肝衰竭诊疗规范2022版.docx

肝衰竭诊疗规范2022版肝衰竭（Hverfailure）是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生 严重障碍或失代 偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现 的一组临床症候群。我国 2012年肝衰竭诊疗指南根据病理组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分为急性、亚急性、慢加急性、 慢性四类。目前，我国以慢加急性肝衰竭为主，疾病进展快,病死率较高，应受到广泛关注。【病因】在我国，引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型 肝炎病毒），其次是药物及肝毒性物质（如乙 醇、化学制剂等）。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因;酒精 性肝损伤常引起慢性或 慢加急性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见 于遗传代谢性疾病（表15-8-9-1）。表15-8-9-1肝衰竭的病因实例甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、肠道病毒、疱疹病毒等对乙酰氨基酚、抗结核病药物（异烟腓、利福平、毗嗪酰胺等）、抗代谢实例甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、肠道病毒、疱疹病毒等对乙酰氨基酚、抗结核病药物（异烟腓、利福平、毗嗪酰胺等）、抗代谢病因肝炎病毒其他病毒药物及肝毒性物质彷、精H巾癖住泞站物、朝公中基药（加1 十二十）、精风湿病药物、7,醵、毒曹细菌及寄生虫等病原体感严重或持续感染（如败血症、血吸虫病等）妊娠急性脂肪肝自身免疫性肝病代谢异常肝豆状核变性、遗传性糖代谢障碍等缺血缺氧休克、充血性心力衰竭等肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤先天性胆道闭锁其他胆汁淤积性肝病、创伤、辐射等【病理】目前，肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学改变的关联性尚未取得共识。以HBV 感染所致肝衰竭为例，各类肝衰竭 典型病理表现为:急性肝衰竭肝细胞呈一次性坏死，坏死 面积M肝实质的2/3为大块坏死;或亚大块坏死(1/3 - 2/3肝实质)，肝窦网状支架不塌陷 或非完全塌陷。亚急性肝衰蝎肝组 织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区 网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生，并可见细、小胆管增生 和胆汁淤积。慢加急性肝衰竭表现为在 肝硬化/肝纤维化基础上沿中央静脉分布的亚大块肝 实质坏死(坏死面积15%-90%),但酒精性慢加急性肝衰竭以严重的炎 症和肝细胞变性 为特征;此外严重的胆汁淤积、卵圆细胞来源 的肝再生及病理上表现的脓毒血症均是所有慢 加急性肝衰竭病理共有的特征。而慢性肝衰竭主要为弥漫性肝脏纤维化及异常结节形成, 可伴有分布不均的肝细胞坏死。【发病机制】肝衰竭的发病机制十分复杂，受多种因素影响，具体机制目前尚未完全明确，主要包 括以下两个方面。(-)各种因素对肝细胞的直接损伤各型肝炎病毒都可引起肝衰竭，这些病毒的致病 性与其数量、毒力及其变异有关。大量临床研究发现肝炎病毒感染，特别是肝炎病毒的重叠 感染或混合感染和变异株的感染与肝衰竭的发生密切相关。(二)免疫损伤机制促炎细胞因子促进组织破坏，在急 性肝衰竭早期占主导地位。细 胞因子参与肝衰竭的发生机制 主要包括以下两种:参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程;参与 构成抑制肝细胞再生的细胞外环境，导致肝衰竭时肝细胞再生障碍。【肝衰竭分类与诊断】(一)分类肝衰竭分为四类:急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)、亚急性肝衰竭 (subacute liver failure,SALF)、慢加 急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)和 慢性肝衰竭 (chronic liver failure, CLF )。(二)临床诊断1 .急性肝衰竭 急性起病,2周内出现n级以上肝性脑病 并有以下表现者:极度乏力， 有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等 严重消化道症状;短期内黄疸进行性加深;出血倾向 明显，血浆凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA) W40%或国际 标准化比值(INR) ML5,且排除其他原因；肝脏进行性 缩小。2 .亚急性肝衰竭 起病较急,2-26周出现以下表现者：极度乏力，有明显的消化道症 状;黄疸迅速加深，血清总胆 红素大于正常值上限10倍或每日上升3 ；伴 或 不伴有肝性脑病;出血倾向明显,PTAW40%或INRM L5,并 排除其他原因者。3 .慢加急性肝衰竭 东、西方在诊断上存在差异。西方以酒精性（西方型）为主，因此 几乎所有的西方型ACLF均发生在 肝硬化基础上。而东方型ACLF以HBV为代表，可以 发生在肝硬化或非肝硬化基础上。西方型ACLF的诊断标准按照慢性肝衰竭联盟器官衰竭 评分（Chronic Liver Failure Consortium Organ Failure scores）,即 CLIF-OFs 标准（表 15-8-9-2），以多器官衰竭的数量 作为评判依据。表 15-8 - 9 - 2CLIF-0FS 评分器官/系统检测项目1分2分3分肝脏TB/dxmol-L*1）<102.6102. 6-<205. 2M205.2肾脏CR/（|xmolL）<176.8M309.4或肾脏透析神经HE分级0IU凝血INR<2.02.0<2.5M2. 5循环平均动脉压/mmHgM70<70使用升压药呼吸SpCh.FiCh>357215 357W2I4上述六大器官中出现以下任何一种情况均诊断为ACLF： 单独肾衰竭;一个器官衰竭合并肾或神经系统损伤;两个或以上器官衰竭。其 中达到肾衰竭的评分为2分，其余五个 器官衰竭需达到3分。东方型ACLF诊断根据亚太肝病协会共识意见来进行 诊断：在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为: 极度乏力，有明显的消化道症状； 黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升217.lpcmol/L； 出血倾向明显,PTAW4O%或INRml.5,并排除其他原因者;失代偿性腹水;伴或不伴有肝 性脑病。通过比较东西方定义和诊断标准,可以看出主要差异如下:包含的器官不同。东方诊 断标准侧重于肝衰竭的表现，而西方诊断标准强调多器官功能衰竭。肝衰竭的诊断标准 不同。东方诊断标准侧重于早期JNRML 5,有或无肝性脑病，而西方对凝血和神经系统衰 竭的诊断标准分别是INRM2.5,肝性脑病H/IV期，侧重于病情的晚期。 ,慢性肝衰竭在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿:血清总胆红素明显升 高;白蛋白明显降低;出血 倾向明显,PTAW40%或INRML5,并排除其他原因者;有腹 水或门静脉高压等表现；肝性脑病。（三） 分期根据临床表现的严重程度,亚急性肝衰竭和 慢加急性肝衰竭可分为早期、 中期和晚期。1 .早期极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状;黄疸进行性加深 （血清总胆红素N 171|xmol/L或每日上升M 17. 1 fimoI/L）；有出血倾向，30%<PTAW40% （或L5<INRWL9）;未出现肝性脑病或其他并发症。2 .中期在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出 现以下两条之一者:出现II 级以下肝性脑病和/或明显腹水、感染；出血倾向明显（出血点或瘀斑），20%<PTAW30% （或 L9<INRw2.6）。3 .晚期在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有 严重出血倾向（注射部位瘀斑 等），PTAW20% （或INRM2.6）,并出现以下四条之一者:肝肾综合征、上消化道大出血、 严重感染、II级以上肝性脑病。（四） 肝衰竭诊断书写格式肝衰竭不是一个独立的临床 疾病，而是一种功能性诊断。 在临床实际应用中，完整的诊断 应包括病因、临床类型及分期。例如：病毒性肝炎，慢性, 乙型，慢加急性肝衰竭（早期）。【实验室检查】1 .血清胆红素测定常呈进行性增高，多超过171zmo/L,可达800 （j,mol/L以上。2 .血清转氨酶血清谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）常明显升高，尤以后者 升高更明显。AST/ALT比值对 估计预后有意义，存活者比值介于0.310.63,死亡者多在1.20-2. 26。肝衰竭时，由于肝细胞大量坏死,ALT及AST活 性反而迅速下降。与此形 成对比的是，血清胆红素显著升高，此现象称为“胆酶分离”现象，对肝衰竭的诊断及预 后有重要意义。3-血清胆固醇与胆固醇脂胆固醇与胆固醇脂主要在肝 细胞内合成,合成过程需多次酶 促反应。正常血清胆固醇浓度 为2. 83 - 6. OOmmol/L,如低于2. 6mmol/L则提示预后不良, ALF时胆固醇脂也常明显下降。4.血清胆碱酯酶活力胆碱酯酶有两种，即乙酰胆碱酯 酶和丁酰胆碱酯酶。后者在肝 细胞内合成，肝衰竭时此酶活力 常明显下降。5-血清白蛋白最初可在正常范围内，如白蛋白逐渐下降则预后不良。但这种变化的敏 感度不高，主要因白蛋白的半衰期可达3周，其合成明显降低需23周才逐渐显现。6,凝血功能检查（1） 凝血酶原时间（PT）：凝血因子I、u、v、vn、x中任何一种缺乏均可致PT 延长。PT的表示方法有三种:PT延 长的秒数，比对照值延长3秒为异常;INR,1.2为 异常；PTA,由PT计算而来。PT测定是目前最常用的评估肝细胞功能指标之一，但需排 除因维生素K缺乏所致的PT延长。（2） 活化部分凝血活酶时间（APTT）：参与内源性凝血系 统的任何因子缺乏时均可致APTT延长。APTT延长首先提示 因子VII、IX、XI、XII缺乏，但也提示I、H、V、 X因子缺乏。肝衰 竭时APTT延长较为常见。（3） 纤维蛋白原定量：由于肝细胞合成能力降低及并发DIC等原因，可出现血浆 纤维蛋白原含量降低。（4） 凝血因子测定：H、V5、IX、X等因子明显减少。7.其他检查肝炎病毒标志物包括甲、乙、丙、戊及其他病 毒抗体的检查有助于病因 的诊断。血氨、血浆氨基酸测定有助 于肝性脑病的诊断及处理。细菌学检查及鳖试验有利 于确定感染的存在。电解质检查对监测患者病情极为重要。&其他脏器功能衰竭指标见表15-8-9-2。【肝衰竭的治疗(一)病因治疗所有的肝衰竭患者应明确病因，并给予必要的病因特异性治疗，包括发病 原因及诱因。针对单一病因ALF的特异治疗手段很少，例如以N-乙酰半胱氨酸(NAC)治 疗 对乙酰氨基酚(APAP)过量引起的ALF,立即分娩以治疗妊 娠相关的ALF。对HBVDNA阳性 的肝衰竭患者，不论其检测出的HBVDNA滴度高低，建议立即使用核昔(酸)类药物抗病 毒治疗。(二)内科综合治疗1 .支持治疗卧床休息。 加强病情监测，应加强多学科协作综合治疗，并进行凝血功能、血氨及血液生物化 学指标的监测，床边B超监测肝 脏大小及腹水变化。 推荐肠道内营养,供给足够热量，饮食以高碳水化合物、低动物蛋白、低脂肪为宜。 每日总热量成人应在56.7kJ(l 200-1 600kcal)o进液量应控制在2 000ml左右，并补充足 量 的维生素B、C、K等。临床上多给予10%-20%葡萄糖，同时 配给支链氨基酸。(4)积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子。 纠正电解质、酸碱平衡:定期随访血气及电解质检查，及时发现，及时纠正。(6)保持室内空气流动，注意消毒隔离，加强口腔护理及 肠道管理，预防医院内感染发 生。2.其他治疗(1)免疫调节治疗：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治 疗中的应用尚存在不同意见。 非病毒感染性肝衰竭，如自身免 疫性肝病及急性乙醇中毒(严重酒精性肝炎)等是其适应证。 其他原因所致的肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用 并及早停药。后期为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症，可酌情使用胸 腺素等免疫调节剂。 促进肝细胞再生:疗效不肯定，但可试用以下一些药 物。肝细胞生长因子及肝细 胞刺激物质，有促进DNA合成，促进肝细胞再生，抑制肿瘤坏死因子，增加库普弗细胞功 能，增加肝细胞对氨基酸的摄取，增加ATP酶活性等作用;前列腺E，能改善组织灌流， 但对已有出血的患者不能应用;生长激 素可增加肝细胞再生能力，提高巨噬细胞的吞噬功 能，增加肠黏膜屏障功能，可考虑使用。 微生态调节治疗:可应用肠道微生态调节剂、乳果糖 等,减少肠道细菌易位或降低内 毒素血症及肝性脑病发生。3,并发症防治(1)脑水肿治疗:25%-35%的HI期肝性脑病患者和约75%的N期肝性脑病患者存在脑 水肿，其后果包括颅内压增 高、脑缺血和缺氧及脑干疝,这些是ALF患者死亡的最常见原 因。肝移植是脑水肿唯一的确定性治疗，但未控制的颅内压升 高是肝移植的禁忌证。对于颅内压升高的患者，治疗目标是将颅内压降至20mmHg以下并将大脑灌注压维持 在高于60mmHg的水平。降低颅内压的方法包括给予高渗药物(如甘露醇)和过度通气，但 使用这些方法的获益通常短暂。静脉快速给予甘露醇(0.5-1. Og/kg)通常是颅内压升高患者 的一线治疗。如果其 他治疗重度颅内压升高的方法无效，则应采用戊巴比妥或硫喷妥诱导 巴比妥昏迷。可单次静脉快速给予35mg/kg戊巴比妥。巴比妥类药物能降低颅内压，但 也可能导致体循环低血压 而降低脑灌注压，应予注意。由于ALF时巴比妥类药物的清除 率 明显降低，所以较长时间内将不可能进行神经系统评估。试验性疗法包括诱导低体温及阿嗥美辛(25mg静脉注射1分钟)，可考虑在标准治疗无 效的颅内压升高患者中使用。肾上腺皮质激素不推荐用于控制ALF患者的颅内高压。 肝性脑病的治疗:详见本章第一节“肝硬化及其并发 症”。 抗感染治疗:应行定期监测培养，以早期发现潜在的细菌或真菌感染，以便根据培 养结果尽早采取适当治疗措施。(4)肾功能不全处理:密切注意肝衰竭患者的液体复苏及 血管内血容量的维持。伴急性 肾衰竭患者如需耍透析支持，建议采用持续性而不是间歇性血液透析。出血的防治：只有在出血和进行侵入性操作前才推荐对血小板减少症和凝血时间 延长者进行补充治疗。ALF患者应接受H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂治疗，以预防因为应 激 性溃疡导致的酸相关性胃肠道出血。(三)人工肝支持系统人工肝是指通过体外的机械、物理化学或生物装置,清除各种有害 物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏部分功能的治疗方法，能为肝细胞再 生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型 和组合型三种。非生物型人工肝 已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效。生物型及组合 型人工肝不仅具有解毒功能，还具备部分合成和代谢功能，是人工肝发展的方向，现正处 于临床研究阶段。（四）肝细胞和干细胞移植 利用动物或人肝细胞经微载 体、球形体、微囊凝胶滴等植入 系统植入人的腹腔或脾脏，以取 代人的肝脏功能，目前尚未广泛应用于临床。近期已有报道 脐 带间充质干细胞治疗能够显著提高早中期肝衰竭患者的生存 率，自体骨髓间充质干细胞 移植能够显著提高ACLF患者的近期生存率。（五）原位肝移植肝移植是目前治疗肝衰竭的有效手 段，中长期（5年）生存率可达到70%。 应掌握时机，具体应用 指征见本章第十一节“原位肝移植的内科问题” O【预后】肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的临床评估指标或体系。多因素 预后评价模型如序贯器官衰 竭评估（sequential organ failure assessment, SOFA） > 终末期肝病模型（MELD 评分）.Child-Pugh 评 分等，以及单因素指标如凝血酶原时间、V因子、INR、肾功能、胆红素水平、血钠、 动脉血pH等对肝衰竭预后评估有一定价值，可在临床上参考使用。