抑郁症的药物治疗课件.ppt

抑郁症的药物治疗抑郁症的药物治疗 抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为发病率为2%3%。抑郁症相关知识抑郁症相关知识概概念念：是是由由各各种种原原因因引引起起的的以以抑抑郁郁为为主主要要症症状状的的一一组组 心心 理理 障障 碍碍（mood disorders）或或 情情 感感 性性 障障 碍碍（affective disorders），是是一一组组以以抑抑郁郁心心境境自自我我体体验验为中心的综合征。为中心的综合征。轻轻微微抑抑郁郁症症如如疲疲劳劳、失失眠眠、肠肠胃胃不不适适、持持续续的的头头痛痛及及背背痛痛等等等等，可可能能被被误误解解为为其其他他疾疾病病。说说话话少少且且音音调调低低且且慢慢、动动作作少少且且慢慢、严严重重时时僵僵呆呆，但但有有时时出出现现急急躁行为，甚或自杀行为。躁行为，甚或自杀行为。三个时期较易得到抑郁症，即三个时期较易得到抑郁症，即青春期后段，青春期后段，中年中年及及退休后退休后。抑郁症是一种可以治愈的疾病，。抑郁症是一种可以治愈的疾病，80%至至90%的抑郁症患者可以的抑郁症患者可以通过专业治疗而痊愈通过专业治疗而痊愈。抑郁症病因：抑郁症病因：1.遗传：遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。经常患忧郁症的人，有家族史。2.大脑中的神经递质失去平衡：抑郁症起因于脑部管制情大脑中的神经递质失去平衡：抑郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。绪的区域受干扰。3.性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。得到忧郁症。4.环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发抑郁症。中重大痛苦决定，也会引发抑郁症。5.饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。物质会受我们所吃的食物影响。6.抑郁症可能由多种疾病造成。抑郁症可能由多种疾病造成。n n抑郁症：单相型。抑郁症：单相型。抑郁症：单相型。抑郁症：单相型。n n躁躁躁躁狂狂狂狂-抑抑抑抑郁郁郁郁症症症症（manic-depressive manic-depressive disorderdisorder）为为为为双双双双极极极极情情情情感感感感性性性性疾疾疾疾病病病病，通通通通常常常常躁躁躁躁狂狂狂狂相相相相和和和和抑抑抑抑郁郁郁郁相相相相集集集集于于于于一一一一身身身身，交交交交替替替替出出出出现现现现。仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。n n单单单单胺胺胺胺学学学学说说说说（monoamine monoamine hypothesishypothesis）：躁躁躁躁狂狂狂狂症症症症是是是是脑脑脑脑内内内内单单单单胺胺胺胺（主主主主要要要要指指指指5-HT 5-HT,NA)NA)增增增增多多多多或或或或活活活活性性性性过过过过高高高高，抑抑抑抑郁郁郁郁症症症症则则则则是相反。是相反。是相反。是相反。n n A A 女士女士女士女士 35353535岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出差错集中，常出差错集中，常出差错集中，常出差错。自己诊断是得了自己诊断是得了自己诊断是得了自己诊断是得了“抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症”，最近开始偷偷吃最近开始偷偷吃最近开始偷偷吃最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：抗抑郁症的药物，心想：抗抑郁症的药物，心想：抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是今后总靠药物顶着如何是今后总靠药物顶着如何是今后总靠药物顶着如何是好好好好”。最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局”。n nB B 高一学生高一学生高一学生高一学生 从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。的管教下，愿望很快实现。的管教下，愿望很快实现。的管教下，愿望很快实现。小小小小学学学学、中中中中学学学学一一一一直直直直是是是是班班班班级级级级和和和和年年年年级级级级的的的的学学学学生生生生委委委委员员员员，学学学学习习习习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。但但但但最最最最近近近近感感感感到到到到很很很很苦苦苦苦恼恼恼恼，压压压压抑抑抑抑得得得得透透透透不不不不过过过过气气气气来来来来，完完完完全全全全没没没没有有有有了了了了自自自自信信信信心心心心，甚甚甚甚至至至至连连连连独独独独自自自自出出出出门门门门办办办办一一一一件件件件事事事事的的的的勇勇勇勇气气气气都都都都没没没没有有有有。每每每每天天天天都都都都象象象象在在在在演演演演戏戏戏戏，扮扮扮扮演演演演着着着着一一一一个个个个实实实实在在在在不不不不想想想想再再再再当当当当下去的下去的下去的下去的“好学生好学生好学生好学生”。n nC C C C 大学二年级学生大学二年级学生大学二年级学生大学二年级学生 对对对对人人人人紧紧紧紧张张张张，越越越越是是是是面面面面对对对对陌陌陌陌生生生生人人人人越越越越严严严严重重重重，越越越越是是是是做做做做好好好好准备的谈话越狼狈。准备的谈话越狼狈。准备的谈话越狼狈。准备的谈话越狼狈。肢肢肢肢体体体体僵僵僵僵硬硬硬硬、脸脸脸脸红红红红、心心心心跳跳跳跳、口口口口吃吃吃吃、手手手手颤颤颤颤抖抖抖抖。因因因因此此此此，不不不不敢敢敢敢一一一一个个个个人人人人进进进进饭饭饭饭馆馆馆馆吃吃吃吃饭饭饭饭，不不不不愿愿愿愿去去去去学学学学生生生生食食食食堂堂堂堂就就就就餐餐餐餐。最最最最近记忆力明显下降。近记忆力明显下降。近记忆力明显下降。近记忆力明显下降。一一一一想想想想到到到到将将将将来来来来求求求求职职职职和和和和工工工工作作作作就就就就害害害害怕怕怕怕，惶惶惶惶惶惶惶惶不不不不可可可可终终终终日日日日。求助。求助。求助。求助。抑郁症的机制研究抑郁症的机制研究1 1、发发病病与与脑脑内内受受体体功功能能改改变变有有关关:即即长长期期神神经经递递质质的的异异常常改改变变，引引发发受受体体功功能能产产生生适适应应性性（adaptation）改变。改变。2 2、受受体体本本身身的的数数量量和和密密度度的的改改变变，还还会会累累及及受受体体后后信号转导功能信号转导功能,甚至基因转录过程。甚至基因转录过程。3 3、下下丘丘脑脑垂垂体体肾肾上上腺腺（HPAHPA）轴轴负负反反馈馈失失调调,常常伴伴有有高高皮皮质质酮酮血血症症，地地塞塞米米松松（dexamethasone）不不能能反反馈馈性性降降低低，表表明明郁郁患患者者HPAHPA轴轴功功能能亢亢奋奋，且且失失去去了了负负反馈调节机制。反馈调节机制。4 4、海马神经元存在皮质酮受体、海马神经元存在皮质酮受体负反馈调节负反馈调节HPAHPA轴轴 受受体体功功能能受受损损后后，HPAHPA轴轴变变成成脱脱抑抑制制状状态态。长长期期应应激激可可引引发发垂垂体体、肾肾上上腺腺的的肥肥大大，海海马马受受体体密密度度下下调和海马细胞死亡。调和海马细胞死亡。高高皮皮质质酮酮血血症症-减减少少5-HT5-HT合合成成，降降低低5-HT5-HT神神经经功能。功能。5 5、抑郁症的细胞分子机制、抑郁症的细胞分子机制A A、信信号号转转导导水水平平上上，抗抗抑抑郁郁剂剂长长期期用用药药后后引引起起G G蛋蛋白白偶偶联联受受体体的的腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶AC-cAMP-PKAAC-cAMP-PKA信信号号通通路路活活性增强性增强,PLC-PKC,PLC-PKC信号通路的活性降低信号通路的活性降低.据据此此提提出出：AC-PKAAC-PKA与与PLC-PKCPLC-PKC信信号号转转导导平平衡衡失失调调是是抑郁症发病的机制抑郁症发病的机制.B B、在在基基因因转转录录水水平平上上，cAMPcAMP做做为为第第二二信信使使，它它激激活活相相应应的的功功能能蛋蛋白白CREBCREB（cAMPcAMP反反应应元元件件蛋蛋白白），抗抗抑抑郁郁剂剂慢慢性性用用药药后后，海海马马中中CREBCREB的的mRNAmRNA含含量量增增加加，脑脑源源性神经生长因子（性神经生长因子（BDNFBDNF）受体受体mRNAmRNA也增加也增加.药物治疗药物治疗抗抑郁药抗抑郁药Antidepressants单胺学说背景单胺学说背景n n19511951年发现抗结核药年发现抗结核药年发现抗结核药年发现抗结核药isoniazidisoniazid（异烟肼）、异烟肼）、异烟肼）、异烟肼）、iproniazidiproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨。异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨。异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨。异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨。19521952年发现年发现年发现年发现iproniazidiproniazid抑制抑制抑制抑制MAOMAO，后用于治疗抑郁后用于治疗抑郁后用于治疗抑郁后用于治疗抑郁症症症症n n5050年代用利血平治疗高血压，结果年代用利血平治疗高血压，结果年代用利血平治疗高血压，结果年代用利血平治疗高血压，结果25%25%有抑郁状态，有抑郁状态，有抑郁状态，有抑郁状态，后证明后证明后证明后证明reserpinereserpine是单胺排空药；是单胺排空药；是单胺排空药；是单胺排空药；n n增加脑内单胺特别是增加脑内单胺特别是增加脑内单胺特别是增加脑内单胺特别是NENE和和和和5-HT5-HT的药抗抑郁有效。的药抗抑郁有效。的药抗抑郁有效。的药抗抑郁有效。n n提出：抑郁症是脑内提出：抑郁症是脑内提出：抑郁症是脑内提出：抑郁症是脑内NENE和和和和5-HT5-HT功能降低。功能降低。功能降低。功能降低。5-HT受体分类受体分类5-HT1A，1B，1E，1F Gi/o5-HT2A，2B，2C Gq/115-HT3A，3B 离子通道离子通道5-HT4 Gs5-HT5A，5B Gi/o5-HT6 Gs5-HT7 Gs抗抑郁药发展概况：抗抑郁药发展概况：（1 1）早期）早期）早期）早期 MAOI MAOI isoniazidisoniazid 等，现在吗氯贝胺。等，现在吗氯贝胺。等，现在吗氯贝胺。等，现在吗氯贝胺。（2 2）三三三三环环环环抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药，抑抑抑抑制制制制NANA和和和和5-HT5-HT再再再再摄摄摄摄取取取取，效效效效果果果果好好好好不不不不良良良良反反反反应应应应多多多多（与与与与 ，M M，HH1 1受受受受体体体体阻阻阻阻断断断断有有有有关关关关）。常常常常用用用用药药药药有有有有imipramineimipramine,amitriptylineamitriptyline,doxepindoxepin（3 3）选选选选择择择择性性性性抑抑抑抑制制制制NANA再再再再摄摄摄摄取取取取（第第第第二二二二代代代代，或或或或四四四四环环环环类类类类）。作作作作用用用用稍稍稍稍弱弱弱弱，但但但但不不不不良良良良反反反反应应应应少少少少。mianselinmianselin(米米米米安安安安色色色色林林林林)，maprotilinemaprotiline(马普替林马普替林马普替林马普替林)。（4 4）选选选选择择择择性性性性5-HT5-HT摄摄摄摄取取取取抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂（SSRI SSRI，第第第第三三三三代代代代）。作作作作用好，应用面广。用好，应用面广。用好，应用面广。用好，应用面广。氟氟氟氟西西西西汀汀汀汀(fluoxetinefluoxetine)，为为为为抑抑抑抑制制制制NENE再再再再摄摄摄摄取取取取作作作作用用用用的的的的200200倍。不良反应少。倍。不良反应少。倍。不良反应少。倍。不良反应少。帕帕帕帕罗罗罗罗西西西西汀汀汀汀（paroxetineparoxetine），对对对对恐恐恐恐惧惧惧惧症症症症有有有有效效效效，但但但但有有有有MM受受受受体阻断作用。体阻断作用。体阻断作用。体阻断作用。舍舍舍舍曲曲曲曲林林林林（sertralinesertraline），对对对对强强强强迫迫迫迫症症症症也也也也有有有有效效效效。有有有有DADA释释释释放放放放作用，可引起激动。作用，可引起激动。作用，可引起激动。作用，可引起激动。（5）新型抗抑郁药）新型抗抑郁药n nNANA和和和和特特特特异异异异5-HT5-HT抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药（NASSA NASSA），促促促促进进进进NANA和和和和5-5-HTHT突触传导，效果好，副作用少。突触传导，效果好，副作用少。突触传导，效果好，副作用少。突触传导，效果好，副作用少。米米米米氮氮氮氮平平平平（mitrazepinemitrazepine）,促促促促进进进进NANA和和和和5-HT5-HT释释释释放放放放，阻阻阻阻断断断断5-5-HT HT 2 2，3 3受体受体受体受体 。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。n n 5-HT5-HT，NA NA 再摄取抑制剂再摄取抑制剂再摄取抑制剂再摄取抑制剂 文文文文拉拉拉拉法法法法新新新新（venlafaxinevenlafaxine）,效效效效果果果果类类类类似似似似三三三三环环环环类类类类，但但但但不不不不影影影影响响响响 ，MM，HH受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。n n 5-HT5-HT2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 奈奈奈奈法法法法唑唑唑唑酮酮酮酮（nafazodonenafazodone）,效效效效果果果果类类类类似似似似SSRISSRI，但但但但对对对对抑抑抑抑郁郁郁郁症症症症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。抗抑郁药药效的评价：抗抑郁药药效的评价：根根根根据据据据抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药的的的的基基基基本本本本药药药药理理理理作作作作用用用用，选选选选择择择择神神神神经经经经化化化化学学学学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。(1)(1)单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后n n 突触间隙中单胺递质浓度增高。突触间隙中单胺递质浓度增高。突触间隙中单胺递质浓度增高。突触间隙中单胺递质浓度增高。n n 利利利利用用用用体体体体内内内内、外外外外的的的的方方方方法法法法测测测测定定定定单单单单胺胺胺胺及及及及其其其其代代代代谢谢谢谢物物物物的的的的含含含含量量量量、释放和重吸收等。释放和重吸收等。释放和重吸收等。释放和重吸收等。n n采用场电位测定法，观测药物对电位的影响。采用场电位测定法，观测药物对电位的影响。采用场电位测定法，观测药物对电位的影响。采用场电位测定法，观测药物对电位的影响。(2)(2)长长长长期期期期用用用用药药药药后后后后，许许许许多多多多抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药可可可可以以以以使使使使脑脑脑脑内内内内受受受受体体体体，如如如如 2 2、2 2和和和和5-HT5-HT2 2等受体下调等受体下调等受体下调等受体下调n n用放射性配体结合法测定受体最大结合量。用放射性配体结合法测定受体最大结合量。用放射性配体结合法测定受体最大结合量。用放射性配体结合法测定受体最大结合量。目前研发的热点仍在目前研发的热点仍在5-HT5-HT受体受体1、5-HT1A受体配体药物受体配体药物：以以Buspirone为为代代表表的的5-HT1A部部分分激激动动剂剂兼兼具具抗抗抑郁和抗焦虑作用。抑郁和抗焦虑作用。2 2、5-HT5-HT1B/D1B/D配体药物配体药物：5-HT5-HT1B/D1B/D和和5-HT5-HT1A1A受体一样，属于自调前突触受受体一样，属于自调前突触受体，因此发展体，因此发展5-HT5-HT1B/D1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953GR127953和反和反向激动剂向激动剂SB222553SB222553、SB224289SB224289等等。3 3、5-HT5-HT2A2A受体拮抗剂：受体拮抗剂：抗抗抑抑郁郁剂剂mianserin(米米安安色色林林)和和mirtazapine(米米尔尔扎扎平平)都都有有5-HT5-HT2A2A受受体体拮拮抗抗作作用用。它它们们可可增增加加脑脑内内单单胺胺水水平平。一一些些学学者者试试图图从从5-HT5-HT2A2A受受体体拮拮抗抗剂剂中中发发展展抗抗抑抑郁郁剂剂，在在研研的的有有MDL100907MDL100907和和兼兼具具5-HT5-HT重重吸吸收收阻断作用的阻断作用的YM992YM992等。等。4 4、5-HT2C受体配基受体配基药药物：物：化化合合物物SD228357SD228357、SB-243213SB-243213在在动动物物模模型型上上显显示示抗抗焦焦虑虑和和抗抗抑抑郁郁作作用用，但但它它们们属属于于5-HT5-HT2C2C受受体体反反向向激动剂。激动剂。5 5、其他、其他5-HT5-HT受体配基药物：受体配基药物：Fibarerin (BIMT-17)(BIMT-17)是是一一个个皮皮层层突突触触后后5-HT5-HT1A1A受受体体激激动动剂剂，兼兼具具5-HT5-HT2 2受受体体拮拮抗抗作作用用，在在动动物物模模型型上上显显示示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快。抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快。6 6、目前较受瞩目的新靶点有：、目前较受瞩目的新靶点有：P P物物质质NKNK1 1受受体体、兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸NMDANMDA受受体体，此此外外还还有有CRFCRF、神神经经肽肽Y Y、GABAGABA受受体体等等。其其中中，有有人人预预测测P P物物质质NKNK1 1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂的下一个突破点。受体拮抗剂可能是抗抑郁剂的下一个突破点。抑郁症的研究进展抑郁症的研究进展Progress of Depress 1 1、单胺学说受挑战、单胺学说受挑战、单胺学说受挑战、单胺学说受挑战 5-HT 5-HT 特异性受体激动剂和抑制剂特异性受体激动剂和抑制剂特异性受体激动剂和抑制剂特异性受体激动剂和抑制剂n n5-HT1A5-HT1A部分激动剂部分激动剂部分激动剂部分激动剂n n5-HT2A5-HT2A受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗n nP P物质物质物质物质NK1NK1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂2 2、作用部位不明：、作用部位不明：、作用部位不明：、作用部位不明：皮层、边缘系统、丘脑、下丘脑、中脑皮层、边缘系统、丘脑、下丘脑、中脑皮层、边缘系统、丘脑、下丘脑、中脑皮层、边缘系统、丘脑、下丘脑、中脑 3 3、作用机制：、作用机制：、作用机制：、作用机制：神经保护与神经再生神经保护与神经再生神经保护与神经再生神经保护与神经再生抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞/祖细胞的增生，祖细胞的增生，祖细胞的增生，祖细胞的增生，从而降低海马的神经发生能力。从而降低海马的神经发生能力。从而降低海马的神经发生能力。从而降低海马的神经发生能力。海马海马海马海马CA3CA3区锥体神经元萎缩死亡。区锥体神经元萎缩死亡。区锥体神经元萎缩死亡。区锥体神经元萎缩死亡。影像学究显示，海马体积缩小影像学究显示，海马体积缩小影像学究显示，海马体积缩小影像学究显示，海马体积缩小。抗抑郁药动物模型抗抑郁药动物模型Animal Models for Antidepressants 抑郁症动物模型抑郁症动物模型n n动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。n n通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表现具有重要意义。现具有重要意义。现具有重要意义。现具有重要意义。n n理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药物。物。物。物。n n到目前为止，已有到目前为止，已有到目前为止，已有到目前为止，已有2020多种方法可以用作抑郁动物模多种方法可以用作抑郁动物模多种方法可以用作抑郁动物模多种方法可以用作抑郁动物模型的制备：应激模型，孤养动物模型型的制备：应激模型，孤养动物模型型的制备：应激模型，孤养动物模型型的制备：应激模型，孤养动物模型,神经生化模神经生化模神经生化模神经生化模型，转基因动物等。型，转基因动物等。型，转基因动物等。型，转基因动物等。理想的动物模型理想的动物模型n n应该对临床的有效药物及方法有较高的应该对临床的有效药物及方法有较高的应该对临床的有效药物及方法有较高的应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性特异性特异性特异性，无假阳，无假阳，无假阳，无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个星期左右）接近临床。星期左右）接近临床。星期左右）接近临床。星期左右）接近临床。n n早期的动物模型，只起着筛选具有专一神经化学作用的早期的动物模型，只起着筛选具有专一神经化学作用的早期的动物模型，只起着筛选具有专一神经化学作用的早期的动物模型，只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。n n但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个动物模型进行实验。动物模型进行实验。动物模型进行实验。动物模型进行实验。抗抑郁药研究的动物模型抗抑郁药研究的动物模型(举例举例)应激模型应激模型 1.1.大大大大鼠鼠鼠鼠强强强强迫迫迫迫游游游游泳泳泳泳实实实实验验验验(forced(forced swimming swimming test)test)动动动动物物物物在在在在恶恶恶恶 劣劣劣劣 环环环环 境境境境 下下下下 不不不不 能能能能 逃逃逃逃 逸逸逸逸 时时时时，便便便便 出出出出 现现现现 行行行行 为为为为 绝绝绝绝 望望望望(behaviouralbehavioural despair)despair)，处处处处 于于于于 一一一一 种种种种 不不不不 动动动动 状状状状 态态态态（immobilityimmobility）是是是是一一一一种种种种有有有有效效效效地地地地评评评评价价价价抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药的的的的大大大大鼠鼠鼠鼠抑抑抑抑郁模型。郁模型。郁模型。郁模型。2.2.小小小小鼠鼠鼠鼠悬悬悬悬尾尾尾尾法法法法（tail tail suspension suspension testtest）另另另另一一一一种种种种行行行行为为为为绝绝绝绝望望望望法法法法，小小小小鼠鼠鼠鼠倒倒倒倒悬悬悬悬在在在在实实实实验验验验小小小小室室室室内内内内，观观观观察察察察5 5分分分分钟钟钟钟内内内内不不不不动动动动时时时时间间间间。抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药可可可可减减减减少少少少不不不不动动动动时时时时间间间间，中中中中枢枢枢枢兴兴兴兴奋奋奋奋剂剂剂剂在在在在有有有有运运运运动动动动兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。.大鼠获得性无助法大鼠获得性无助法大鼠获得性无助法大鼠获得性无助法(learned helplessness)(learned helplessness)(learned helplessness)(learned helplessness)大大大大鼠鼠鼠鼠遭遭遭遭受受受受无无无无法法法法逃逃逃逃避避避避的的的的电电电电击击击击以以以以后后后后，将将将将其其其其放放放放在在在在可可可可以以以以逃避电击的环境下，呈现逃避逃避电击的环境下，呈现逃避逃避电击的环境下，呈现逃避逃避电击的环境下，呈现逃避(escape)(escape)行为障碍。行为障碍。行为障碍。行为障碍。n n 检测抗抑郁药的翻转效应检测抗抑郁药的翻转效应检测抗抑郁药的翻转效应检测抗抑郁药的翻转效应 （1 1）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱。）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱。）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱。）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱。检检检检测测测测行行行行为为为为缺缺缺缺欠欠欠欠的的的的装装装装置置置置：可可可可用用用用大大大大鼠鼠鼠鼠穿穿穿穿梭梭梭梭箱箱箱箱(Shuttle(Shuttle box)box)，或使用跳台或使用跳台或使用跳台或使用跳台(step down)(step down)箱。箱。箱。箱。（2 2）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱给予电击，持续给予电击，持续给予电击，持续给予电击，持续40-6040-60分。电击后形成的逃避行为缺分。电击后形成的逃避行为缺分。电击后形成的逃避行为缺分。电击后形成的逃避行为缺欠，可持续数日甚至数周。欠，可持续数日甚至数周。欠，可持续数日甚至数周。欠，可持续数日甚至数周。n n4-74-7天给药法检测药物的作用。天给药法检测药物的作用。天给药法检测药物的作用。天给药法检测药物的作用。.不可予测性长期应激实验不可予测性长期应激实验不可予测性长期应激实验不可予测性长期应激实验（chronic unpredictable stresschronic unpredictable stress）大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失。活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失。活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失。活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失。（1 1）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜倾斜倾斜倾斜4545的饲养笼、湿笼等。的饲养笼、湿笼等。的饲养笼、湿笼等。的饲养笼、湿笼等。（2 2）药效测定：自发活动用开场箱（）药效测定：自发活动用开场箱（）药效测定：自发活动用开场箱（）药效测定：自发活动用开场箱（open field boxopen field box），），），），逃避行逃避行逃避行逃避行为用穿梭箱（为用穿梭箱（为用穿梭箱（为用穿梭箱（shuttle boxshuttle box），），），），快感缺失记录饮蔗糖水量。快感缺失记录饮蔗糖水量。快感缺失记录饮蔗糖水量。快感缺失记录饮蔗糖水量。应激和用药时间持续应激和用药时间持续应激和用药时间持续应激和用药时间持续3 35 5周，甚至周，甚至周，甚至周，甚至9 9周。最后一次应激或用药周。最后一次应激或用药周。最后一次应激或用药周。最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。后若干小时进行药效检测。后若干小时进行药效检测。后若干小时进行药效检测。脑损伤模型脑损伤模型脑损伤模型脑损伤模型大鼠嗅球切除模型（大鼠嗅球切除模型（大鼠嗅球切除模型（大鼠嗅球切除模型（olfactory olfactory bulbectomybulbectomy model model）n n大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。n n大鼠经过大鼠经过大鼠经过大鼠经过14d14d左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，每日仍需抚摸动物。每日仍需抚摸动物。每日仍需抚摸动物。每日仍需抚摸动物。n n测式方法测式方法测式方法测式方法 (1)(1)开场活动试验开场活动试验开场活动试验开场活动试验 (2)(2)被动回避实验：嗅球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切被动回避实验：嗅球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切被动回避实验：嗅球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切被动回避实验：嗅球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切除大鼠除大鼠除大鼠除大鼠。药物相互作用模型药物相互作用模型药物相互作用模型药物相互作用模型 是是是是评评评评筛筛筛筛具具具具有有有有某某某某专专专专一一一一神神神神经经经经化化化化学学学学作作作作用用用用的的的的抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药的的的的药药药药理理理理作作作作用用用用，严严严严格格格格地地地地讲讲讲讲，不不不不应应应应称称称称为为为为动动动动物物物物抑抑抑抑郁郁郁郁模模模模型型型型。用用用用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛。来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛。来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛。来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛。利血平拮抗（利血平拮抗（利血平拮抗（利血平拮抗（reserpinereserpine reversal reversal）是是是是一一一一种种种种囊囊囊囊泡泡泡泡再再再再摄摄摄摄取取取取抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂，利利利利血血血血平平平平处处处处理理理理的的的的动动动动物物物物出出出出现现现现上上上上眼眼眼眼睑睑睑睑下下下下垂垂垂垂、体体体体温温温温下下下下降降降降及及及及强强强强直直直直症症症症状状状状，预预预预先先先先用用用用三三三三环环环环抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药及及及及单单单单胺胺胺胺氧氧氧氧化化化化酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂处处处处理理理理，能能能能拮拮拮拮抗抗抗抗上上上上眼眼眼眼睑睑睑睑下垂及体温下降的症状。下垂及体温下降的症状。下垂及体温下降的症状。下垂及体温下降的症状。非药物治疗非药物治疗中华精神卫生网在大众板开设中华精神卫生网在大众板开设中华精神卫生网在大众板开设中华精神卫生网在大众板开设“绿丝带关怀绿丝带关怀绿丝带关怀绿丝带关怀”专栏。专栏。专栏。专栏。“绿丝带绿丝带绿丝带绿丝带”有挽救人的生命之意，它的含义是有挽救人的生命之意，它的含义是有挽救人的生命之意，它的含义是有挽救人的生命之意，它的含义是:关注精神卫生关注精神卫生关注精神卫生关注精神卫生,关怀心理健康。关怀心理健康。关怀心理健康。关怀心理健康。“绿丝带关怀绿丝带关怀绿丝带关怀绿丝带关怀”行动的口号是：行动的口号是：行动的口号是：行动的口号是：“舞动绿丝带、心境更畅快。舞动绿丝带、心境更畅快。舞动绿丝带、心境更畅快。舞动绿丝带、心境更畅快。”