期记录及复核核 记录人： 年 月 日 质检部部部门复复核： 年 月 日6.1.22 验证证所需的的试验条条件：列出验验证所需需的试验验条件，包包括：清清洁剂、消消毒剂；检验仪器器、器具具及其它条条件。见见下表66：验证所所需试验验条件表6：验证证所需试试验条件件试验条件名称规格数量准备方法记录及复核核 记录人： 年 月 日 质检部部部门复复核： 年 月 日6.2确定定最差条条件参数数：根据本设备备及其加工工的产品品的关键键参数，并并从中确确定最差差条件的的参数，用用来计算算残余物物限量。参参数名称称、选择择原则见见下表7，确定定结果见见表8。表7：设备备清洁验验证最差差条件参参数选择择条件参数名名称选择原则批量选本组产品品中的最最小值棉签擦拭取取样位置置及面积积（cmm2/棉签）棉签擦拭取取样位置置：选择择最难清清洗的部部位；棉签取样面面积：每每个棉签签擦拭225 ccm2，每个个点取1100 cm22；允许残留量量最大比比例值10mg/kg设备与产品品直接接接触的内内表面积积（cmm2）取实测值冲洗溶剂体体积（mml）取实际用量量回收率一般取500%表8：设备备清洁规规程验证证最差条条件参数数确定表表设备编号设备名称设备型号所属部门存放位置产品名称活性成分规格批量批重量（kg）风险系数综综合排序序参数确定参数名称选择原则单位参数值风险系数综综合排序序选最大值/下批产品批批量选最小值Kg棉签取样面面积固定值cm2设备内表面面积取实测值cm2冲洗溶剂体体积取实际用量量ml取样回收率率约定值（550%）记录及复核核 记录人： 年 月 日 质检部部部门复核核： 年 月 日质保部部门门复核： 年 月 日6.3 取取样计划划6.3.11 取样样点的确确定棉签擦拭法法：应选选择最难难清洗的的部位作作为取样样点。根根据设备备构造、设设备与物物料接触触的表面面、实际际经验判判断设备备最难清清洗的部部位。溶媒冲洗法法：将设设备内表表面用溶溶媒冲洗洗后，取取冲洗液液作为检检测样品品。最终冲洗水水：设备备最后一一次用水水冲洗后后，取冲冲洗水作作为检测测样品，以以冲洗用用水做空空白对照照。清洁验证取取样点确确认下表表9。表9：设备备清洁程程序验证证取样点点确定表表设备编号P002449设备名称万能粉碎机机设备型号GF-3110所属部门生产制造部部制剂四四工段设备位置粉碎过筛室室C-PP04227取样点编号号取样点位置置取样方法检验目的备注记录及复核核 记录人： 年 月 日 质保部部部门复核核： 年 月 日 附取样样点位置置图：（图11）6.3.22取样方方法的确确定6.3.22.1 化学验验证取样样6.3.22.1.1 棉棉签擦拭拭取样：针对设设备最难难清洗的的部位进进行取样样，主要要用于评评价清洁洁后活性性成分在在设备上上可能的的残留量量。棉签擦试法法取样：设备清清洁结束束后，对对机器表表面、内内部及缝缝隙间等等，用不不锈钢镊镊子夹住住用纯化水水或适当当的清洗洗溶剂浸浸润的棉棉球在设设备255cm22面积的的表面、边边角缝隙隙、最容容易为固固体残留留物、液液体残留留的地方方擦拭三三遍取样样（横擦擦竖擦各各一次则则算一遍遍），共共取4个点（1000cm22），然后后分别放放入装有有规定溶溶剂（如如：100m纯化水水或适当当的清洗洗溶剂）试试管中振振摇（或或用超声声波振荡荡），使使残留物物从棉球球中释放放出来供供测试残残留量。棉签擦拭取取样示意意图：（图图2）6.3.22.1.2 溶溶媒冲洗洗取样：采用对对活性成成分溶解解效果好好、安全全无毒的的溶媒，冲冲洗设备备内表面面，评价价活性成成分在整整个设备备内表面面（或与与物料接接触部位位）的潜潜在残留留量。6.3.22.1.3 最最终冲洗洗水取样样：用最最终冲洗洗用水作作为样品品进行检检测，评评价水溶溶性成分分（包括括清洁剂剂）的潜潜在残留留量。6.3.22.2 微生物物验证取取样：微微生物取取样在化化学取样样之前进进行，应应与化学学验证取取样在不不同的取取样点取取样。棉签擦拭法法取样：评价最最难清洗洗部位的的微生物物污染情情况。将将无菌棉棉签用灭灭菌pHH7.00蛋白胨胨缓冲液液润湿，在在最难清清洗部位位擦拭取取样。方法：设备备清洁结结束后，对对机器表表面、内内部及缝缝隙间等等，用不不锈钢镊镊子夹住住用已灭菌菌用pHH7.00氯化钠钠蛋白胨胨缓冲液液润湿的的棉球在在设备225cmm2面积的的表面、边边角缝隙隙、最容容易为固固体残留留物、液液体残留留的地方方擦拭三三遍取样样（横擦擦竖擦各各一次则则算一遍遍），共共取4个点（1000cm22），然后后分别放放入装有有10mmlpHH7.00氯化钠钠蛋白胨胨缓冲液液试管中中振摇（或或用超声声波振荡荡），使使残留物物从棉球球中释放放出来供供测试残残留量。棉签擦擦拭取样样示意图图（同上上图2）。6.3.22.3 取取样回收收率试验验：用参参照检测测对象的的对照品品配制一一定浓度度的标准准液，定定量涂布布于和设设备材质质相同或或类似的的材料表表面上，模模拟生产产实际情情况，用用确定的的取样方方法进行行取样、检检测。计计算测定定结果与与实际加加入量的的比值作作为回收收率。每每种取样样方法应应至少进进行3次回收收率试验验，取计计算结果果的平均均值作为为取样方方法的回回收率。若若不进行行回收率率试验，则则取样方方法的回回收率一一般取550%。6.4确定定残余物物限量标标准（参见见20110年版版药品GGMP指指南）6.4.11化学样样品可接接受标准准6.4.11.1 参照产产品生产产结束，按按规定的的清洁程程序清洁洁设备，首首先对设设备表面面进行外外观检查查，应无无可见残残留物或或残留物物气味。6.4.11.2 棉签擦擦拭法取取样，活活性成份份最大允允许残留留量为下下批产品品最小批批量的110mgg/kgg，单位位面积设设备表面面残留限限度计算算公式为为：擦拭法单位位面积允允许最大大残留量量 =下批产品最最小批量量（kgg）×10mmg/kkg ××取样回回收率与产品接触触的所以以设备总总表面积积(cmm2)棉签擦拭法法取样残残留量计计算表见见下表9。6.4.11.3 溶媒冲冲洗取样样，活性性成份最最大允许许残留量量为下批批产品最最小批量量的100mg/kg，每每ml冲洗洗溶媒中中的最大大允许残残留量（g）计算公式为：溶媒冲洗法法允许最最大残留留量 =下批产品最最小批量量（kgg）×10mmg/kkg ××取样回回收率冲洗溶媒体体积(mml)溶媒冲洗取取样残留留量计算算表见下下表9。表9：棉签签擦拭法法取样残残留量以以及溶媒媒冲洗法法残留量量计算表表检测对象产品名称： 活性名称： 棉签擦拭法法取样残留量 计算方法法： 下批产产品最小小批量（kkg）××10mmg/kkg ××取样回回收率 与产品品接触的的所以设设备总表表面积(cm22)溶媒冲洗法法残留量量计算方法： 下批批产品最最小批量量（kgg）×10mmg/kkg ××取样回回收率 冲洗溶媒体体积(mml)计算结果参数下批产品的的最小批批量（kkg）该批与产品品接触的的所以设设备总表表面积(m2)冲洗溶媒体体积(mml)取样回收率率残留量计算算结果棉签擦拭法法取样法法溶媒冲洗法法记录及复核核 记录人： 年 月 日 质检部部部门复复核： 年 月 日残留量确认认棉签擦拭法法取样法法残留量量：溶媒冲洗法法残留量量：质检部： 年 月 日质保部： 年 月 日6.4.11.4 最终冲冲洗水取取样：以以冲洗用用水做对对照，用用紫外分分光光度度法进行行分析，在在波长22103600nm范范围内，吸吸收度应应不超过过0.003。6.4.22微生物物取样可可接受标标准： 棉棉签取样样法：50 CFUU/棉签签6.5确定定检验方方法6.5.11棉签签擦拭、溶溶媒冲洗洗取样：样品用用HPLLC、紫紫外法或或灵敏度度类似的的方法进进行检测测。擦拭法法检验方方法确认认/验证证记录表表见下表表10：表10：擦擦拭法残残留量检检验方法法确认/验证记记录擦拭法检验验方法类类型已有法定定标准依 据：自拟检验验方法自拟依据：注：如需要要续页请请附在该该页后即即可。确定检验方方法检验及复核核检验人： 年 月 日质检部部门门复核： 年 月 日部门确认质检部： 年 月月 日6.5.22最终终冲洗水水取样：样品用用紫外-可见分分光光度度法进行行扫描检测测，同时时用冲洗洗用水做做空白对对照。6.5.33微生生物取样样：用菌菌落计数数法进行行检测。6.6 验验证次数数检测对象所所对应的的产品连连续生产产3批，每每批产品品生产结结束后进进行清洁洁，均应应按本验验证方案案进行验验证。6.7 验验证实施施6.7.11清洁效效果的验验证：经经确定的的验证批批次生产产结束，操操作人员员按GF-3100万能粉粉碎机清清洁规程程进行清清洁，记记录清洁洁过程。清清洁结束束后，按按取样计计划进行行取样、检检测，检检测结果果记录下下表111。验证证应连续续进行33次。表11：设设备清洁洁规程验验证检测测结果记记录设备编号设备名称所属部门生产制造部部制剂四四工段设备位置粉碎过筛室室C-PP04227取样人/QQA药品名称批号取样日期检测项目化学检测结结果微生物检测测结果外观检查棉签擦拭取取样溶媒冲洗取取样最终冲洗水水取样棉签擦拭取取样可接受标准准无可见残留留物或气气味吸收度00.03350 CCFU/棉签取样点检验及复核核检测人： 年年 月 日 复核人： 年 月 日检测人： 年 月月 日 复核人： 年 月月 日结果评价质检部： 年年 月 日6.7.22设备清清洁前、后后存放效效期的验验证：1. 设备备在每批批生产结结束后的的当日内内进行清清洁并清清洁完毕毕。2. GFF-3110万能能粉碎机机清洁消消毒后存存放期限限验证:清洁后后第一天天、第二二天、第第三天、第第四天、第第五天在在不同的的位置用用消毒的的棉签取取样检测测微生物物，见表表12。以确定设备清洁后的存放有效期。表12：设设备清洁洁消毒后后存放期期验证记记录设备编号设备名称所属部门设备位置取样人/QQA药品名称批号取样日期微生物检测测结果： 检测人人： 年 月 日 复复核人： 年 月月 日结果评价质检部： 年年 月 日7、拟订验验证周期期质保部负责责根据验验证结果果拟订验验证周期期表，见见下表113。表13：设设备清洁洁规程验验证周期期设备编号设备名称设备型号设备位置清洁程序编编号名 称使用该设备备的产品品描述产品名称规格批量风险系数综综合排序序记录及复核核 记录人： 年 月 日 部门复复核： 年 月 日定期再验证证1次/3年年变更控制在下列情况况下，应应对本检检验方法法进行再再验证：1. 清洁规程程有重要要修改，可可能会影影响清洁洁效果时时；2. 生产的产产品有所所改变，可可能会影影响残余余物的可可接受限限度时；3. 生产设备备有重大大变化；4. 认为有必必要对清清洁质量量进行检检查时。确认 质质量负责责人： 年年 月 日 验证领领导小组组： 年 月 日8、 验证证结果评评定与结结论 质质检部负负责收集集各项验验证试验验结果及及评价记记录，制制剂四工工段负责责起草完完善后的的设备清清洁规程程，质保部部起草验验证报告告，报验验证领导导小组。验证领导小小组负责责对验证证结果进进行综合合评审，做做出验证证结论，发发放验证证证书（见附件2），确认设备清洁程序的验证周期。9、附件