8免疫毒理学-本科.ppt

免疫毒理学免疫系统在机体中的作用免疫防御（抗感染）免疫监视（抗肿瘤）免疫自稳免疫系统的组成：器官和组织中枢外周第三级淋巴组织细胞因子Lymphocyte Maturation免疫毒理学是主要研究外源化学物和物理因素与免疫系统有害的交互作用可能的有害作用源于：直接或间接作用于免疫系统免疫系统产生免疫应答改变机体抗原研究免疫毒性的必要性（1）免疫系统的发育在机体发育程序表中较为偏后（胸腺发育持续到青春期），每日大约1的白细胞更新；（2）对于病原体的攻击（包括免疫监视）需要对于免疫应答过程中的激活、沉默以及调节的平衡进行精细的调控。（3）目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率甚至死亡率密切相关，这就使得毒理学家要更多的考虑免疫毒性的重要性。机体免疫系统损伤的结局免疫抑制：可能会导致反复的，严重的或者长期迁延的感染，也可能发展形成肿瘤。免疫亢进：过敏反应和自身免疫反应，化学物诱导的最常见的两种过敏类型是接触性超敏反应和呼吸道超敏反应，职业与环境暴露研究内容：免疫毒性评价方法学研究：建立和改进免疫毒性检测与评价方法免疫毒性及其机理研究（免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应）免疫毒性的危险性评价（模型、终点）外源化学物对免疫系统作用的特点：硝酸稀土：2 mg/kg 抑制PFC 其它毒性效应（肝脏、肾脏、遗传毒性等）NOAEL为 20，200 mg/kgTCDD的免疫毒性CTL的发育和活性PHA-、ConA-诱导的增殖反应、DHR和移植物抗宿主的反应下降TCDD诱导胸腺上皮终末分化，其结果导致胸腺退化TCDD显著降低胸腺中未成熟T细胞（CD4+/CD8+）的数量TCDD的免疫毒性PFC应答对TCDD的毒性效应非常敏感采用分离/重建或体外暴露的技术研究表明TCDD主要的免疫靶细胞是B细胞TCDD选择性地对未成熟的B细胞影响较对成熟B细胞的影响大TCDD抑制人B细胞分泌IgMTCDD的免疫毒性TCDD在低于诱导胸腺萎缩的浓度下可引起粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）发育的改变TCDD暴露显示宿主对几类细菌、病毒和肿瘤模型的易感性增加。外源化学物对免疫系统作用的特点：外源化学物对免疫系统作用的特点：反应的灵敏性反应的复杂性反应的选择性反应的双向性化学物对免疫系统的影响：免疫抑制超敏反应自身免疫反应免疫抑制作用的靶部位：细胞免疫体液免疫非特异性免疫宿主抵抗力具有免疫抑制作用的外源化学物：多卤代芳烃：PCB、PBB、TCDD多环芳烃：DMBA、B（a）P、农药：DDT、PCP、敌百虫、甲基对硫 磷金属：铅、镉、砷、汞气体污染物：NO2、SO2、臭氧、CO工业污染物：氯乙烯、苯、石棉治疗药物：CP、5-FU、外源化学物免疫抑制的机制：直接作用间接作用直接作用：细胞毒作用影响淋巴细胞的成熟、发育影响淋巴细胞增殖和分化干扰抗原提呈干扰淋巴细胞的功能死亡坏死凋亡（不同的途径）代谢活化其它器官损伤的继发效应（C反应蛋白）对神经内分泌的影响（激素）对营养和代谢的影响超敏反应类型：一型二型三型四型外源化学物引起超敏反应的类型和特点外源化学物引起超敏反应的类型和特点反反应类应类型型参与参与细细胞或分胞或分子子反反应应机制机制临临床表床表现现I型（速发型）IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞致敏细胞释放血管活性物质等，使毛细血管扩张、通透性改变，导致腺体分泌增加、平滑肌收缩哮喘、鼻炎、特应性皮炎、胃肠变态反应、荨麻疹、过敏性休克等II型（细胞毒型）IgG或IgM、补体、M、K细胞IgG或IgM与靶细胞结合，活化补体，M吞噬、K细胞ADCC杀伤作用溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少性紫癜、输血反应等III型（免疫复合物型）IgG、IgM或IgA、补体、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞抗原抗体复合物在组织中沉积引起细胞浸润、释放水解酶等慢性肾小球肾炎等自身免疫性疾病、超敏性肺炎等IV性（迟发型）TD亚群细胞致敏TD释放淋巴因子吸引M并发挥作用接触性皮炎、湿疹、移植排斥反应等常见的致敏因子常见的致敏因子来来 源源种种 类类药物青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生素粉尘、抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用品食品蓖麻子、生咖啡豆、木瓜蛋白酶、胰腺提取物、谷物和面粉、食品添加剂、真菌化妆品美容护肤品、香水、染发剂、脱毛剂、指甲油、除臭剂工业化学物乙（撑）二胺、邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐、二异氰酸酯类（TMI、HDI、MDI、TDI）、金属盐类、有机磷、染料（次苯基二胺等）、重金属（镍、汞、铬酸盐等）、抗氧化剂、增塑剂、鞣革制剂（甲醛等）植物毒常青藤、橡树、漆树、豚草、花粉等混合物有机体棉尘、木尘、动物产品自身免疫：定义由于自身识别障碍，免疫球蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应，导致组织损伤。诱导体内自身抗原刺激机体免疫活性细胞产生自身抗体，免疫复合物沉积激活补体，组织损伤明确与自身免疫有关的化学物明确与自身免疫有关的化学物提出有抗原性的化学物临床表现抗原文献药类甲基多巴肼异烟肼普鲁卡因 胺氟烷非药类化学物氯乙烯汞硅溶血性贫血SLE样综合征SLE样综合征SLE样综合征自身免疫性肝炎硬皮病样综合征肾小球肾炎硬皮病Rh抗原髓过氧化物酶髓过氧化物酶DNA肝微粒体蛋白在肝脏合成的异常蛋白肾小球基底膜蛋白很可能起佐剂作用Murphy and Kelton.(1991)Cambridge et al.(1994)Jiang et al.(1994)Totoritis et al.(1988)Kenna et al.(1987)Ward et al.(1976)Pelletier et al.(1994)Pernisand Paronetto.(1962)免疫毒理学试验方法免疫抑制超敏反应和自身免疫免疫病理免疫功能评价体液免疫（PFC,血清溶血素）细胞免疫（DTH，淋巴细胞增殖）非特异性免疫（巨噬细胞吞噬，NK细胞活性）宿主抵抗力超敏反应：主动全身过敏反应试验(ASA)被动皮肤过敏试验(PCA)迟发性皮肤超敏反应呼吸道超敏反应检测腘窝淋巴结试验（自身免疫）其它检测方法细胞因子检测转基因动物模型免疫毒性检测方案对免疫毒理学试验分级的方法（NTP）试验水平 程序一级 血液学 体重，器官重（脾脏、胸腺、肾 脏、肝脏）脾脏细胞学、骨髓细胞学和CFU 免疫病理 PFC试验 增殖应答（T,B）NK试验二级 表面标志分析（细胞记数）二次（IgG）PFC试验 CTL试验 DHR试验 巨噬细胞功能 宿主抵抗力研究The ICH S8 immunotoxicity guidance常规毒理学研究的发现线索（血液学，球蛋白/白蛋白，免疫器官剖检，病理）药理学特性应用人群与已知免疫调节剂的结构相似性药物处置，临床信息等 FDA/CDER新药免疫毒性评价规范中的新药免疫毒性评价规范中的试验流程图试验流程图 WHO推荐的人群免疫毒性检测方案推荐的人群免疫毒性检测方案 全血细胞记数及分类抗体介导的免疫（一项或者多项）流式细胞仪分析淋巴细胞表型细胞免疫自身抗体和炎症非特异性免疫检测临床化学检测分子免疫学方法：蛋白组和基因组动物模型：转基因小鼠和重症联合免疫缺陷小鼠发育免疫毒理学：全身超敏反应：生物标志物：危险性评定：