癌基因PPT课件.ppt

病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Oncogene and Tumor Suppressor GeneOncogene and Tumor Suppressor Gene 癌基因与抑癌基因主主 讲讲：李：李 志志 红红病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程概概 述述 据据据据2012201220122012中国肿瘤年报，目前我国肿瘤的发病率为中国肿瘤年报，目前我国肿瘤的发病率为中国肿瘤年报，目前我国肿瘤的发病率为中国肿瘤年报，目前我国肿瘤的发病率为285.91/10285.91/10285.91/10285.91/10万，万，万，万，平均每天每分钟有平均每天每分钟有平均每天每分钟有平均每天每分钟有6 6 6 6人被诊断为恶性肿瘤人被诊断为恶性肿瘤人被诊断为恶性肿瘤人被诊断为恶性肿瘤。从死亡率来看，全国肿瘤死亡率为从死亡率来看，全国肿瘤死亡率为180.54/10180.54/10万，每年因癌症死亡万，每年因癌症死亡病例达病例达270270万例。我国居民因癌症死亡的几率是万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%13%，即，即每每7 78 8人中人中有有1 1人因癌死亡人因癌死亡。发病年龄：发病年龄：0 03939，较低水平，较低水平，4040岁以后快速升高岁以后快速升高，8080岁以后达到岁以后达到高峰。高峰。病种：病种：肺癌是肺癌是“众癌之首众癌之首”从病种看，居全国恶性肿瘤从病种看，居全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌，前结直肠癌、肝癌和食管癌，前1010位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的76.39%76.39%。居全国恶性肿瘤居全国恶性肿瘤死亡第一位的仍是肺癌死亡第一位的仍是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。死亡率最高者男女均为肺癌。管癌和结直肠癌。死亡率最高者男女均为肺癌。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程20152015年年1 1月月1616日下午日下午1616点点5555分，年仅分，年仅3333岁的著名青年歌手姚岁的著名青年歌手姚贝娜因乳腺癌复发，病逝于北京大学深圳医院。贝娜因乳腺癌复发，病逝于北京大学深圳医院。乳腺癌的发病率在乳腺癌的发病率在2525岁以后逐渐上升，岁以后逐渐上升，50545054岁达到高峰。岁达到高峰。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程迄今发现的癌症有迄今发现的癌症有200200多种，但它多种，但它们几乎始于同一方式们几乎始于同一方式:细胞信号控制出现障碍细胞信号控制出现障碍!病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程正常情况下，细胞的正常生长与增殖是由两大类正常情况下，细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的：基因来调控的：正调节信号：正调节信号：促进生长和增殖，抑制分化促进生长和增殖，抑制分化 癌基因癌基因负调节信号：负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡 抑癌基因抑癌基因这两类信号在细胞内产生的效应这两类信号在细胞内产生的效应相互拮抗相互拮抗，维持，维持平衡，对正常细胞的生长、繁殖和衰亡进行精确平衡，对正常细胞的生长、繁殖和衰亡进行精确的调控。的调控。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负负调控调控产物产物病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程1.1.肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制正正常常细细胞胞受受损损，一一旦旦恢恢复复原原状状，细细胞胞就就会会停停止止增增殖殖，但但是是肿肿瘤瘤细细胞胞不受这一反馈机制抑制。不受这一反馈机制抑制。2.2.肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制正正常常细细胞胞体体外外培培养养，相相邻邻细细胞胞相相接接触触，长长在在一一起起，细细胞胞就就会会停停止止增增殖，而肿瘤细胞长满培养皿后，细胞可以重叠生长。殖，而肿瘤细胞长满培养皿后，细胞可以重叠生长。3.3.肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求4.4.肿肿瘤瘤细细胞胞生生长长有有自自分分泌泌作作用用，即即自自己己分分泌泌生生长长需需要要的的生生长因子和调控信号长因子和调控信号,促进自身的恶性增殖。促进自身的恶性增殖。肿瘤细胞恶性增殖特性肿瘤细胞恶性增殖特性病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程CancerCellDoNotGrowFasterThanNormalCellsRather,Their Growth is Just Uncontrolled病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程癌基因癌基因OncogenesOncogenes第一节第一节病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程基因组内基因组内正常存在的基因正常存在的基因，其编码产物通，其编码产物通常作为正调控信号，常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长促进细胞的增殖和生长。癌基因的癌基因的突变或表达异常突变或表达异常是细胞恶性转化（癌是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。变）的重要原因。n癌基因癌基因(oncogene)一、癌基因的基本概念一、癌基因的基本概念凡凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。节因子等的基因。n广义的广义的“癌基因癌基因”病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程二、癌基因理论的确立二、癌基因理论的确立 Peyton Rous and Rous sarcoma virusPeyton Rous and Rous sarcoma virus病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程19101910年，洛克菲勒研究所年，洛克菲勒研究所3030岁的研究人员岁的研究人员劳斯劳斯进行了一些实验，他进行了一些实验，他把一只母鸡身上的恶性结缔组织把一只母鸡身上的恶性结缔组织(肉瘤肉瘤)制成无细胞滤液，然后接种制成无细胞滤液，然后接种入健康的鸡体内。入健康的鸡体内。结果接受滤液的个体也患上了与上述母鸡完全一样的肿瘤。结果接受滤液的个体也患上了与上述母鸡完全一样的肿瘤。（说明：（说明：？）？）劳斯想到正常细胞变成癌细胞不一定是个突然的过程，可能通过若劳斯想到正常细胞变成癌细胞不一定是个突然的过程，可能通过若干步骤，他把这个过程称为干步骤，他把这个过程称为“肿瘤进展肿瘤进展”，即潜在的癌细胞处于，即潜在的癌细胞处于“休眠休眠”状态，被化学因子、病毒或激素刺激唤醒之后，他们就采取状态，被化学因子、病毒或激素刺激唤醒之后，他们就采取一种更加无法无天的生活方式。一种更加无法无天的生活方式。劳斯关于肿瘤进展的发现很快在许多实验系统内得到证实。劳斯关于肿瘤进展的发现很快在许多实验系统内得到证实。另一方面，他的病毒理论则备受怀疑。一般认为，病毒病都具有传另一方面，他的病毒理论则备受怀疑。一般认为，病毒病都具有传染性，而癌症不能传染。染性，而癌症不能传染。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程到到19501950年，情况有了迅速改变。由于微生物遗传学的发展，年，情况有了迅速改变。由于微生物遗传学的发展，发现发现某些病毒能将自己的部分遗传物质注入细胞内某些病毒能将自己的部分遗传物质注入细胞内而不杀而不杀死细胞或抑制其增殖。这样引入的病毒物质可以死细胞或抑制其增殖。这样引入的病毒物质可以整合到受整合到受体细胞的基因体细胞的基因中，进而引起某些细胞特性的永久性改变。中，进而引起某些细胞特性的永久性改变。RousRous病毒是一种急转化逆转录病毒病毒是一种急转化逆转录病毒(acute(acute transforming retrovirustransforming retrovirus，RNARNA病毒病毒)重新了解了病毒概念之后，就有可能了解病毒怎么会将正重新了解了病毒概念之后，就有可能了解病毒怎么会将正常细胞的循规蹈矩的行为改变为特见于癌细胞的恶性增生。常细胞的循规蹈矩的行为改变为特见于癌细胞的恶性增生。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Rous肉瘤肉瘤1966年，87岁的劳斯获得诺贝尔奖。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程追踪研究逆转录病毒致癌的线索，追踪研究逆转录病毒致癌的线索，BishopBishop等人等人于于19801980年提出了年提出了癌基因假说。癌基因假说。根据这一假说，引起根据这一假说，引起RousRous鸡肉瘤等的逆转录病鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有毒的基因组中存在有致癌基因致癌基因，即，即病毒癌基因，病毒癌基因，v-oncv-onc。该癌基因来源于该癌基因来源于正常细胞基因组中的部分序列正常细胞基因组中的部分序列，即逆转录病毒中的致癌基因序列是在进化过程即逆转录病毒中的致癌基因序列是在进化过程中从宿主细胞基因组中获得的。中从宿主细胞基因组中获得的。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Virus-like particles assembled in Virus-like particles assembled in vitro with purified Rous sarcoma vitro with purified Rous sarcoma virus Gag proteinvirus Gag protein反转录病毒颗粒结构 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程 调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶*劳氏肉瘤病毒（劳氏肉瘤病毒（RSV,Rous sarcoma virus RSV,Rous sarcoma virus）基因组结构图基因组结构图 在劳氏肉瘤病毒基因组中，在劳氏肉瘤病毒基因组中，srcsrc是额外的肿瘤式基因是额外的肿瘤式基因，它能诱发，它能诱发RSVRSV感染的动物产生肉瘤感染的动物产生肉瘤 。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程逆转录逆转录复制复制整合整合转录转录感染感染病毒病毒RNARNA-DNA前病毒前病毒DNA细胞基因组细胞基因组DNA病毒病毒RNA-癌基因癌基因RNA病病毒颗粒毒颗粒宿主细胞宿主细胞再感染再感染宿主细胞宿主细胞携带癌基因携带癌基因的病毒颗粒的病毒颗粒RNARNA病毒与宿主细胞基病毒与宿主细胞基因组整合过程示因组整合过程示意图意图Proto-oncogenesProto-oncogenes癌变癌变病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC 反转录病毒癌基因（反转录病毒癌基因（v-oncv-onc)的起源的起源LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENV病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程根据根据来源来源分分为为病毒癌基因与病毒癌基因与细细胞癌基因胞癌基因两两类类。病毒癌基因病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）：是一）：是一类类存在于存在于肿肿瘤病毒中、能使靶瘤病毒中、能使靶细细胞胞发发生生恶恶性性转转化的基因。化的基因。病毒癌基因不病毒癌基因不编码编码病毒的病毒的结结构成分，构成分，对对病毒复制也没有作用，病毒复制也没有作用，但可以使但可以使细细胞持胞持续续增殖。增殖。细细胞癌基因胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)：存在于正常：存在于正常细细胞基因胞基因组组中的癌基因，又称中的癌基因，又称原癌基因原癌基因（proto-oncogene,pro-onc）。）。三、分三、分 类类 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程广泛存在于生物界广泛存在于生物界基因序列高度保守基因序列高度保守表达产物对细胞正常生长、表达产物对细胞正常生长、繁繁殖、发殖、发育育和分化起和分化起着着精精确确的调控作用。的调控作用。基因结构发生异常或表达失控，导致基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生长增殖和分化异常细胞生长增殖和分化异常细胞癌基因细胞癌基因n特点特点:病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程v-oncv-onc 与与c-onc c-onc 的不同的不同v-oncv-onc 不含内含子不含内含子v-oncv-onc 与与c-oncc-onc 的的核苷酸序列不完全相同核苷酸序列不完全相同v-oncv-onc 丢失了原癌基因两端的某些调控序列，丢失了原癌基因两端的某些调控序列，而在病毒高效启动子作用下而在病毒高效启动子作用下有较高的转录有较高的转录活性活性。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程断裂基因断裂基因完整的没有断完整的没有断裂的可读框裂的可读框病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程癌基因的命名癌基因的命名以以三个斜体小写字母三个斜体小写字母表示，通常源于它们的表示，通常源于它们的首次发现，如：首次发现，如：srcavianRoussarcomavirus（鸡（鸡Rous肉瘤病毒）肉瘤病毒）erbavianerythroblastosisvirus（鸡成红细胞增多鸡成红细胞增多症病毒）症病毒）sissimiansarcomavirus（猴肉瘤病毒）猴肉瘤病毒）rasratsarcomas大鼠肉瘤大鼠肉瘤病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程n功能上相关的癌基因家族分类功能上相关的癌基因家族分类1.src家族：家族：产物多具有产物多具有酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性，能促进活性，能促进增殖信号的转导。增殖信号的转导。2.ras家族：家族：编码编码小小G蛋白蛋白p21，参与，参与cAMP水平的调节。水平的调节。3.myc家族：家族：编码编码核内核内DNA结合蛋白结合蛋白，调节其，调节其他他基因转基因转录的作用。录的作用。4.sis家族：家族：编码的编码的p28，能，能刺刺激间激间叶叶组组织织的细胞分的细胞分裂裂繁繁殖。殖。5.myb家族：家族：核内转录因子核内转录因子病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程类类别别癌基因癌基因名名称称作用作用生长因子类生长因子类SISSISPDGF-2PDGF-2INT-2INT-2FGFFGF同类物，促进细胞增殖同类物，促进细胞增殖蛋白酪氨酸激酶类生长因蛋白酪氨酸激酶类生长因子受体子受体EGFREGFREGFEGF受体，促进细胞增殖受体，促进细胞增殖HER-2HER-2EGFEGF受体类受体类似似物，促进细胞增殖物，促进细胞增殖FMSFMS、KITKITM-CSFM-CSF受体、受体、SCFSCF受体，促增殖受体，促增殖膜结合的蛋白酪氨酸激酶膜结合的蛋白酪氨酸激酶SRCSRC、ABLABL与受体结合转导信号与受体结合转导信号细胞内蛋白酪氨酸激酶细胞内蛋白酪氨酸激酶TRKTRK在细胞内转导信号在细胞内转导信号细胞内蛋白细胞内蛋白丝丝/苏苏氨酸激氨酸激酶酶RAFRAFMAPKMAPK通通路路中的重要分子中的重要分子与膜结合的与膜结合的GTPGTP结合蛋白结合蛋白RASRASMAPKMAPK通通路路中的重要分子中的重要分子核内转录因子核内转录因子MYCMYC促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达FOSFOS、JUNJUN促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达人体内细胞癌基因的分类及功能举例人体内细胞癌基因的分类及功能举例 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程四、癌基因激活的机制四、癌基因激活的机制病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携携带带的长末端重复序列（的长末端重复序列（LTR内含内含较强的启动子较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,启启动下动下游游邻邻近基因的转录和近基因的转录和影响影响附近结构基因的附近结构基因的转录水平，转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变使原癌基因过度表达或由不表达变为表达为表达，从而导致细胞发生癌变。，从而导致细胞发生癌变。癌基因活化的机制癌基因活化的机制病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程如如鸡鸡白白细细胞胞增增生生病病毒毒引引起起的的淋淋巴巴瘤瘤，就就是是由由于于病病毒毒的的DNADNA序序列列整整合合到到宿宿主主细细胞胞c-myc基基因因附附近近，成成为为该该基基因因的的强强启启动动子，导致子，导致c-myc基因过强表达。基因过强表达。myc家家族族：编编码码核核内内DNADNA结结合合蛋蛋白白，调调节节其其他他基基因因转录的作用。转录的作用。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程鸡（禽）白细胞病毒鸡（禽）白细胞病毒（avianleucosisvirus，ALV）逆转录病毒逆转录病毒正常宿主细胞正常宿主细胞病毒病毒DNA的的LTR被整合到被整合到宿主细胞宿主细胞c-myc癌基因附近癌基因附近成为其启动子和增强子成为其启动子和增强子c-myc癌基因表达为正常的癌基因表达为正常的30-100倍倍exon-1exon-2 exon-3c-myc基因基因exon-1exon-2 exon-3LTRexon-1exon-2 exon-3LTRALVALVLTRexon-1exon-2 exon-3ALVLTRc-myc癌基因过度表达的致癌模式癌基因过度表达的致癌模式病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（二）染色体易位（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了在染色体易位的过程中发生了某些基因某些基因的易位和重排的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移使原来无活性的原癌基因移至至强的启动子或增强子附近而被活化强的启动子或增强子附近而被活化，原癌，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。基因表达增强，导致肿瘤的发生。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程费城染色体费城染色体19601960年，年，NowellNowell 和和HungeforaHungefora，在美国费城，发，在美国费城，发现现慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病的患者中，有一个的患者中，有一个很小的近端很小的近端着丝粒染色体着丝粒染色体，称为，称为费城染色体费城染色体（Philadelphia Philadelphia chromosome,Phchromosome,Ph）PhPh染色体已被公认为染色体已被公认为慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病的的特异特异标记染色体标记染色体。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程c-ablc-abl原癌基因的易位激活原癌基因的易位激活c-ablc-ablc-bcrc-bcr c-abl原癌基因，经重排后插入到原癌基因，经重排后插入到bcr基因后，形成基因后，形成bcr/ablbcr/abl 融合基因融合基因，编码的蛋白质编码的蛋白质Bcr-AblBcr-Abl 具有具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性，增殖，并增加基因组的不稳定性，从而引起慢性粒细胞性白血病。从而引起慢性粒细胞性白血病。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）基因扩增（三）基因扩增原癌基因可通过基因扩增（原癌基因可通过基因扩增（gene gene amplificationamplification）使基因拷贝数使基因拷贝数升升高高几几十甚至十甚至上上千千倍倍，发生扩增的机制目前发生扩增的机制目前尚尚不不清楚清楚。基因扩增可致。基因扩增可致编编码产物过量表达码产物过量表达，细胞发生转化。，细胞发生转化。蛋白质结构未变化，但总量大大提高蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增基因扩增 原癌基因原癌基因病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程c-myc基因基因19851985年，年，ShibuyaShibuya首次在部分首次在部分胃癌细胞胃癌细胞中发现中发现c-mycc-myc基因扩增和高表达。基因扩增和高表达。在细胞静止期，在细胞静止期，c-mycc-myc几乎不表达，但在有丝分裂几乎不表达，但在有丝分裂原刺激下迅速表达促使细胞由原刺激下迅速表达促使细胞由G G0 0期进入期进入G G1 1期，增加期，增加细胞数量。因此，细胞数量。因此，c-mycc-myc原癌基因与细胞周期调控原癌基因与细胞周期调控有关。有关。c-mycc-myc原癌基因激活的主要机制原癌基因激活的主要机制：扩增、重排和异扩增、重排和异常高表达常高表达。另外，。另外，c-mycc-myc基因基因低甲基化低甲基化可能为其激可能为其激活的另一重要机制。活的另一重要机制。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（四）点突变（四）点突变原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂作作用用下下，发发生生单单个个碱碱基基的的替替换换点点突突变变(pointmutation),从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸组组成成，造造成蛋白质结构的变异。成蛋白质结构的变异。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程基因点突变是癌基因活化的主要方式基因点突变是癌基因活化的主要方式 19821982年，美国年，美国 3 3 家研究机构（麻省理工大学、家研究机构（麻省理工大学、国立癌症研究所和哥伦比亚大学）几乎同时发表这国立癌症研究所和哥伦比亚大学）几乎同时发表这样的实验结果：样的实验结果：人人膀胱癌膀胱癌细胞细胞EJEJ株的恶性转化是由于其原癌基株的恶性转化是由于其原癌基因因 c-H-ras c-H-ras（356356个碱基）个碱基）的的点突变点突变所致。所致。1234567891011121314正常细胞正常细胞H-ras碱基序列碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GG GC GGT GTG肿瘤细胞肿瘤细胞H-ras碱基序列碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GT TC GGT GTG正常正常p21蛋白氨基酸序列蛋白氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala GlyGly Ala Val肿瘤肿瘤p21蛋白氨基酸序列蛋白氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala ValVal Ala Val病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程v 突变的突变的RasRas癌基因蛋白质被锁定在激活状态癌基因蛋白质被锁定在激活状态GDPGDPGTPGTPPi无活性的无活性的Ras蛋白蛋白有活性的有活性的Ras蛋白蛋白输入的信号刺激输入的信号刺激GDP-GTP交换交换内源性内源性GTP酶活性酶活性输出信号输出信号突变的突变的Ras癌癌基因蛋白质基因蛋白质被锁定在激被锁定在激活状态活状态病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程 HarreyHarrey和和KirfenKirfen 鼠肉瘤病毒上发现，称鼠肉瘤病毒上发现，称H-H-rasras、K-K-rasras，人神经母细胞瘤上发现，人神经母细胞瘤上发现N-N-rasras，基因突变往往发生在，基因突变往往发生在1212、1313和和6161密码子，以密码子，以1212密码子最常见。密码子最常见。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程突变原理：突变原理：一些化学诱变剂，如一些化学诱变剂，如亚硝酸盐亚硝酸盐能够引起能够引起鸟嘌呤甲鸟嘌呤甲基化基化。如不能被修复，则在复制时，。如不能被修复，则在复制时，鸟嘌呤被腺嘌呤鸟嘌呤被腺嘌呤取代取代，则其，则其p21蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸天冬氨酸。天冬氨酸。12 位甘氨酸甘氨酸天冬氨天冬氨酸酸GCGCGCGCACATCGCGCG O6甲基化甲基化复制复制病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（五）癌基因的甲（五）癌基因的甲基化程度降低基化程度降低真核真核DNADNA约有约有5%5%的胞嘧啶被的胞嘧啶被甲基化甲基化病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程DNADNA甲基化的生物学意义甲基化的生物学意义抵御外来入侵的寄生抵御外来入侵的寄生DNADNA控制基因表达控制基因表达甲基化范围与基因表达程度呈甲基化范围与基因表达程度呈反比反比。DNADNA甲基化甲基化能能关闭关闭某些基因的活性某些基因的活性去甲基化去甲基化则则诱导诱导了基因的重新活化和表达了基因的重新活化和表达近年来近年来DNADNA甲基化已成为肿瘤研究的热点，甲基化已成为肿瘤研究的热点，甲基化状态分析可作为判断肿瘤生物学特甲基化状态分析可作为判断肿瘤生物学特征及临床预后的重要指标之一。征及临床预后的重要指标之一。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程癌基因活化的癌基因活化的4 4种机制示种机制示意图意图 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程出现出现新新的的表达产物表达产物 出现出现过量的过量的正常表达产物正常表达产物出现出现异常、异常、截截短短的的表达产物表达产物n癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程五、原癌基因的表达产物五、原癌基因的表达产物细胞外生长因子细胞外生长因子如如c-sis编码编码PDGFPDGF的的 链链跨膜生长因子受体跨膜生长因子受体c-src、c-abl编码产物为受体型酪氨酸蛋白激酶。编码产物为受体型酪氨酸蛋白激酶。细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶(src(src，abl)abl)、丝氨酸、丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶(raf)，rasras蛋白蛋白(H-ras，K-ras和和N-ras)。核内转录因子核内转录因子如如c-fosc-fos病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程六、针对癌基因及其表达产物的分子靶向治疗六、针对癌基因及其表达产物的分子靶向治疗靶靶向向治疗，是在细胞和分子水平上，治疗，是在细胞和分子水平上，针针对已经明对已经明确的确的致癌位点致癌位点（如肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，（如肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，或基因片段），或基因片段），设计设计相应的治疗相应的治疗药药物；物；药药物进入体内会物进入体内会特异特异地地与致癌位点结合与致癌位点结合发生作用，发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波波及肿瘤周围的及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶正常组织细胞，所以分子靶向向治疗又被称为治疗又被称为“生生物导物导弹弹”。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Normal CellCancerous CellUp RegulationMutationConsequence of proliferation of EGFR receptorsConsequence of proliferation of EGFR receptors病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程TKTKTKTKStrategies to inhibit EGFR signaling-EGFR tyrosine kinase inhibitorsAnti-EGFR mAbsAnti-ligand mAbsBispecificAbsImmune effector cellATP病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程原原癌癌基基因因BRAFBRAF所所编编码码的的蛋蛋白白质质属属于于丝丝/苏苏氨氨酸酸激激酶酶，是是MAPKMAPK信信号号通通路路的的重重要要组组成成分分子子，在调控细胞增殖、分化等在调控细胞增殖、分化等方面方面发发挥挥重要作用。重要作用。约约60%的的黑黑素素瘤瘤中中BRAF发发生生突突变变，其其第第600位位氨氨基基酸酸从从缬缬氨酸突变为谷氨酸（氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，最为常见，导致导致B-Raf的持续激活的持续激活。已已 有有 针针 对对 V600E突突 变变 的的 分分 子子 靶靶 向向 药药 物物 威威 罗罗 菲菲 尼尼（Vemurafenib）用用于于临临床床，该该药药可可阻阻断断突突变变的的B-Raf的的活活性性，抑抑制肿瘤生长。制肿瘤生长。Zelboraf（通通用用名名：威威罗罗菲菲尼尼）在在2011年年8月月份份被被FDA批批准准用用于于治治疗疗晚晚期期转转移移性性或或不不能能切切除除的的黑黑色色素素瘤瘤；2012年年2月月20日日，欧欧盟盟委委员员会会批批准准其其用用于于治治疗疗成成人人BRAFV600突突变变阳阳性性、经经手手术术不不能能切切除或转移性黑色素瘤除或转移性黑色素瘤.（一）（一）BRAFn例如：例如：病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程HER2HER2是是表表皮皮生生长长因因子子受受体体家家族族成成员员，具具有有蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，能能激激活活下下游游信信号号通通路路，从从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。在在30%的的乳乳腺腺癌癌中中HER2基基因因发发生生扩扩增增或或者者过过度度表表达达，其其表表达达水水平平与与治治疗疗后后复复发发率率和和不不良良预预后后显显著著相相关关。针针对对其其过过度度表表达达的的单单克克隆隆抗抗体体药药物物赫赫赛赛汀汀（Herceptin）已在）已在临床临床使用。使用。（二）（二）HER2n例如：例如：病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患患者者的的9 9号号染染色色体体与与2222号号染染色色体体之之间间发发生生易易位位，从从而而融融合合产产生生了了癌癌基基因因BCR-ABLBCR-ABL，产产生生融融合合蛋蛋白白p-210p-210，与与正正常常的的C-ABLC-ABL蛋蛋白白p-150p-150相相比比，p-210p-210具具有有较较高高的酪氨酸激酶活性，的酪氨酸激酶活性，可可刺刺激白细胞增殖，导致白血病。激白细胞增殖，导致白血病。在在95%的的慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病（CML）患患者者中中都都伴伴随随有有BCR-ABL融融合合基基因因的的产产生生，在在一一些些急急性性淋淋巴巴白白血血病病患患者者中中也也有发现。有发现。针针对对Bcr-Abl融融合合蛋蛋白白的的药药物物伊伊马马替替尼尼（Imatinib，商商品品名名：格格列列卫卫）2011年年被被FDA批批准准用用于于临临床床。该该药药品品可可强强烈烈抑抑制制ABL酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的活活性性，特特异异性性地地抑抑制制ABL的的表表达达和和BCR-ABL细胞的增殖，从而可用于细胞的增殖，从而可用于治疗治疗CML。（三）（三）BCR-ABLn例如：例如：病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因Tumor suppressor geneTumor suppressor