yj 第八章 性别决定1.ppt

Developmental Biology第七章第七章 性别决定性别决定Sex determinationSex determinationDevelopmental Biology公元前公元前335年，年，Aristotle指出性别决定于热指出性别决定于热(heat)，当母亲子宫的，当母亲子宫的冷超过父亲的精热时子代发育为冷超过父亲的精热时子代发育为female，female是发育不健全是发育不健全的的men。1600s/1700s，已认识到已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。可以产生能够传递亲本性状的卵子。19世纪末之前，世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。20世纪初，世纪初，Mendel定律重新发现定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体发现性染色体(1902)、Stevens和和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系别的关系(male=XY or XO while female=XX)(1905)，从而认识从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。到遗传物质在性别决定中起重要作用。一、性别表现型的决定一、性别表现型的决定Developmental Biology(一一)、哺乳动物的性别决定、哺乳动物的性别决定1.Primary sex determination:指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，的发育命运决定于其染色体组成，Y染染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为色体的存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非而非ovary。e.g.,基因型为基因型为XXY的的Klinefelter综合症患者的综合症患者的表型为表型为male，但不具生殖力；基因型为但不具生殖力；基因型为XO的的Turner综合症患者为不能产卵的综合症患者为不能产卵的female。Developmental Biology生殖嵴原基有两种发育方向：生殖嵴原基有两种发育方向：TestisOvaryGranulosa cells differentiated from Cortical sex cords and thecal cells derived from mesenchymal cells form follicles that envelop the germ cells.Developmental BiologyDevelopmental Biology哺乳动物性特征的发育机制哺乳动物性特征的发育机制Developmental Biology睾丸决定基因为睾丸决定基因为Y染色体上的染色体上的SRY(sex-determining region of the Y chromosome)SRY是通过分析是通过分析XX的的men和和XY的的women的的DNA而发现的而发现的(1990)。它是一种编码它是一种编码223 aa的转录因子，含有的转录因子，含有HMG DNA结合区。结合区。Developmental Biology小鼠小鼠Sry基因也存在于基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为睾丸的生殖腺中表达。转正在分化为睾丸的生殖腺中表达。转Sry基因的基因的XX小鼠小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。Sry对睾丸发育的影响的实验证据对睾丸发育的影响的实验证据XY XXDevelopmental BiologySry的的直直接作用模型：接作用模型：Sry直接直接诱导诱导雄性生殖嵴特异性基因的表达。雄性生殖嵴特异性基因的表达。Sry的间接作用模型：的间接作用模型：Sry诱导生殖嵴细胞合成某种因子诱导生殖嵴细胞合成某种因子中肾细胞进入生中肾细胞进入生殖嵴殖嵴诱导生殖嵴表皮细胞转变为睾丸支柱细胞、并表达雄性特异性基因。诱导生殖嵴表皮细胞转变为睾丸支柱细胞、并表达雄性特异性基因。Developmental Biology与睾丸命运决定有关的常染色体基因与睾丸命运决定有关的常染色体基因Sox9：为含为含HMG DNA结合区的转录因子。含一个额外的结合区的转录因子。含一个额外的SOX9的的XX human 将发育为将发育为male;而而75%的、只含一个有功能的的、只含一个有功能的SOX9的的XY humans发育为发育为female或两性人。或两性人。小鼠的小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。约晚。Sox9蛋白可与蛋白可与Amh的启动子结合，促进的启动子结合，促进Amh的表达。的表达。SF1(steroidogenic factor 1)：为含为含HMG DNA结合区的转录结合区的转录因子。因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。小鼠的正在发育的睾丸中。SF1在睾丸支柱细胞中通过协助在睾丸支柱细胞中通过协助Sox9而增强而增强AMH基因的表达基因的表达(see next slide);而在睾丸的间质细胞中，而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮合成酶基因。它可激活睾丸酮合成酶基因。Developmental BiologySox和和SF对对Amh基基因因表表达达的的作作用用Developmental BiologyDAX1：它编码细胞核激素它编码细胞核激素受体，受体，是是X染色体上的潜在的卵染色体上的潜在的卵巢决定基因巢决定基因。1980年首次发现于年首次发现于XY姊妹中，姊妹中，1994年克隆出基因，年克隆出基因，其性别逆转是由于其性别逆转是由于2个拷贝的个拷贝的DAX1可以抑制可以抑制SRY的作用。的作用。小鼠小鼠Dax1在生殖嵴细胞中表在生殖嵴细胞中表达，它可能是拮抗达，它可能是拮抗Sry的活性而的活性而下调下调sf1的表达。的表达。与与卵巢卵巢命运决定有关的命运决定有关的X染色体基因染色体基因Developmental BiologyWNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠。小鼠Wnt 4在分化前在分化前的的XX和和XY生殖嵴中都表达，其后只在生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。生殖腺中表达。在在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸和睾丸酮等睾丸特异性标记。特异性标记。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进的表达和促进Sf1的表达。的表达。Developmental Biology哺乳动物性特征的发育机制哺乳动物性特征的发育机制Developmental Biology2.secondary sex determination:指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。响性器官的发育。在出现睾丸的胚胎中在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管，中肾旁管(Mullerian duct)退化，而中肾管退化，而中肾管(Wolffian duct)分化为输精分化为输精管、附睾、精囊。管、附睾、精囊。在出现卵巢的胚胎中在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等。分化为输卵管、子宫等。Developmental Biology抗中肾旁管激素抗中肾旁管激素(anti-Mullerian duct hormone,AMH)：由睾丸支柱细胞分泌的由睾丸支柱细胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.Mullerian ductWolffian ductMullerian ductWolffian ductDevelopmental Biology睾丸酮睾丸酮(testosterone)：由睾丸间质细胞合成，其作用是由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。该患者携带该患者携带SRY基因基因 testes AMH Mullerian duct degeneration uterus、oviduct testosterone No androgen receptor输精管、精囊、附睾。输精管、精囊、附睾。Developmental Biology二氢睾丸酮二氢睾丸酮(testosterone)：由睾丸酮转变而成，其作用是由睾丸酮转变而成，其作用是控制外生殖器官的形成。缺少控制外生殖器官的形成。缺少5a-ketosteroid reductase 2的的XY个体个体的外形像的外形像female.Developmental Biology雌激素雌激素(estrogen)：在在female胚胎中，雌激素由卵巢合成胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导，它诱导Mullerian duct分化为雌性器官。分化为雌性器官。在在male胚胎中，雌激素由肾上腺合成胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾，它使中肾旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命和数量。和数量。Developmental Biology(二二)、果蝇的性别决定、果蝇的性别决定1.果蝇的性别决定于果蝇的性别决定于X染色体的数量染色体的数量:X染色体上的性别决定基因叫分子基因染色体上的性别决定基因叫分子基因(numerator)，而而常染色体上的性别决定基因叫分母基因常染色体上的性别决定基因叫分母基因(denominator)。二二者之比者之比 0.5时，个体将发育为雄性。时，个体将发育为雄性。Developmental Biology果蝇的雌雄嵌合体果蝇的雌雄嵌合体Gynandromorph happens when an X chromosome is lost from one embryonic nucleus.Developmental Biology控控制制果果蝇蝇雌雌性性的的关关键键基基因因是是sex lethal(sxl)higherlowerDevelopmental BiologyDevelopmental BiologyTransformer1:果蝇性别决果蝇性别决定的中间基因。定的中间基因。Doublesex:缺失该基因的缺失该基因的胚胎的生殖原基胚胎的生殖原基(雌雄相同雌雄相同)发发育产生雌雄相间的生殖结构；育产生雌雄相间的生殖结构；雌性和雄性特异性雌性和雄性特异性dbx促进特促进特异性性别基因的异性性别基因的表达表达。Developmental BiologyDevelopmental Biology(三三)、线虫的性别决定、线虫的性别决定0.2%male progeny50%male progenyDevelopmental Biology线虫的性别也决定于线虫的性别也决定于X染色体与常染色体套数之比染色体与常染色体套数之比 该比例信号的接受者为该比例信号的接受者为Xol-1(XO lethal)(核蛋白核蛋白)(分泌蛋白分泌蛋白)(跨膜蛋白跨膜蛋白)(转录因子转录因子)Developmental Biology线虫性别决定因子的作用机制线虫性别决定因子的作用机制Developmental Biology(四四)、X染色体基因的剂量补偿效应染色体基因的剂量补偿效应不同性别个体的不同性别个体的X连锁基因的不平衡性通过不同的机制进行补偿连锁基因的不平衡性通过不同的机制进行补偿 哺乳动物哺乳动物X染色体的失活决定于染色体的失活决定于X chromosome inactivation center(XIC):该该中心含中心含Xist基因，其转录的基因，其转录的RNA定位于核中，启动定位于核中，启动X染色体的失活程序。染色体的失活程序。证据：证据：在在XX细胞中，敲除细胞中，敲除Xist的的X染色体不失活；将染色体不失活；将Xist植入植入XY胚胎干细胞的一条常胚胎干细胞的一条常染色体上，该条常染色体或染色体上，该条常染色体或X染色体将失活。染色体将失活。失活染色体的失活染色体的H4未乙酰基化，但甲基化，它们与未乙酰基化，但甲基化，它们与Xist的关系尚不明。的关系尚不明。transcripts Developmental Biology果蝇雄性的果蝇雄性的X染色体的基因转录水平增加染色体的基因转录水平增加Developmental Biology线虫降低雌性个体的线虫降低雌性个体的X染色体基因的表达染色体基因的表达雌性个体表达雌性个体表达dpy-27基因，基因，sdc-3蛋白指导其产物结合在蛋白指导其产物结合在X染色体染色体上，降低有关基因的转录水平。上，降低有关基因的转录水平。Developmental Biology(五五)、环境因素对性别发育的影响、环境因素对性别发育的影响爬行动物的性别受温度的影响爬行动物的性别受温度的影响Developmental Biology欧洲塘龟（欧洲塘龟（E.obicularis）性别转换的临界温度是28.5 通过一种芳香族酶（芳香族酶（aromatase）将睾酮转化为雌激素。25 aromatase活性极低30 aromatase活性异常高Developmental BiologyBonellia的性别取决于幼虫的栖息地的性别取决于幼虫的栖息地Developmental Biology螠虫动物（螠虫动物（Bonellia viridis）性别决定于幼虫向成体发育的锚定环境。幼体定植在岩石上时，发育为体长约10cm的雌性个体。幼体游泳从吻部进入雌体子宫后发育为约1-3mm的雄性个体。无雌性个体的环境中，80%的幼虫发育为雌性个体。孵化环境中放入雌虫，或将雌虫吻部切割下来放入，70%的幼虫粘附于吻上发育为雄性个体。