生物化学ppt课件——核苷酸代谢.ppt

第十章第十章核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides核苷酸是核酸的基本结构单位。核苷酸是核酸的基本结构单位。人人体体内内的的核核苷苷酸酸主主要要由由机机体体细细胞胞自自身身合合成成。因因此此，与与氨氨基基酸酸不不同同，核核苷苷酸酸不不属属于于营营养养必必需物质。需物质。n 核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶n 核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料体内能量的利用形式体内能量的利用形式参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节组成辅酶组成辅酶活化中间代谢物活化中间代谢物AMP烟酰胺腺嘌呤二核苷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)核苷酸的两种合成途径核苷酸的两种合成途径从头合成途径：从头合成途径：指机体利用小分子化合物及一碳指机体利用小分子化合物及一碳单位等物质，经一系列酶促反应合成核苷酸的过单位等物质，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。程。补救合成途径：补救合成途径：指机体利用已有碱基或核苷合成指机体利用已有碱基或核苷合成核苷酸的过程。核苷酸的过程。第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotidesn嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径补救合成两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。n 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。成嘌呤核苷酸。肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小小肠肠和和胸胸腺腺，而而脑脑、骨骨髓髓则则无无法法进进行行此此合成途径。合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成n 哺乳动物合成部位哺乳动物合成部位1 1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。都能合成嘌呤碱。n 嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）n 合成过程合成过程 IMP的合成的合成 AMP和和GMP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶 IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶IMP生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶 AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP 或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。n 嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点2.2.从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节嘌呤核苷酸从头合成途径嘌呤核苷酸从头合成途径合成要点：合成要点：1.1.合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、COCO2 2、天冬氨酸、一碳单、天冬氨酸、一碳单 位和位和5-5-磷酸核糖磷酸核糖2.2.合成的组织器官：肝（主要）、小肠和胸腺合成的组织器官：肝（主要）、小肠和胸腺3.3.合成的细胞内部位：细胞液合成的细胞内部位：细胞液（反应所有酶均在胞液中）（反应所有酶均在胞液中）4.4.关键反应的酶：关键反应的酶：磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶5.5.首先合成次黄嘌呤核苷酸（首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMPIMP），是在），是在5-5-磷酸核糖磷酸核糖-1-1-焦磷酸的基础上逐步合成的焦磷酸的基础上逐步合成的（二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式（二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式1.1.腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)2.2.次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)3.3.腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)n 参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPin 合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMPn 补救合成的生理意义补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。进行补救合成。自毁容貌综合征自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome,LNS)v遗传方式：遗传方式：X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传v缺乏的酶：次黄嘌呤缺乏的酶：次黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶磷酸核糖基转移酶（HGPRTHGPRT）v基因定位：基因定位：Xq26-q27Xq26-q27v临床表现：高尿酸血症和高临床表现：高尿酸血症和高尿酸尿症，痛风性尿酸尿症，痛风性v关节炎，智力迟钝，大脑瘫关节炎，智力迟钝，大脑瘫痪，舞蹈样动作，痪，舞蹈样动作，v自残行为自残行为（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)核苷酸还原酶核苷酸还原酶是一种别构酶，包括两个亚基，只是一种别构酶，包括两个亚基，只有两个亚基结合时才具有酶活性。在有两个亚基结合时才具有酶活性。在DNADNA合成旺盛、合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核苷酸还原酶体系活性较强。分裂速度较快的细胞中，核苷酸还原酶体系活性较强。细胞除了细胞除了控制核苷酸还原酶的活性控制核苷酸还原酶的活性以调节脱氧核以调节脱氧核苷酸的浓度之外，还可以通过各种苷酸的浓度之外，还可以通过各种三磷酸核苷对还原酶三磷酸核苷对还原酶的别构作用的别构作用来调节不同脱氧核苷酸生成，使合成来调节不同脱氧核苷酸生成，使合成DNADNA的的4 4种脱氧核苷酸控制在适当的比例。种脱氧核苷酸控制在适当的比例。核苷酸还原酶的别构调节核苷酸还原酶的别构调节（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢终二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸产物是尿酸核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶痛痛 风（风（GOUTGOUT）痛风患者：血中尿素痛风患者：血中尿素8mg/100ml8mg/100ml 多见于成年男性多见于成年男性痛风原因：高嘌呤饮食、体内核酸分痛风原因：高嘌呤饮食、体内核酸分 解增强、肾脏疾病解增强、肾脏疾病表现：尿酸盐晶体沉积造成损害表现：尿酸盐晶体沉积造成损害病因：未完全清楚，可能由于病因：未完全清楚，可能由于HGPRTHGPRT活性降低，限制了嘌呤核苷酸的活性降低，限制了嘌呤核苷酸的补救合成，从而有利于尿酸的生补救合成，从而有利于尿酸的生成。成。n 痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇第二节第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotidesn 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径与补救合成两条途径(一一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单n 合成部位合成部位主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液n 合成原料合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸和天冬氨酸 n 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸嘧啶核苷酸合成的基本过程嘧啶核苷酸合成的基本过程天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2嘧啶环嘧啶环PRPPUMPCTPdTMP 先合成嘧啶环，再与先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成作用生成UMP，再生成再生成CTP和和dTMPn 合成过程合成过程谷氨酰胺谷氨酰胺 +HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸1.1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成鸟鸟氨氨酸酸循循环环2ADP+PiCO2+NH3+H2O氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2ATPCPS-I（N-乙酰谷氨酸）乙酰谷氨酸）Pi鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸延胡索酸延胡索酸氨基酸氨基酸草酰乙酸草酰乙酸苹果酸苹果酸-酮戊酮戊 二酸二酸谷氨酸谷氨酸-酮酸酮酸精氨酸代精氨酸代 琥珀酸琥珀酸瓜氨酸瓜氨酸天冬氨酸天冬氨酸ATPAMP+PPi鸟氨酸鸟氨酸尿素尿素线粒体线粒体胞胞 液液嘧啶合成的嘧啶合成的限速酶限速酶生成嘧生成嘧啶环啶环ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi2.CTP2.CTP的合成的合成胞苷酸则由尿苷酸在三磷酸的水平上转变而来。胞苷酸则由尿苷酸在三磷酸的水平上转变而来。TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP3.dTMP3.dTMP的合成的合成 dTMP dTMP是由是由dUMPdUMP在一磷酸的水平上经甲基化而生成在一磷酸的水平上经甲基化而生成n 从头合成的调节从头合成的调节-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶天冬氨酸氨基甲酰基转移酶天冬氨酸氨基甲酰基转移酶嘧啶核苷酸从头合成嘧啶核苷酸从头合成1.1.合成原料：合成原料：谷氨酰胺、谷氨酰胺、COCO2 2、天冬氨酸和、天冬氨酸和5-5-磷酸核糖磷酸核糖2.2.合成的组织器官：合成的组织器官：主要是肝主要是肝3.3.合成的细胞内部位：合成的细胞内部位：细胞液和线粒体细胞液和线粒体 （酶系大多在胞（酶系大多在胞液内，但个别酶如二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内）液内，但个别酶如二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内）4.4.主要的调节酶：主要的调节酶：氨基甲酸磷酸合成酶氨基甲酸磷酸合成酶、天冬氨酸氨基、天冬氨酸氨基甲酰基转移酶甲酰基转移酶5.5.步骤：步骤：首先合成尿苷一磷酸（首先合成尿苷一磷酸（UMPUMP），再由），再由UMPUMP出发合成出发合成其它的嘧啶核苷酸。其它的嘧啶核苷酸。（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物抗代谢物：抗代谢物：某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或核苷某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或核苷类似，它们能够竞争性地抑制或干扰核苷酸合成代谢类似，它们能够竞争性地抑制或干扰核苷酸合成代谢的某些步骤，这些物质统称为核苷酸抗代谢物，通常的某些步骤，这些物质统称为核苷酸抗代谢物，通常具有抗肿瘤的作用。具有抗肿瘤的作用。n（1）嘧啶类似物）嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)dUMP dTMP dTMP合成酶合成酶 5-FU 5-FdUMP(-)5-FU的抑制作用的抑制作用一磷酸脱氧核糖一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷n（2 2）某些改变了核糖结构的核苷类似物）某些改变了核糖结构的核苷类似物 CDP dCDP CDP dCDP dCTP dCTP Ara-C (-)核苷类似物核苷类似物 阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)脱氧胞苷还原酶脱氧胞苷还原酶dUMP dTMPN5,N10-CH2-FH4 FH2 FH2还原酶还原酶 氨基喋呤（叶酸类似物）氨基喋呤（叶酸类似物）(-)n（3 3）氨基酸类似物、叶酸类似物）氨基酸类似物、叶酸类似物 （egeg.氮杂丝氨酸，氨甲喋呤）氮杂丝氨酸，氨甲喋呤）UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶嘧啶核苷酸的抗代谢药物嘧啶核苷酸的抗代谢药物二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCA途径途径肝肝尿素尿素琥珀酰琥珀酰CoATCA途径途径糖异生糖异生v1、嘌呤碱在体内分解的终产物是嘌呤碱在体内分解的终产物是vA 氨、二氧化碳和有机酸 B 黄嘌呤vC 别嘌呤醇 D 次黄嘌呤 E尿酸v2、男、男、50岁、近岁、近2年来出现关节炎症状和尿年来出现关节炎症状和尿路结石，进食肉类食物时，病情加重。该患路结石，进食肉类食物时，病情加重。该患者发生的疾病与下列哪种代谢途径有关者发生的疾病与下列哪种代谢途径有关vA 脂代谢 B 糖代谢 C 嘌呤核苷酸代谢 D 氨基酸代谢 E 核苷酸代谢v3、与抗代谢药物、与抗代谢药物5-FU化学结构相似的物质化学结构相似的物质vA 腺嘌呤 B 鸟嘌呤 C 胸腺嘌呤 vD 尿嘧啶 E 胞嘧啶v4、嘌呤从头合成的氨基酸有、嘌呤从头合成的氨基酸有vA 鸟氨酸 B 谷氨酸 C 天冬酰胺 vD 天冬氨酸 E 丙氨酸v5、合成嘌呤、嘧啶的共同原料是、合成嘌呤、嘧啶的共同原料是 vA 甘氨酸 B 天冬酰胺 C 谷氨酸 vD 天冬氨酸 E 氨基甲酰磷酸 v6、体内能分解生成、体内能分解生成-氨基异丁酸的是氨基异丁酸的是vA AMP B GMP C CMP vD UMP E TMPv7、氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成是因为它的结、氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成是因为它的结构类似与构类似与vA 丝氨酸 B 甘氨酸 C 天冬氨酸 vD 天冬酰胺 E 谷氨酰胺vA 6-巯基嘌呤 B 甲氨蝶呤 C 链霉素 vD 别嘌呤醇 E 阿糖胞苷v8、干扰、干扰dUMP转变生成转变生成dTMP的是的是v9、抑制黄嘌呤氧化酶的是、抑制黄嘌呤氧化酶的是